Receptores leucocitarios similares a las inmunoglobulinas

Los receptores tipo inmunoglobulina de leucocitos (LILR) constituyen una familia diversa de proteínas de la superficie celular que se expresan predominantemente en diversas células inmunitarias, como monocitos, macrófagos, células dendríticas y subconjuntos de linfocitos B y T. Estos receptores desempeñan funciones cruciales en la regulación de las respuestas inmunitarias mediante mecanismos tanto activadores como inhibidores. Los LILR son esenciales para mantener la homeostasis inmunitaria, prevenir la autoinmunidad y responder a infecciones y tumores.

Estructuralmente, los LILR se caracterizan por dominios extracelulares similares a inmunoglobulinas (Ig) y colas citoplasmáticas que contienen motivos inhibidores basados ​​en tirosina de inmunorreceptores (ITIM) o se asocian con proteínas adaptadoras activadoras. El equilibrio de la señalización de los LILR ayuda a modular el umbral inmunitario y contribuye a diversos procesos inmunitarios, desde la tolerancia hasta la inflamación y la eliminación de patógenos.

Los LILR están codificados en el complejo receptor de leucocitos (LRC), ubicado en el cromosoma 19q13.4, una región que también contiene otros receptores inmunorreguladores. Su clasificación incluye receptores activadores (subfamilia LILRA) y receptores inhibidores (subfamilia LILRB), cada uno de los cuales reconoce una variedad de ligandos, incluyendo moléculas clásicas y no clásicas del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) de clase I.

Ellos incluyen

• LILRA1
• LILRA2
• LILRA3
• LILRA4
• LILRA5
• LILRA6
• LILRB1
• LILRB2
• LILRB3
• LILRB4
• LILRB5
• LILRB6 o LILRA6
• LILRB7 o LILRA5

La familia LILR se divide en dos subgrupos principales:

• LILRA (receptores activadores): Estos receptores poseen colas citoplasmáticas cortas y carecen de motivos ITIM. En cambio, se asocian con las cadenas gamma comunes del receptor Fc (FcRγ) u otros adaptadores activadores mediante un residuo cargado en la región transmembrana. Entre ellos se incluyen LILRA1 a LILRA6.
• LILRB (Receptores Inhibitorios): Estos receptores poseen largas colas citoplasmáticas con múltiples motivos ITIM. Tras la unión del ligando, reclutan fosfatasas como SHP-1 y SHP-2, que desfosforilan intermediarios de señalización para atenuar la activación celular. Los receptores LILRB1 a LILRB5 pertenecen a este subgrupo.

La mayoría de los LILR contienen dos o cuatro dominios extracelulares similares a las inmunoglobulinas y una región transmembrana. Algunos pueden unirse tanto a moléculas MHC de clase I clásicas (HLA-A, -B, -C) como no clásicas (HLA-E, -F, -G), mientras que otros muestran especificidad por las cadenas pesadas libres de las moléculas MHC.

En la regulación inmune innata, los LILRB desempeñan un papel como interruptor que previene el daño tisular. El mecanismo consiste en: ^{[ 1 ]}

• Las proteínas LILRB, presentes en macrófagos , neutrófilos y células dendríticas , utilizan motivos ITM para reclutar enzimas que neutralizan la señal de activación de la inflamación o la activación celular que daña los tejidos. En concreto, SHP1/2 regula negativamente las vías de señalización activadoras, impidiendo así que el sistema inmunitario ataque los propios tejidos del cuerpo.

En la regulación inmunitaria adaptativa, las LILRB controlan el comportamiento de las células T y B. El mecanismo consiste en:

• LILRB1 y LILBR2 compiten con CD8 (una glicoproteína transmembrana presente en las células T citotóxicas) para unirse al MHC I. Esto bloquearía físicamente la señal y activaría la célula T. La alta expresión de LILBR promovería la diferenciación de las células T, lo que fortalecería la capacidad del cuerpo para reconocer y aceptar sus tejidos ^{[ 1 ]} .

Los LILR están codificados en una región muy agrupada conocida como complejo receptor de leucocitos (LRC) en el cromosoma 19q13.4. Este locus contiene genes con alta similitud de secuencia y evidencia de eventos de duplicación, lo que respalda la idea de que estos receptores han evolucionado rápidamente en respuesta a presiones patógenas.

La estrecha relación entre los LILR y los receptores tipo inmunoglobulina de células asesinas (KIR) y otros genes reguladores inmunitarios sugiere una regulación coordinada y una interacción funcional en la inmunidad innata.

Una característica distintiva de los LILR es su diversidad de ligandos:

• LILRB1 y LILRB2 se unen a una amplia gama de moléculas MHC de clase I clásicas y no clásicas, formando un complejo con la β₂-microglobulina.

• Por el contrario, LILRA1 y LILRA3 reconocen las cadenas pesadas de clase I del MHC que carecen de β₂-microglobulina, lo que permite detectar el estrés o las condiciones patológicas que alteran la estabilidad del MHC.

Más allá de las moléculas del MHC, ciertos LILR se unen a proteínas virales, lípidos propios o patrones moleculares asociados al daño (DAMP), lo que implica un papel más amplio en la detección de entidades propias y ajenas.

• Diversidad de ligandos: Los receptores LILRB reconocen una variedad de ligandos, entre los que se incluyen proteínas MHC de clase I clásicas y no clásicas , así como inhibidores. Estos ligandos se unen a distintos epítopos del receptor, lo que provoca un cambio conformacional específico que modifica las moléculas de señalización. Esto puede desencadenar una reacción que, en ocasiones, disminuye o aumenta la intensidad de una vía de señalización.
• Receptores: Las proteínas LILRB pueden interactuar con otros receptores, ya sean cis o trans, lo que modula la señalización de retroalimentación inhibitoria. Esto significa que LILRB es muy diversa en cuanto a su unión a células dentro o fuera de su célula.
• Señalización específica de células: Según el tipo de célula, existen diferentes concentraciones de moléculas de señalización intracelular. Esto significa que el mismo receptor LILRB podría tener un efecto inhibidor más fuerte en un macrófago que en una célula B. ^{[ 2 ]}

Los LILR se expresan de forma variable en los distintos tipos de células inmunitarias:

• Monocitos y macrófagos: Expresan receptores LILR tanto activadores como inhibidores, modulando las respuestas a la infección y la inflamación.

• Células dendríticas: Utilizan receptores LILR para regular la maduración, la presentación de antígenos y la producción de citocinas.

• Las células B y las células T expresan determinados LILR (por ejemplo, LILRB1), lo que influye en las respuestas inmunitarias adaptativas.

• Células NK: Algunos subconjuntos expresan LILRB1 y LIL

• En el trasplante renal, LILRB4 envía señales inhibitorias que reducen la activación de las señales que se envían para prevenir el rechazo. Esto modifica las células endoteliales que desencadenan el ataque a los injertos . Cuando aumentan los niveles de LILRB4, se reducen las señales que disminuyen las moléculas de adhesión, lo que conduce a una reducción del rechazo del injerto. Este es un ejemplo real de un proceso de trasplante y de cómo el cuerpo utiliza los LILR para prevenir el rechazo. ^{[ 3 ]}

Los receptores tipo inmunoglobulina de leucocitos (LILR) calibran las respuestas inmunitarias en los sistemas innato y adaptativo a través de dos mecanismos complementarios:

• Los receptores LILRB inhibidores (p. ej., LILRB1–B5) contienen motivos inhibidores basados ​​en tirosina de inmunorreceptores (ITIM). Tras la unión del ligando, estos receptores reclutan fosfatasas SHP-1/2, que atenúan la activación celular, reducen la fagocitosis y suprimen las vías de señalización inflamatorias, como las cascadas PI3K/AKT.

• Las proteínas LILRA activadoras (por ejemplo, LILRA1-A6) carecen de motivos ITIM, pero se emparejan con proteínas adaptadoras que contienen ITAM, como FcRγ, a través de un residuo transmembrana cargado, lo que desencadena cascadas de fosforilación que potencian la liberación de citocinas, la maduración celular y las respuestas citotóxicas.

Funciones clave:

• Monocitos/macrófagos: Expresan LILRB1 y LILRB2, genes presentes en las células del linaje mieloide. Estos genes detectan lo propio a través del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC I), inhibiendo la fagocitosis al interactuar con estructuras propias y, por lo tanto, previniendo la autoagresión. Durante una infección, la activación de los receptores LILRA ayuda a superar esta inhibición, permitiendo la eliminación del patógeno.

• Células dendríticas: El equilibrio entre activación y tolerancia está mediado por la expresión de LILR; el resultado determina si las respuestas inmunitarias son inmunogénicas o tolerogénicas.

• Linfocitos NK, B y T: Expresan particularmente LILRB inhibidores (por ejemplo, LILRB1/B2), que atenúan la citotoxicidad y la producción de anticuerpos, evitando así daños colaterales en los tejidos.
• Las LILRB están relacionadas con el diagnóstico. LILRB1, LILRB2 y LILRB3 se expresan en monocitos y detectan el rechazo mediado por anticuerpos (RMA). Al medir los niveles de LILRB1 y LILRB2 en el organismo de una persona (niveles altos o bajos), los médicos pueden predecir si un riñón está fallando o no. ^{[ 4 ]}

Estos mecanismos reguladores garantizan que las respuestas inmunitarias sigan siendo específicas pero no patógenas.

Un subconjunto de LILR reconoce el MHC de clase I (también conocido como HLA de clase I en humanos). La familia LILR es un grupo de receptores emparejados con funciones tanto activadoras como inhibidoras. ^{[ 5 ]} De estos, los receptores inhibidores LILRB1 y LILRB2 muestran una amplia especificidad para los alelos MHC clásicos y no clásicos, con una unión preferencial a los complejos asociados a b2m . Por el contrario, los receptores activadores LILRA1 y LILRA3 prefieren las cadenas pesadas libres independientes de b2m del MHC de clase I, y en particular los alelos HLA-C . ^{[ 6 ]}

• LAGUNA1
• Receptor similar a la inmunoglobulina de las células asesinas