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Articulo de referencia

Vector viral

Un póster de los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades de EE. UU. de 2021 sobre las vacunas de vectores virales contra la COVID-19. Un vector viral es un virus...

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Póster de los CDC que explica las vacunas de vectores virales.
Un póster de los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades de EE. UU. de 2021 sobre las vacunas de vectores virales contra la COVID-19.

Un vector viral es un virus modificado diseñado para introducir material genético en las células . Este proceso puede realizarse dentro de un organismo o en un cultivo celular . Los vectores virales tienen amplias aplicaciones en la investigación básica, la agricultura y la medicina.

Los virus han desarrollado mecanismos moleculares especializados para transportar sus genomas a los huéspedes infectados, un proceso denominado transducción . Esta capacidad se ha aprovechado para su uso como vectores virales, que pueden integrar su carga genética —el transgén— en el genoma del huésped, aunque también se utilizan comúnmente vectores no integrativos. Además de la agricultura y la investigación de laboratorio, los vectores virales se aplican ampliamente en la terapia génica : hasta 2022, todas las terapias génicas aprobadas se basaban en vectores virales. Asimismo, en comparación con las vacunas tradicionales, la expresión intracelular de antígenos que permiten las vacunas con vectores virales ofrece una activación inmunitaria más robusta.

Se han desarrollado numerosos tipos de virus como plataformas de vectores virales, desde retrovirus hasta citomegalovirus . Las distintas clases de vectores virales varían considerablemente en sus ventajas y limitaciones, lo que hace que algunos sean adecuados para aplicaciones específicas. Por ejemplo, los vectores relativamente no inmunogénicos e integrativos, como los lentivirales, se emplean habitualmente en terapia génica. También se han desarrollado vectores virales quiméricos, como vectores híbridos que combinan características de bacteriófagos y virus eucariotas.

Los vectores virales fueron creados por primera vez en 1972 por Paul Berg . Su desarrollo posterior se vio temporalmente interrumpido por una moratoria en la investigación del ADN recombinante tras la Conferencia de Asilomar y las estrictas regulaciones de los Institutos Nacionales de Salud . Una vez levantada la moratoria, en la década de 1980 se desarrolló la primera terapia génica con vectores virales recombinantes y la primera vacuna con vectores virales. Si bien en la década de 1990 se produjeron avances significativos en los vectores virales, los ensayos clínicos sufrieron varios contratiempos, que culminaron con la muerte de Jesse Gelsinger . Sin embargo, en el siglo XXI, los vectores virales experimentaron un resurgimiento y han sido aprobados a nivel mundial para el tratamiento de diversas enfermedades. Se han administrado a miles de millones de pacientes, especialmente durante la pandemia de COVID-19 .

Características

Estructura de un virus
Estructura de un virus, específicamente el virus de la hepatitis C.

Los virus , agentes infecciosos compuestos por una cubierta proteica que encierra un genoma , son las entidades biológicas más numerosas en la Tierra. [ 1 ] [ 2 ] Como no pueden replicarse de forma independiente, deben infectar células y secuestrar la maquinaria de replicación del huésped para producir copias de sí mismos . [ 2 ] Los virus hacen esto insertando su genoma —que puede ser ADN o ARN , ya sea monocatenario o bicatenario— en el huésped. [ 3 ] Algunos virus pueden integrar su genoma directamente en el del huésped en forma de provirus . [ 4 ]

Esta capacidad de transferir material genético extraño ha sido explotada por los ingenieros genéticos para crear vectores virales, que pueden transducir el transgén deseado en una célula diana. [ 2 ] Los vectores virales constan de tres componentes: [ 5 ] [ 6 ]

  1. Una cápside proteica y, a veces, una envoltura que encapsula la carga genética. Esto determina el rango de tipos de células que infecta el vector, lo que se denomina su tropismo .
  2. Una carga genética: el transgén que produce el efecto deseado cuando se expresa .
  3. Un " casete regulador " que controla la expresión del transgén, ya sea integrado en un cromosoma huésped o como un episoma . El casete comprende un potenciador , un promotor y elementos auxiliares.

Aplicaciones

Ratones modificados genéticamente que brillan en verde
Los ratones transducidos por un vector lentiviral emiten fluorescencia bajo iluminación UV [ 7 ].

Investigación básica

Los vectores virales se utilizan habitualmente en la investigación básica y pueden introducir genes que codifican, por ejemplo, ADN complementario , ARN de horquilla corta o sistemas CRISPR/Cas9 para la edición genética. [ 8 ] Los vectores virales se emplean para la reprogramación celular, como la inducción de células madre pluripotentes o la diferenciación de células somáticas adultas en diferentes tipos celulares. [ 9 ] Los investigadores también utilizan vectores virales para crear ratones y ratas transgénicos para experimentos. [ 10 ] Los vectores virales pueden utilizarse para la obtención de imágenes in vivo mediante la introducción de un gen reportero . Además, la transducción de células madre puede permitir el seguimiento del linaje celular durante el desarrollo . [ 9 ]

terapia génica

Terapia génica basada en vectores virales

La terapia génica busca modular o afectar la expresión génica mediante la introducción de un transgén terapéutico. La terapia génica con vectores virales puede realizarse mediante administración in vivo , administrando directamente el vector al paciente, o ex vivo, extrayendo células del paciente, transduciéndolas y reintroduciendo las células modificadas en el paciente. [ 11 ] Las terapias génicas con vectores virales también pueden utilizarse en plantas, con el objetivo de mejorar el rendimiento de los cultivos o promover la producción sostenible. [ 12 ]

Existen cuatro categorías principales de terapia génica: reemplazo génico, silenciamiento génico , adición génica o edición génica. [ 11 ] [ 13 ] En comparación con otros enfoques de terapia génica no integrativa, los transgenes introducidos mediante vectores virales ofrecen una expresión que dura varios años. [ 14 ]

Vacunas

En Guatemala, en 2021, se almacenan cargamentos de la vacuna rusa Sputnik V contra la COVID-19, un vector adenoviral.
En 2021, se observaron envíos de la vacuna rusa Sputnik V contra la COVID-19 , un vector adenoviral, a Guatemala.

Para su uso como plataformas de vacunas , los vectores virales pueden diseñarse para transportar un antígeno específico asociado a una enfermedad infecciosa o un antígeno tumoral . [ 15 ] [ 16 ] Las vacunas convencionales no son adecuadas para la protección contra algunos patógenos debido a estrategias únicas de evasión inmunitaria y diferencias en la patogénesis. [ 17 ] Las vacunas basadas en vectores virales, por ejemplo, podrían eventualmente ofrecer inmunidad contra el VIH-1 y la malaria . [ 18 ]

Mientras que las vacunas de subunidades tradicionales provocan una respuesta humoral, [ 19 ] los vectores virales permiten la expresión intracelular de antígenos que activan las vías del MHC a través de vías de presentación directa y cruzada. Esto induce una respuesta inmune adaptativa robusta. [ 20 ] [ 21 ] Las vacunas de vectores virales también tienen propiedades adyuvantes intrínsecas a través de la activación del sistema inmunitario innato y la expresión de patrones moleculares asociados a patógenos , lo que elimina la necesidad de cualquier adyuvante adicional. [ 22 ] [ 15 ] Además de una respuesta inmune más robusta en comparación con otros tipos de vacunas, los vectores virales ofrecen una transducción génica eficiente y pueden dirigirse a tipos celulares específicos. [ 19 ] Sin embargo, la inmunidad preexistente al virus utilizado como vector puede ser un problema significativo. [ 18 ]

Antes de 2020, las vacunas de vectores virales se administraban ampliamente, pero se limitaban a la medicina veterinaria. [ 22 ] En la respuesta global a la pandemia de COVID-19 , las vacunas de vectores virales desempeñaron un papel fundamental y se administraron a miles de millones de personas, particularmente en países de ingresos bajos y medios. [ 23 ]

Tipos

Retrovirus

Los retrovirus —virus de ARN envueltos— son plataformas de vectores virales populares debido a su capacidad para integrar material genético en el genoma del huésped. [ 2 ] Los vectores retrovirales comprenden dos clases generales: retrovirus gamma y vectores lentivirales. La diferencia fundamental entre ambos es que los retrovirus gamma solo pueden infectar células en división, mientras que los vectores lentivirales pueden infectar tanto células en división como células en reposo. [ 24 ] Cabe destacar que los genomas retrovirales están compuestos de ARN monocatenario y deben convertirse en ADN bicatenario proviral, un proceso conocido como transcripción inversa , antes de integrarse en el genoma del huésped mediante proteínas virales como la integrasa . [ 25 ]

El vector gammaretroviral más utilizado es un virus de la leucemia murina de Moloney modificado (MMLV), capaz de transducir diversos tipos de células de mamíferos. Los vectores MMLV se han asociado con algunos casos de carcinogénesis. [ 26 ] Los vectores gammaretrovirales se han aplicado con éxito a células madre hematopoyéticas ex vivo para tratar múltiples enfermedades genéticas. [ 27 ]

Vectores lentivirales

Empaquetamiento y transducción mediante un vector lentiviral.

La mayoría de los vectores lentivirales se derivan del virus de la inmunodeficiencia humana tipo 1 (VIH-1), aunque también se han utilizado el virus de la inmunodeficiencia símica modificado (VIS), el virus de la inmunodeficiencia felina (VIF) y el virus de la anemia infecciosa equina (EIAV). [ 24 ] Dado que todos los genes funcionales se eliminan o mutan de alguna otra manera, los vectores no son citopáticos y pueden diseñarse para que no sean integrativos. [ 28 ]

Los vectores lentivirales pueden transportar hasta 10 kb de material genético extraño, aunque en 2023 se informó que 3-4 kb era el valor óptimo. [ 24 ] [ 28 ] En relación con otros vectores virales, los vectores lentivirales poseen la mayor capacidad de transducción, debido a la formación de una "solapa de ADN" de tres hebras durante la retrotranscripción del ARN lentiviral monocatenario a ADN dentro del huésped. [ 28 ]

Aunque en gran medida no inflamatorios, [ 29 ] los vectores lentivirales pueden inducir respuestas inmunitarias adaptativas robustas por parte de las células T citotóxicas de memoria y las células T colaboradoras . [ 30 ] Esto se debe principalmente al alto tropismo de los vectores lentivirales por las células dendríticas , que activan las células T. [ 30 ] Sin embargo, pueden infectar todo tipo de células presentadoras de antígenos. [ 31 ] Además, como son los únicos vectores retrovirales capaces de transducir eficientemente tanto células en división como células que no se dividen, se convierten en las plataformas de vacunas más prometedoras. [ 31 ] También se han probado como vacunas contra el cáncer. [ 32 ]

Los vectores lentivirales se han utilizado como terapias in vivo , como el tratamiento directo de enfermedades genéticas como la hemofilia B , y para tratamientos ex vivo como la modificación de células inmunitarias en la terapia con células T CAR . [ 24 ] En 2017, la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) aprobó tisagenlecleucel , un vector lentiviral, para la leucemia linfoblástica aguda . [ 33 ]

Adenovirus

Los adenovirus (visualizados mediante micrografía electrónica a la izquierda y a la derecha, y representados gráficamente en el centro) se utilizan habitualmente como plataformas de vectores virales. Obsérvese la estructura de la cápside en forma de icosaedro .

Los adenovirus son virus de ADN de doble cadena pertenecientes a la familia Adenoviridae . [ 34 ] [ 35 ] Sus genomas relativamente grandes, de aproximadamente 30–45 kb, los convierten en candidatos ideales para la transferencia genética; [ 34 ] los vectores adenovirales más recientes pueden transportar hasta 37 kb de material genético extraño. [ 36 ] Los vectores adenovirales muestran una alta eficiencia de transducción y expresión de transgenes, y pueden infectar tanto células en división como células que no se dividen. [ 37 ]

La cápside adenoviral, un icosaedro , presenta un "nodo" de fibra en cada uno de sus 12 vértices. Estas proteínas de fibra median la entrada celular, afectando en gran medida la eficacia y contribuyendo a su amplio tropismo, especialmente a través de los receptores de coxsackie-adenovirus (CAR). [ 34 ] [ 37 ] Los vectores adenovirales pueden inducir respuestas inmunitarias innatas y adaptativas robustas. [ 38 ] Su fuerte inmunogenicidad se debe particularmente a la transducción de células dendríticas (CD), que aumenta la expresión de las moléculas MHC I y II y activa las CD. [ 39 ] Tienen un fuerte efecto adyuvante, ya que muestran varios patrones moleculares asociados a patógenos . [ 38 ] Una desventaja es que la inmunidad preexistente a los serotipos de adenovirus es común, lo que reduce la eficacia. [ 37 ] [ 40 ] El uso de adenovirus de chimpancé puede sortear este problema. [ 41 ]

Si bien la activación de las respuestas inmunitarias innatas y adaptativas representa un obstáculo para muchas aplicaciones terapéuticas, convierte a los vectores adenovirales en una plataforma de vacunas ideal. [ 35 ] La respuesta global a la pandemia de COVID-19 propició el desarrollo y uso de múltiples vacunas con vectores adenovirales, entre ellas Sputnik V , la vacuna de Oxford-AstraZeneca y la vacuna de Janssen . [ 42 ]

Virus adenoasociados

Lentivirus (panel superior) : Para producir lentivirus con el gen de interés como construcción de ADN lentiviral, primero transfecte las células con un plásmido de empaquetamiento y el vector de envoltura (VSVG). Virus adenoasociado (AAV) (panel inferior) : Para producir AAV, empaquete un gen de interés en el vector AAV-ITR y transfecte las células con un vector auxiliar y el vector de integración de ADN Rep/Cap.

Los virus adenoasociados (AAV) son virus de ADN monocatenario relativamente pequeños pertenecientes a la familia Parvoviridae y, al igual que los vectores lentivirales, pueden infectar tanto células en división como células que no se dividen. [ 43 ] Sin embargo, los AAV requieren la presencia de un "virus auxiliar", como un adenovirus o un virus del herpes simple, para replicarse dentro del huésped, aunque pueden hacerlo de forma independiente si se induce estrés celular o si el vector porta los genes del virus auxiliar. [ 44 ]

Los AAV se insertan en un sitio específico del genoma del huésped, en particular en AAVS1 del cromosoma 19 en humanos. Sin embargo, se han diseñado AAV recombinantes que no se integran. Estos se almacenan como episomas que, en células que no se dividen, pueden durar años. [ 45 ] Una desventaja es que no pueden transportar grandes cantidades de material genético extraño. Además, la necesidad de expresar la cadena complementaria de su genoma monocatenario puede retrasar la expresión del transgén. [ 45 ]

Hasta 2020, se habían identificado 11 serotipos diferentes de AAV, que se diferenciaban por la estructura de la cápside y, por consiguiente, por el tropismo. [ 43 ] El tropismo de los vectores virales adenoasociados se puede adaptar mediante la creación de versiones recombinantes a partir de múltiples serotipos, lo que se denomina pseudotipificación. [ 43 ] Debido a su capacidad para infectar e inducir efectos duraderos en células que no se dividen, los AAV se utilizan comúnmente en la investigación básica en neurociencia. [ 46 ] Tras la aprobación del AAV Alipogene tiparvovec en Europa en 2012, [ 47 ] en 2017, la FDA aprobó la primera terapia génica in vivo basada en AAV, voretigene neparvovec , que trató la amaurosis congénita de Leber asociada a RPE65 . [ 33 ] Hasta 2020, 230 ensayos clínicos que utilizaban tratamientos basados ​​en AAV estaban en curso o se habían completado. [ 47 ]

Vaccinia

Una micrografía electrónica de vaccinia

El virus vaccinia , un poxvirus , es otro candidato prometedor para el desarrollo de vectores virales. [ 48 ] Su uso como vacuna contra la viruela —descrito por primera vez por Edward Jenner en 1798— condujo a la erradicación de la viruela y demostró que la vaccinia es segura y eficaz en humanos. [ 49 ] [ 48 ] Además, los procedimientos de fabricación desarrollados para la producción masiva de reservas de vacunas contra la viruela pueden acelerar la producción de vectores virales de vaccinia. [ 50 ]

Vaccinia posee un genoma de ADN grande y, en consecuencia, puede transportar hasta 40 kb de ADN extraño. [ 49 ] [ 51 ] [ 52 ] [ 51 ] Además, es poco probable que Vaccinia se integre en el genoma del huésped, lo que disminuye la probabilidad de carcinogénesis. [ 51 ] Se han desarrollado cepas atenuadas, replicantes y no replicantes. [ 49 ] Aunque ampliamente caracterizada debido a su uso contra la viruela, a partir de 2019 se desconocía la función del 50 por ciento del genoma de Vaccinia. Esto puede conducir a efectos impredecibles. [ 52 ]

Como plataforma de vacunas, los vectores de vaccinia muestran una expresión de transgenes altamente efectiva y crean una respuesta inmune robusta. [ 50 ] El virus es de acción rápida: su ciclo de vida produce vaccinia madura en 6 horas y tiene tres mecanismos de propagación viral. [ 52 ] La vaccinia también tiene un efecto adyuvante , activando una fuerte respuesta innata a través de receptores tipo Toll . [ 50 ] Sin embargo, una desventaja significativa que puede reducir su eficacia es la inmunidad preexistente contra la vaccinia en quienes recibieron la vacuna contra la viruela. [ 50 ]

virus del herpes

Virus del herpes simple tipo I

De los nueve herpesvirus que infectan a los humanos, el virus del herpes simple tipo 1 (HSV-1) es el mejor caracterizado y el más utilizado como vector viral. [ 53 ] El HSV-1 ofrece varias ventajas: tiene un amplio tropismo y puede administrar terapias mediante sistemas de expresión especializados. [ 54 ] Además, el HSV-1 puede atravesar la barrera hematoencefálica si se interrumpe médicamente, lo que le permite atacar enfermedades neurológicas. Asimismo, el HSV-1 no se integra en el genoma del huésped y puede transportar grandes cantidades de ADN extraño. Esta última característica previene la mutagénesis dañina, como puede ocurrir con los vectores retrovirales y adenoasociados. Se han desarrollado cepas deficientes en replicación. [ 55 ]

En 2015, la FDA aprobó talimogene laherparepvec —un vector de HSV-1 que desencadena una respuesta inmunitaria antitumoral— para el tratamiento del melanoma . [ 56 ] Hasta 2020, los vectores de HSV-1 se han aplicado experimentalmente contra sarcomas y cánceres de cerebro, colon, próstata y piel. [ 57 ]

El citomegalovirus (CMV), un herpesvirus, también se ha desarrollado para su uso como vector viral. [ 58 ] El CMV puede infectar la mayoría de los tipos de células y, por lo tanto, puede proliferar por todo el cuerpo. Aunque una vacuna basada en CMV proporcionó una inmunidad significativa contra el SIV —estrechamente relacionado con el VIH— en macacos, se informó que el desarrollo del CMV como vector confiable aún se encontraba en etapas tempranas en 2020. [ 59 ] [ 60 ]

Virus de las plantas

Los virus vegetales también son vectores virales modificados genéticamente para su uso en agricultura, horticultura y producción biológica . [ 61 ] Estos vectores se han empleado para diversas aplicaciones, desde aumentar la calidad estética de las plantas ornamentales hasta el biocontrol de plagas , la expresión rápida de proteínas y péptidos recombinantes y la aceleración del mejoramiento de cultivos. [ 62 ] Se ha propuesto el uso de virus vegetales modificados genéticamente para mejorar el rendimiento de los cultivos y promover la producción sostenible. [ 12 ]

Los vectores basados ​​en virus replicantes se utilizan habitualmente. [ 63 ] Los virus de ARN utilizados para monocotiledóneas incluyen el virus del mosaico estriado del trigo y el virus del mosaico estriado de la cebada y, para dicotiledóneas, el virus del mosaico del tabaco . También se han utilizado virus de ADN monocatenario como los geminivirus . [ 63 ] Los vectores virales pueden administrarse a las plantas a través de varias vías denominadas "agroinoculación", incluyendo mediante frotamiento, un sistema de administración biolística , agrospray, agroinyección e incluso mediante vectores de insectos . [ 64 ] [ 62 ] Sin embargo, la administración de vectores virales mediada por Agrobacterium —en la que las bacterias se transforman con ADN plasmídico que codifica el constructo del vector viral— es el enfoque más común. [ 65 ]

Bacteriófagos

Se han desarrollado vectores quiméricos que combinan bacteriófagos y virus eucariotas, capaces de infectar células eucariotas. [ 66 ] [ 67 ] A diferencia de los vectores basados ​​en virus eucariotas, estos vectores de bacteriófagos no tienen tropismo innato por las células eucariotas, lo que permite diseñarlos para que sean altamente específicos para las células cancerosas. [ 68 ]

Los vectores de bacteriófagos también se utilizan comúnmente en biología molecular. [ 69 ] Por ejemplo, los vectores de bacteriófagos se utilizan en la evolución continua asistida por fagos , promoviendo la mutagénesis rápida de bacterias. [ 70 ] Aunque limitados a micobacteriófagos y algunos fagos de bacterias gramnegativas , los bacteriófagos pueden utilizarse para la clonación directa. [ 71 ]

Fabricar

Un biorreactor típico de cultivo en suspensión

Los métodos de fabricación de vectores virales suelen variar según el vector, aunque la mayoría utiliza un sistema adherente o en suspensión con células de mamíferos. [ 72 ] Para la producción de vectores virales en un entorno de laboratorio más pequeño, se suelen utilizar sistemas de cultivo celular estáticos como las placas de Petri. [ 73 ]

Esas técnicas utilizadas en el laboratorio son difíciles de escalar, lo que requiere enfoques diferentes a escala industrial. [ 72 ] Los fabricantes suelen utilizar grandes sistemas de cultivo desechables de un solo uso y biorreactores . [ 72 ] Se utilizan recipientes, como aquellos con superficies permeables a los gases, para maximizar la densidad del cultivo celular y las unidades de transducción de soluciones. [ 72 ] Dependiendo del recipiente, los virus pueden aislarse directamente del sobrenadante o aislarse mediante lisis química de las células cultivadas o microfluidización. [ 74 ] En 2017, The New York Times informó sobre un retraso en la fabricación de virus inactivados, lo que retrasó algunos ensayos de terapia génica durante años. [ 75 ]

Historia

Retrato de Paul Berg
sala de iglesia de madera
La creación del primer vector viral por Paul Berg en 1972 dio lugar a la Conferencia de Asilomar , que estableció una moratoria sobre la investigación con ADN recombinante .

En 1972, el bioquímico de la Universidad de Stanford, Paul Berg, desarrolló el primer vector viral, incorporando ADN del fago lambda en el poliomavirus SV40 para infectar células renales mantenidas en cultivo. [ 76 ] [ 77 ] [ 78 ] Las implicaciones de este logro preocuparon a científicos como Robert Pollack , quien convenció a Berg de no transducir ADN de SV40 en E. coli mediante un vector bacteriófago. Temían que la introducción de los genes supuestamente cancerígenos del SV40 creara cepas bacterianas carcinogénicas. [ 79 ] [ 80 ] Estas preocupaciones y otras en el campo emergente del ADN recombinante llevaron a la Conferencia de Asilomar de 1975, donde los asistentes acordaron una moratoria voluntaria sobre la clonación de ADN . [ 81 ]

En 1977, los Institutos Nacionales de Salud (NIH) emitieron directrices formales que limitaban la clonación de ADN viral a condiciones BSL-4 estrictas, lo que prácticamente impedía dicha investigación. Sin embargo, los NIH flexibilizaron estas normas en 1979, permitiendo a Bernard Moss desarrollar un vector viral utilizando el virus vaccinia . [ 81 ] En 1982, Moss informó del primer uso de un vector viral para la expresión génica transitoria. [ 18 ] Al año siguiente, Moss utilizó el vector vaccinia para expresar un antígeno de la hepatitis B , creando así la primera vacuna con vector viral. [ 22 ]

Cada campo de la medicina tiene su momento decisivo, a menudo con un rostro humano. La polio tuvo a Jonas Salk . La fertilización in vitro tuvo a Louise Brown , la primera bebé probeta del mundo. La cirugía de trasplante tuvo a Barney Clark , el dentista de Seattle con corazón artificial. El SIDA tuvo a Magic Johnson . Ahora la terapia génica tiene a Jesse Gelsinger .

Aunque en 1972 se había realizado un intento fallido de terapia génica utilizando el virus del papiloma de Shope de tipo salvaje , Martin Cline intentó la primera terapia génica utilizando ADN recombinante en 1980. Resultó infructuosa. [ 83 ] [ 11 ] En la década de 1990, a medida que se caracterizaban más las enfermedades genéticas y mejoraba la tecnología de vectores virales, hubo un optimismo excesivo sobre las capacidades de la tecnología. Muchos ensayos clínicos resultaron fallidos. [ 84 ] Hubo algunos éxitos, como la primera terapia génica eficaz para la inmunodeficiencia combinada grave (SCID); empleó un vector retroviral. [ 11 ]

Sin embargo, durante un ensayo clínico de 1999 en la Universidad de Pensilvania , Jesse Gelsinger murió a causa de una reacción fatal a una terapia génica basada en un vector adenoviral. [ 82 ] [ 84 ] Fue la primera muerte relacionada con cualquier forma de terapia génica. [ 85 ] En consecuencia, la FDA suspendió todos los ensayos de terapia génica en la Universidad de Pensilvania e investigó otros 60 en todo Estados Unidos. [ 85 ] Un editorial anónimo en Nature Medicine señaló que representaba una "pérdida de inocencia" para los vectores virales. [ 84 ] Poco después, la reputación del campo se vio aún más dañada cuando 5 niños tratados con una terapia génica para SCID desarrollaron leucemia debido a un problema con el vector retroviral. [ 84 ] [ nota 1 ]

Los vectores virales experimentaron un resurgimiento cuando se emplearon con éxito para la administración de genes hematopoyéticos ex vivo en entornos clínicos. [ 86 ] En 2003, China aprobó la primera terapia génica para uso clínico: Gendicine , un vector adenoviral que codifica p53 . [ 87 ] [ 88 ] En 2012, la Unión Europea emitió su primera aprobación de una terapia génica, un vector viral adenoasociado. [ 89 ] Durante la pandemia de COVID-19 , las vacunas de vectores virales se utilizaron en una medida sin precedentes: se administraron a miles de millones de personas. [ 90 ] [ 22 ] A partir de 2022, todas las terapias génicas aprobadas se basaban en vectores virales y más de 1000 ensayos clínicos de vectores virales dirigidos al cáncer estaban en curso. [ 86 ]

Coches quemados y abandonados, utilizados como atrezo, están situados cerca del Washington Square Park postapocalíptico de la ciudad de Nueva York, como parte de la escenografía de la película Soy leyenda.
La película Soy leyenda (en la imagen se muestra el decorado) representa un apocalipsis provocado por un vector viral.

En el cine, los vectores virales a menudo se representan como causantes involuntarios de una pandemia y una catástrofe civilizatoria. [ 91 ] La película Soy leyenda de 2007 muestra un vector viral dirigido al cáncer que desata un apocalipsis zombi . [ 92 ] [ 93 ] De manera similar, una terapia con vector viral para la enfermedad de Alzheimer en El origen del planeta de los simios (2011) se convierte en un patógeno mortal y causa una rebelión de simios . Otras películas que presentan vectores virales incluyen El legado de Bourne (2012) y Resident Evil: El capítulo final (2016). [ 94 ] Una forma avanzada de vacuna de vector viral es un elemento crítico de la historia en Jurassic World Dominion (2022), en la que se utiliza para curar el trastorno genético de un personaje y luego para detener una crisis ecológica hecha por el hombre.

Notas y referencias

Notas

  1. ↑ Un niño finalmente falleció. Según Cormac Sheridan, la reacción negativa fue injusta, ya que la tasa de mortalidad general de la terapia con vector viral fue menor que la de enfoques equivalentes. [ 84 ]

Citas

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