Receptores emparejados

Los receptores apareados son pares o grupos de proteínas receptoras que se unen a ligandos extracelulares pero tienen efectos de señalización activadores e inhibidores opuestos . ^{[ 2 ] [ 3 ] [ 4 ]} Tradicionalmente, los receptores apareados se definen como pares homólogos con dominios extracelulares similares y regiones citoplasmáticas diferentes , cuyos genes se encuentran juntos en el genoma como parte del mismo grupo de genes y que evolucionaron a través de la duplicación génica . ^{[ 3 ] [ 5 ]} Los receptores apareados homólogos a menudo, pero no siempre, tienen un ligando común. ^{[ 5 ] [ 6 ]} De manera más amplia, se han identificado pares de receptores que exhiben un comportamiento funcional apareado —respondiendo a un ligando compartido con señales intracelulares opuestas— pero que no son estrechamente homólogos ni están ubicados en el mismo lugar en el genoma. ^{[ 4 ]} Los receptores apareados se expresan en gran medida en las células del sistema inmunitario , especialmente en las células asesinas naturales (NK) y las células mieloides , y están involucrados en la regulación inmunitaria. ^{[ 5 ] [ 7 ]}

Los receptores apareados son proteínas de membrana con dominios extracelulares que interactúan con ligandos extracelulares. La región extracelular puede contener múltiples dominios proteicos repetitivos y pertenecer a las familias de inmunoglobulinas o lectinas de tipo C. ^{[ 5 ]} Los dominios extracelulares de los receptores apareados homólogos suelen ser muy similares en secuencia, pero presentan diferente afinidad de unión a sus ligandos compartidos, siendo el miembro inhibidor del par el que se une con mayor afinidad. ^{[ 4 ]}

Los receptores homólogos emparejados presentan diferencias características en sus regiones transmembrana y citoplasmáticas que distinguen a los miembros activadores e inhibidores del par. Los receptores inhibidores poseen una secuencia citoplasmática que generalmente contiene al menos un motivo inhibidor basado en tirosina de inmunorreceptor (ITIM). Los receptores activadores tienen una secuencia citoplasmática truncada en comparación con su receptor inhibidor correspondiente y presentan un residuo de aminoácido con carga positiva en su dominio transmembrana, lo que permite la interacción proteína-proteína con una proteína adaptadora que posee un motivo de activación basado en tirosina de inmunorreceptor (ITAM). ^{[ 3 ]}

Los receptores homólogos emparejados se encuentran en el mismo grupo de genes y se cree que evolucionaron mediante duplicación génica . ^{[ 3 ] [ 5 ]} Las características de la secuencia, como la presencia de una secuencia similar a ITIM en la región 3' no traducida de algunos receptores activadores, implican que los miembros activadores del par probablemente evolucionaron a partir de los miembros inhibidores. ^{[ 4 ] [ 9 ]} Varios patógenos interactúan con el miembro inhibidor de un par como medio de evasión inmunitaria o entrada viral , lo que sugiere que los miembros activadores con competencias de unión similares pueden ser una respuesta evolutiva a este mecanismo. ^{[ 4 ] [ 10 ]} Esta hipótesis se conoce como la "teoría del contrapeso" ^{[ 11 ]} y estas dinámicas evolutivas representan una carrera armamentística evolutiva entre los patógenos y el sistema inmunitario del huésped. ^{[ 12 ]} Las presiones evolutivas sobre algunas familias de receptores emparejados se han descrito como ejemplos del efecto "Reina Roja" . ^{[ 5 ]}

Incluyendo ejemplos no emparejados, se han identificado más de 300 receptores inmunoinhibidores potenciales en el genoma humano . ^{[ 6 ]} Existen fuertes indicios de que los receptores emparejados están evolucionando rápida y recientemente. Estas regiones genéticas presentan altos niveles de polimorfismo genético , y los repertorios genéticos encontrados en los genomas de linajes estrechamente relacionados varían significativamente. ^{[ 5 ]} Se cree que la presión selectiva que experimenta el huésped por parte de los patógenos subyace a esta rápida evolución. ^{[ 4 ] [ 5 ]}

Aunque los receptores apareados se caracterizan mejor como parte de los sistemas inmunitarios humanos y de ratones, ^{[ 4 ]} también se han estudiado en otros organismos. El genoma del pollo ( Gallus gallus domesticus ) contiene varios ejemplos, incluida una familia muy grande, los receptores tipo Ig del pollo (CHIR) con más de 100 miembros. ^{[ 13 ]} La evolución de los receptores apareados también se ha estudiado en especies de Xenopus (ranas de uñas). ^{[ 14 ] [ 15 ]} El sistema inmunitario adaptativo es único de los vertebrados con mandíbulas , pero se ha identificado un ejemplo de una familia de receptores apareados en un vertebrado sin mandíbulas , denominados receptores apareados agnatos que se asemejan a los receptores Ag (APAR) en la mixina . ^{[ 16 ]}

La expresión de receptores apareados es común en muchos tipos de leucocitos , especialmente en células mieloides y células asesinas naturales (NK). ^{[ 4 ] [ 5 ] [ 7 ]} La activación de las células NK es un proceso regulador complejo modulado por varias familias de receptores apareados diferentes que se coexpresan en este tipo celular. ^{[ 7 ]} En algunos casos, solo un miembro del par se expresa en un tipo celular. La expresión de los miembros apareados en un solo tipo celular puede variar con el tiempo, o las proteínas pueden diferir en la localización subcelular , lo que resulta en variaciones en la señalización. ^{[ 4 ]} La expresión en las células NK puede ser estocástica , lo que resulta en variaciones únicas en el repertorio de receptores. ^{[ 4 ] [ 12 ]}

Algunos receptores emparejados se expresan fuera del sistema inmunitario, por ejemplo en neuronas , ^{[ 3 ] [ 12 ]} endotelio y epitelio , ^{[ 5 ]} pero en muchos ejemplos se puede observar una amplia distribución tisular . ^{[ 4 ]}

Los receptores apareados transducen señales extracelulares a través de vías de señalización intracelular opuestas. Canónicamente, los receptores inhibidores reclutan fosfatasas mediante sus motivos ITIM , inhibiendo la función de las células en las que se expresan. Por el contrario, los receptores activadores interactúan con proteínas adaptadoras como DAP-12 , que poseen un motivo ITAM , las cuales, a su vez, reclutan quinasas como Syk y ZAP70 . ^{[ 5 ]}

Los ligandos para receptores apareados pueden ser muy diversos. A menudo son proteínas; las mejor caracterizadas son las moléculas MHC de clase I , pero se han descrito varias otras moléculas endógenas como ligandos para al menos una familia de receptores apareados, y en algunos casos en la familia LILR , incluso bacterias o virus intactos pueden servir como ligandos. ^{[ 18 ]} Lípidos como la fosfatidiletanolamina y la fosfatidilserina , azúcares y glicanos sialilados , y ácidos nucleicos pueden servir como ligandos para algunos receptores apareados. ^{[ 4 ]}

La afinidad de unión de los dominios extracelulares de los receptores emparejados a sus ligandos es generalmente bastante débil, con constantes de disociación (K _d ) en el rango micromolar (μM). Sin embargo, el miembro inhibidor de un par suele unirse con mayor afinidad que el miembro activador. ^{[ 3 ] [ 4 ]} Esto puede producir un efecto de inhibición competitiva , en el que el miembro inhibidor del par compite con su contraparte activadora por la unión al ligando; también se han descrito otros mecanismos de interferencia con la activación, como la interrupción de la dimerización . ^{[ 4 ]} Por lo tanto, la señal basal neta del par suele ser inhibitoria, pero puede modularse a través de diferencias en la expresión, la densidad superficial, la localización subcelular u otros factores. ^{[ 4 ]}

En las células NK, los ligandos para los receptores inhibidores suelen ser moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad de clase I (MHC-I), mientras que los de los receptores activadores pueden incluir señales de anormalidad o infección, como proteínas de patógenos o tumores , o moléculas asociadas al estrés celular . ^{[ 5 ]} Los ligandos endógenos para los receptores inhibidores están mejor caracterizados que los de los receptores activadores. ^{[ 3 ]} La señalización de receptores emparejados puede representar el mantenimiento de la homeostasis, de modo que las respuestas inmunitarias a las células normales del huésped se inhiben, mientras que las respuestas a moléculas anormales o patógenas en el entorno se activan. La activación de las células NK en ausencia de señales de receptores inhibidores de ligandos endógenos es un mecanismo molecular para la hipótesis de la ausencia de lo propio en la activación de las células NK. ^{[ 3 ] [ 5 ] [ 12 ]}

En la literatura se han descrito varios ejemplos de mimetismo molecular por parte de patógenos, que emulan ligandos endógenos naturales de receptores emparejados para evadir la respuesta inmunitaria . Estas interacciones son particularmente comunes con los miembros inhibidores de los pares de receptores, lo que refuerza la hipótesis de que los socios activadores son una respuesta evolutiva posterior a esta estrategia de escape inmunitario. ^{[ 4 ] [ 10 ]}

La primera interacción descrita entre un receptor apareado y una proteína viral identificó a ILT-2 e ILR-4 ( LILRB1 y LILRB2 ) como objetivos de la proteína UL18 del virus del herpes simple , que se asemeja a una molécula MHC-I. ^{[ 5 ]} Las variaciones en la susceptibilidad a la infección por citomegalovirus de ratón debido a diferencias en los receptores apareados de la familia Ly49 entre cepas de ratón están bien caracterizadas y se atribuyen a la semejanza estructural entre la proteína viral m157 y las moléculas MHC-I. ^{[ 5 ]} La bacteria patógena Escherichia coli K1 expone moléculas de ácido polisialico en la superficie que sirven como un mimetismo molecular para el ligando nativo del receptor inhibidor Siglec-11 , pero induce una respuesta opuesta a través de interacciones con el receptor activador apareado Siglec-16 , lo que ejemplifica el beneficio de los receptores activadores como mecanismos de defensa contra el mimetismo molecular por parte de los patógenos. ^{[ 10 ]}

Los receptores apareados también se utilizan como receptores de entrada viral por varios virus y, ocasionalmente, como mecanismos de entrada para otros patógenos. ^{[ 4 ]} La sialilación es común entre las proteínas de la superficie celular de los mamíferos y varios patógenos utilizan ácido siálico —ya sea autosintetizado u obtenido de la célula huésped— para evadir la inmunidad del huésped, incluso mediante la interacción con receptores inhibidores de siglec . ^{[ 5 ]}

Existen dos grupos principales de receptores emparejados, que se distinguen por regiones extracelulares que contienen dominios de inmunoglobulina o lectina de tipo C. La nomenclatura dentro de estas familias es compleja y ha cambiado con el tiempo a medida que se han identificado nuevos miembros. ^{[ 19 ]} En general, se aplica el ejemplo de la familia LILR; los genes designados con la letra A representan el receptor inhibidor y los genes designados con la letra B representan el receptor activador. ^{[ 18 ]}

Receptores similares a las inmunoglobulinas

Los receptores tipo inmunoglobulina pertenecen a la superfamilia de las inmunoglobulinas y poseen uno o más dominios de inmunoglobulina (Ig) de 70 a 110 residuos en su región extracelular, generalmente múltiples dominios de este tipo en tándem. Muchos de los genes que codifican estas proteínas se encuentran en el complejo receptor de leucocitos (LRC), un gran grupo de genes en el cromosoma 19 humano . ^{[ 3 ]} Entre los miembros de este grupo que se encuentran en el genoma humano se incluyen:

• La familia de receptores tipo inmunoglobulina de células asesinas (KIR) contiene proteínas con 2-3 dominios Ig extracelulares y regiones citoplasmáticas largas (inhibitorias) o cortas (activadoras). Típicamente expresadas en células NK y algunas células T , interactúan con el MHC de clase I. [ ^{3 ] Esta} familia de genes ubicada en el LRC es altamente polimórfica y existe variación individual tanto en alelos como en número de copias , así como en el empalme alternativo . ^{[ 20 ]} Esta familia ha experimentado una diversificación significativa en los linajes de primates . ^{[ 21 ]}
• La familia de receptores tipo inmunoglobulina de leucocitos (LILR) contiene 13 genes, incluyendo dos pseudogenes . Poseen de 2 a 4 dominios Ig. Un miembro, LILRA3 , carece de una región transmembrana y es una proteína soluble ; otros pueden expresarse en forma soluble mediante empalme alternativo. ^{[ 22 ]} Al igual que la familia KIR, los genes LILR se encuentran en el LRC y son polimórficos, aunque en menor medida que los KIR. Las proteínas LILR se expresan ampliamente en las células inmunitarias y tienen ligandos muy diversos. ^{[ 18 ]}
• La familia de receptores tipo inmunoglobulina tipo 2 (PILR) pareados contiene dos genes, PILRA (inhibidor) y PILRB (activador). ^{[ 3 ]} Tienen un único dominio Ig extracelular con una estructura similar a una siglec . ^{[ 1 ]}
• La familia de proteínas reguladoras de señales (SIRP) contiene tres genes: SIRPA (inhibidor), SIRPB1 (activador) y SIRPG (sin señalización) ^{[ 23 ]} , mientras que SIRPD y SIRPB2 , más distantemente relacionados, aún no están bien caracterizados ^{[ 24 ]} . SIRPA interactúa con CD47 , un regulador de la fagocitosis ^{[ 24 ]} . Esta familia también interactúa con la proteína surfactante D ^{[ 3 ]} .
• La familia de proteínas de adhesión celular relacionadas con el antígeno carcinoembrionario (CEACAM) contiene 12 genes con uno o más dominios Ig. ^{[ 25 ]} Se expresan ampliamente, especialmente en el endotelio y el epitelio ^{[ 5 ] [ 25 ]} y participan en el reconocimiento célula-célula. ^{[ 26 ]} Han sido ampliamente estudiadas por su papel en el cáncer y se han utilizado como biomarcadores de cáncer . ^{[ 25 ]}
• La familia Siglec contiene 15 genes divididos en dos grupos evolutivamente relacionados. Esta familia tiene tres miembros con motivos activadores: Siglec-14 , Siglec-15 y Siglec-16 . ^{[ 27 ]} Estas proteínas se unen a los ácidos siálicos y suelen ser el objetivo de patógenos. ^{[ 5 ]}
• TIGIT (inmunorreceptor de células T con dominios Ig e ITIM) es un receptor inhibidor que forma un par no homólogo pero funcional con DNAM1 (CD226). ^{[ 4 ] [ 7 ]}