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Liposoma

Esquema de un liposoma formado por fosfolípidos en una solución acuosa . Los liposomas son estructuras compuestas de fosfolípidos y pueden contener pequeñas cantidades de otras ...

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Esquema de un liposoma formado por fosfolípidos en una solución acuosa .
Los liposomas son estructuras compuestas de fosfolípidos y pueden contener pequeñas cantidades de otras moléculas. Si bien su tamaño puede variar desde unos pocos micrómetros hasta decenas de micrómetros, los liposomas unilamelares, como los que se muestran aquí, suelen tener un tamaño menor y poseen diversos ligandos de direccionamiento unidos a su superficie, lo que permite su fijación y acumulación en áreas patológicas para el tratamiento de enfermedades. [ 1 ]

Un liposoma es una pequeña vesícula artificial , de forma esférica, que tiene al menos una bicapa lipídica . [ 2 ] Debido a su hidrofobicidad y/o hidrofilicidad, biocompatibilidad, tamaño de partícula y muchas otras propiedades, [ 2 ] los liposomas pueden usarse como vehículos de administración de fármacos para la administración de fármacos farmacéuticos y nutrientes , [ 3 ] como nanopartículas lipídicas en vacunas de ARNm y vacunas de ADN . Los liposomas pueden prepararse rompiendo membranas biológicas (como por sonicación ). Un nanoliposoma o vehículo nanoliposomal [ 4 ] es un liposoma a nanoescala ; en otras palabras, es un tipo de nanotransportador [ 5 ] involucrado en los procesos de nanoencapsulación [ 6 ] y nanoadministración . [ 5 ] Otro tipo de nanotransportador a base de lípidos similar al nanoliposoma es el nanocochleato ; Sin embargo, mientras que los nanoliposomas tienen una forma aproximadamente esférica , un nanocochleato tiene una microestructura cilíndrica ( similar a un cigarro ) creada por bicapas enrolladas en espiral en las que se nanoencapsulan fármacos (por ejemplo, biomoléculas hidrofóbicas e hidrofílicas ). [ 7 ] [ 8 ] [ 9 ]

Los liposomas suelen estar compuestos de fosfolípidos , [ 10 ] especialmente fosfatidilcolina y colesterol , [ 2 ] pero también pueden incluir otros lípidos, como los que se encuentran en el huevo y la fosfatidiletanolamina , siempre que sean compatibles con la estructura de la bicapa lipídica . [ 11 ] El diseño de un liposoma puede emplear ligandos de superficie para unirse a las células o tejidos deseados. [ 1 ]

Según la estructura de la vesícula, existen siete categorías principales de liposomas: multilamelares grandes (MLV), oligolamelares (OLV), unilamelares pequeños (SUV), unilamelares medianos (MUV), unilamelares grandes (LUV), unilamelares gigantes (GUV) y vesículas multivesiculares (MVV). [ 12 ] Los principales tipos de liposomas son la vesícula multilamelar (MLV, con varias bicapas lipídicas de fase lamelar ), la vesícula liposomal unilamelar pequeña (SUV, con una bicapa lipídica ), la vesícula unilamelar grande (LUV) y la vesícula cochleada. Una forma menos deseable son los liposomas multivesiculares, en los que una vesícula contiene una o más vesículas más pequeñas.

Siete categorías principales para liposomas: multilamelares grandes (MLV), oligolamelares (OLV), unilamelares pequeños (SUV), unilamelares medianos (MUV), unilamelares grandes (LUV), unilamelares gigantes (GUV) y vesículas multivesiculares (MVV)) [ 13 ] .

Los liposomas no deben confundirse con los lisosomas , ni con las micelas ni con las micelas inversas . [ 14 ] A diferencia de los liposomas, las micelas suelen contener una monocapa de ácidos grasos o tensioactivos. [ 15 ]

Descubrimiento

La palabra liposoma deriva de dos palabras griegas: lipo ("grasa") y soma ("cuerpo"); recibe este nombre porque su composición es principalmente de fosfolípidos.

Los liposomas fueron descritos por primera vez por el hematólogo británico Alec Douglas Bangham [ 16 ] [ 17 ] [ 18 ] en 1961 en el Instituto Babraham, en Cambridge, hallazgos que se publicaron en 1964. El descubrimiento se produjo cuando Bangham y RW Horne estaban probando el nuevo microscopio electrónico del instituto añadiendo tinción negativa a fosfolípidos secos. El parecido con la plasmalema era obvio, y las imágenes microscópicas proporcionaron la primera evidencia de que la membrana celular es una estructura lipídica de doble capa. Al año siguiente, Bangham, su colega Malcolm Standish y Gerald Weissmann , un médico estadounidense, establecieron la integridad de esta estructura cerrada de doble capa y su capacidad para liberar su contenido después del tratamiento con detergente (latencia ligada a la estructura). [ 19 ] Durante una conversación en un pub de Cambridge con Bangham, Weissmann denominó por primera vez a las estructuras "liposomas" en honor a algo que el laboratorio había estado estudiando, el lisosoma : un orgánulo simple cuya latencia ligada a la estructura podía ser interrumpida por detergentes y estreptolisinas. [ 20 ] Los liposomas se distinguen fácilmente de las micelas y las fases lipídicas hexagonales mediante microscopía electrónica de transmisión con tinción negativa. [ 21 ]

Bangham, junto con sus colegas Jeff Watkins y Standish, escribió el artículo de 1965 que impulsó lo que se convertiría en la "industria" de los liposomas. Casi al mismo tiempo, Weissmann se unió a Bangham en el Instituto Babraham. Más tarde, Weissmann, entonces profesor emérito de la Facultad de Medicina de la Universidad de Nueva York, recordó que ambos estaban sentados en un pub de Cambridge, reflexionando sobre el papel de las láminas lipídicas en la separación del interior celular de su entorno externo. Consideraban que esta idea sería para la función celular lo que el descubrimiento de la doble hélice había sido para la genética . Como Bangham había estado llamando a sus estructuras lipídicas "mesofases esmécticas multilamelares" o, a veces, "Banghasomas", Weissmann propuso el término más accesible de liposoma. [ 22 ] [ 23 ]

Mecanismo

Micrografía de liposomas de fosfatidilcolina teñidos con el fluorocromo naranja de acridina . Método de microscopía de fluorescencia (aumento de 1250x).
Diversos tipos de liposomas de fosfatidilcolina en suspensión. Método de microscopía de contraste de fases (aumento de 1000x). Se observan los siguientes tipos de liposomas: vesículas monolamelares pequeñas, vesículas monolamelares grandes, vesículas multilamelares y vesículas oligolamelares.

Encapsulación en liposomas

Un liposoma tiene un núcleo de solución acuosa rodeado por una membrana hidrofóbica , en forma de bicapa lipídica ; los solutos hidrofílicos disueltos en el núcleo no pueden atravesar fácilmente la bicapa. Los compuestos químicos hidrofóbicos se asocian con la bicapa. Esta propiedad se puede utilizar para cargar liposomas con moléculas hidrofóbicas y/o hidrofílicas, un proceso conocido como encapsulación. [ 24 ] Típicamente, los liposomas se preparan en una solución que contiene el compuesto que se va a atrapar, que puede ser una solución acuosa para encapsular compuestos hidrofílicos como proteínas, [ 25 ] [ 26 ] o soluciones en disolventes orgánicos mezclados con lípidos para encapsular moléculas hidrofóbicas. Las técnicas de encapsulación se pueden clasificar en dos tipos: pasiva, que se basa en el atrapamiento estocástico de moléculas durante la formación del liposoma, y ​​activa, que se basa en la presencia de lípidos cargados o gradientes iónicos transmembrana. [ 24 ] Un parámetro crucial a considerar es la "eficiencia de encapsulación", que se define como la cantidad de compuesto presente en la solución de liposomas dividida por la cantidad total inicial de compuesto utilizada durante la preparación. [ 27 ] En desarrollos más recientes, la aplicación de liposomas en experimentos de molécula única ha introducido el concepto de "eficiencia de encapsulación de entidad única". Este término se refiere a la probabilidad de que un liposoma específico contenga el número requerido de copias del compuesto. [ 28 ]

Entrega

Para llevar las moléculas a un sitio de acción, la bicapa lipídica puede fusionarse con otras bicapas, como la membrana celular , liberando así el contenido del liposoma; sin embargo, este es un evento complejo y no espontáneo [ 29 ] que no se aplica a la administración de nutrientes y fármacos. Al preparar liposomas en una solución de ADN o fármacos (que normalmente no podrían difundirse a través de la membrana), estos pueden ser liberados (indiscriminadamente) más allá de la bicapa lipídica [ 30 ] . Los liposomas también pueden diseñarse para administrar fármacos de otras maneras. Se pueden construir liposomas con un pH bajo (o alto) de manera que los fármacos acuosos disueltos se carguen en la solución (es decir, el pH está fuera del rango de pI del fármaco ). A medida que el pH se neutraliza naturalmente dentro del liposoma ( los protones pueden atravesar algunas membranas), el fármaco también se neutralizará, lo que le permitirá atravesar libremente una membrana. Estos liposomas funcionan para administrar el fármaco por difusión en lugar de por fusión celular directa. Sin embargo, la eficacia de este paso regulado por pH depende de la naturaleza fisicoquímica del fármaco en cuestión (por ejemplo, pKa y si tiene un carácter básico o ácido), que es muy baja para muchos fármacos.

Un enfoque similar puede aprovecharse en la biodetoxificación de fármacos mediante la inyección de liposomas vacíos con un gradiente de pH transmembrana. En este caso, las vesículas actúan como sumideros para eliminar el fármaco en la circulación sanguínea y prevenir su efecto tóxico. [ 31 ] Otra estrategia para la administración de fármacos mediante liposomas es dirigirse a los eventos de endocitosis . Los liposomas pueden fabricarse en un rango de tamaño específico que los convierte en objetivos viables para la fagocitosis natural de los macrófagos . Estos liposomas pueden ser digeridos dentro del fagosoma del macrófago , liberando así el fármaco. Los liposomas también pueden ser decorados con opsoninas y ligandos para activar la endocitosis en otros tipos de células.

Para mejorar la tolerabilidad de la anfotericina y reducir su toxicidad, los investigadores desarrollaron diversas formulaciones lipídicas. Se ha observado que las formulaciones liposomales presentan menor toxicidad renal que el desoxicolato y menos reacciones relacionadas con la infusión.

AmBisome (anfotericina B liposomal; LAMB) es una formulación liposomal de anfotericina B para inyección y consiste en una mezcla de fosfatidilcolina , colesterol y distearoilfosfatidilglicerol que, en medios acuosos, se organiza espontáneamente en vesículas unilamelares que contienen anfotericina B. Fue desarrollada por NeXstar Pharmaceuticals (adquirida por Gilead Sciences en 1999). Fue aprobada por la FDA en 1997. Gilead la comercializa en Europa y Astellas Pharma (anteriormente Fujisawa Pharmaceuticals) la ha licenciado para su comercialización en EE. UU., y Sumitomo Pharmaceuticals en Japón. [56][57][58]

En cuanto a los liposomas sensibles al pH, existen tres mecanismos de administración intracelular de fármacos, que ocurren a través de la endocitosis. [ 32 ] Esto es posible debido al ambiente ácido dentro de los endosomas. [ 32 ] El primer mecanismo es a través de la desestabilización del liposoma dentro del endosoma, lo que desencadena la formación de poros en la membrana endosomal y permite la difusión del liposoma y su contenido al citoplasma. [ 32 ] Otro es la liberación del contenido encapsulado dentro del endosoma, que finalmente se difunde hacia el citoplasma a través de la membrana endosomal. [ 32 ] Por último, la membrana del liposoma y el endosoma se fusionan, liberando el contenido encapsulado al citoplasma y evitando la degradación a nivel lisosomal debido al mínimo tiempo de contacto. [ 32 ]

Ciertos fármacos anticancerígenos, como la doxorrubicina (Doxil) y la daunorrubicina, pueden administrarse encapsulados en liposomas. El cisplatino liposomal ha recibido la designación de medicamento huérfano para el cáncer de páncreas por parte de la EMEA. [ 33 ] Un estudio proporciona una prometedora demostración preclínica de la eficacia y facilidad de preparación de inmunoliposomas cargados con valrubicina (Val-IL) como una nueva tecnología de nanopartículas. En el contexto de los cánceres hematológicos, los Val-IL tienen el potencial de utilizarse como una terapia precisa y eficaz basada en la muerte celular mediada por vesículas dirigidas. [ 34 ]

El uso de liposomas para la transformación o transfección de ADN en una célula huésped se conoce como lipofección .

Además de las aplicaciones de administración de genes y fármacos, los liposomas pueden utilizarse como portadores para la administración de tintes a textiles, [ 35 ] pesticidas a plantas, enzimas y suplementos nutricionales a alimentos y cosméticos a la piel. [ 36 ]

Los liposomas también se utilizan como recubrimiento externo de algunos agentes de contraste de microburbujas empleados en ecografías con contraste .

Suplementos dietéticos y nutricionales

Hasta hace poco, los usos clínicos de los liposomas se centraban en la administración dirigida de fármacos , pero se están desarrollando nuevas aplicaciones para la administración oral de ciertos suplementos dietéticos y nutricionales. [ 37 ] Esta nueva aplicación de los liposomas se debe en parte a las bajas tasas de absorción y biodisponibilidad de las tabletas y cápsulas dietéticas y nutricionales orales tradicionales. La baja biodisponibilidad y absorción oral de muchos nutrientes está bien documentada clínicamente. [ 38 ] Por lo tanto, la encapsulación natural de nutrientes lipofílicos e hidrofílicos dentro de liposomas sería un método eficaz para evitar los elementos destructivos del sistema gástrico y el intestino delgado, permitiendo que el nutriente encapsulado se administre de manera eficiente a las células y los tejidos. [ 39 ]

El término nutracéutico combina las palabras nutriente y farmacéutico , acuñado originalmente por Stephen DeFelice, quien definió los nutracéuticos como "alimento o parte de un alimento que proporciona beneficios médicos o para la salud, incluyendo la prevención y/o el tratamiento de una enfermedad". [ 40 ] Sin embargo, actualmente, no existe una definición concluyente de nutracéuticos que los distinga de otras categorías derivadas de alimentos, como suplementos alimenticios (dietéticos), productos herbales, prebióticos y probióticos, alimentos funcionales y alimentos fortificados. [ 41 ] Generalmente, este término se utiliza para describir cualquier producto derivado de fuentes alimentarias que se espera que proporcione beneficios para la salud adicionales al valor nutricional de los alimentos diarios. Una amplia gama de nutrientes u otras sustancias con efectos nutricionales o fisiológicos (Directiva UE 2002/46/CE) pueden estar presentes en estos productos, incluyendo vitaminas , minerales , aminoácidos , ácidos grasos esenciales , fibras y diversos extractos de plantas y hierbas. Los nutracéuticos liposomales contienen compuestos bioactivos con efectos promotores de la salud. La encapsulación de compuestos bioactivos en liposomas es atractiva, ya que se ha demostrado que los liposomas pueden superar serios obstáculos que los bioactivos encontrarían de otro modo en el tracto gastrointestinal (GI) tras la ingesta oral. [ 42 ]

Ciertos factores tienen efectos de gran alcance en el porcentaje de liposomas que se obtienen en la fabricación, así como en la cantidad real de liposomas atrapados y en la calidad y estabilidad a largo plazo de los propios liposomas. [ 43 ] Estos son los siguientes: (1) El método de fabricación y la preparación de los liposomas; (2) La constitución, calidad y tipo de fosfolípido crudo utilizado en la formulación y fabricación de los liposomas; (3) La capacidad de crear partículas de liposomas homogéneas, estables y que contengan su carga encapsulada. Estos son los elementos principales para el desarrollo de transportadores de liposomas eficaces para su uso en suplementos dietéticos y nutricionales.

Los liposomas también se han estudiado en la ciencia y tecnología de los alimentos como sistemas de encapsulación para nutrientes dietéticos, nutracéuticos, antimicrobianos, probióticos, enzimas, proteínas, aceites esenciales, ácidos grasos, colorantes naturales, saborizantes y otros aditivos alimentarios. En este contexto, se investiga la encapsulación liposomal para mejorar la estabilidad, la protección durante el procesamiento o el almacenamiento, y la liberación controlada de ingredientes alimentarios bioactivos. [ 44 ]

Fabricación

La elección del método de preparación de liposomas depende, entre otros factores, de los siguientes parámetros: [ 45 ] [ 46 ]

  1. las características fisicoquímicas del material que se va a encapsular y las de los ingredientes liposomales;
  2. la naturaleza del medio en el que se dispersan las vesículas lipídicas
  3. la concentración efectiva de la sustancia atrapada y su toxicidad potencial;
  4. procesos adicionales involucrados durante la aplicación/entrega de las vesículas;
  5. tamaño óptimo, polidispersidad y vida útil de las vesículas para la aplicación prevista; y,
  6. Reproducibilidad entre lotes y posibilidad de producción a gran escala de productos liposomales seguros y eficientes.

Los liposomas útiles rara vez se forman espontáneamente. Por lo general, se forman después de suministrar suficiente energía a una dispersión de (fosfo)lípidos en un disolvente polar, como el agua, para descomponer los agregados multilamelares en vesículas de bicapa oligo- o unilamelares. [ 11 ] [ 30 ]

Los liposomas pueden crearse sonicando una dispersión de lípidos anfipáticos, como los fosfolípidos , en agua. [ 14 ] Las bajas velocidades de cizallamiento crean liposomas multilamelares. Los agregados originales, que tienen muchas capas como una cebolla, forman así progresivamente liposomas más pequeños y finalmente unilamelares (que a menudo son inestables, debido a su pequeño tamaño y a los defectos creados por la sonicación). La sonicación se considera generalmente un método de preparación "grosero" ya que puede dañar la estructura del fármaco que se va a encapsular. Se emplean métodos más nuevos como la extrusión, la micromezcla [ 47 ] [ 48 ] [ 49 ] y el método de Mozafari [ 50 ] para producir materiales para uso humano. El uso de lípidos distintos de la fosfatidilcolina puede facilitar enormemente la preparación de liposomas. [ 11 ] Además de la sonicación y la extrusión, los liposomas pueden prepararse mediante métodos de mezcla controlada, incluyendo la inyección de etanol, la mezcla microfluídica y otros enfoques de micromezcla. Los métodos de mezcla microfluídica y otros métodos de mezcla de flujo continuo se han convertido en enfoques ampliamente utilizados para la preparación de liposomas y nanopartículas lipídicas, porque permiten una mezcla controlada, una producción continua y una mejor reproducibilidad del tamaño y la distribución del tamaño de las vesículas. Sin embargo, la composición lipídica, la fase del disolvente, la concentración lipídica, la relación de caudal, el caudal total y las condiciones de postprocesamiento pueden afectar fuertemente la población final de vesículas. [ 51 ]

Prospecto

Representación gráfica de la administración liposomal de teranósticos dirigidos

Los avances en la investigación de liposomas han permitido que estos eviten la detección por parte del sistema inmunitario, específicamente, las células del sistema reticuloendotelial (SRE). Estos liposomas se conocen como " liposomas sigilosos ". Fueron propuestos inicialmente por G. Cevc y G. Blume [ 52 ] y, poco después, de forma independiente, por los grupos de L. Huang y Vladimir Torchilin [ 53 ] . Están construidos con PEG ( polietilenglicol ) que recubre la superficie de la membrana. El recubrimiento de PEG, inerte en el organismo, permite una mayor vida circulatoria del fármaco. Los estudios también han demostrado que los liposomas pegilados inducen anticuerpos anti-IgM, lo que conlleva una mayor eliminación sanguínea de los liposomas tras la reinyección, dependiendo de la dosis de lípidos y el intervalo de tiempo entre inyecciones. [ 54 ] [ 55 ] Además de un recubrimiento de PEG, algunos liposomas sigilosos también tienen algún tipo de especie biológica unida como ligando al liposoma, para permitir la unión a través de una expresión específica en el sitio de administración de fármacos dirigido. Estos ligandos de direccionamiento podrían ser anticuerpos monoclonales (formando un inmunoliposoma ), vitaminas o antígenos específicos , pero deben ser accesibles. [ 56 ] Los liposomas dirigidos pueden dirigirse a ciertos tipos de células en el cuerpo y administrar fármacos que de otro modo se administrarían sistémicamente. Los fármacos naturalmente tóxicos pueden ser mucho menos tóxicos sistémicamente si se administran solo a los tejidos enfermos. Los polimerosomas , morfológicamente relacionados con los liposomas, también pueden usarse de esta manera. También morfológicamente relacionadas con los liposomas están las vesículas altamente deformables, diseñadas para la administración transdérmica no invasiva de material, conocidas como transferosomas . [ 57 ]

Los liposomas se utilizan como modelos para células artificiales.

Los liposomas pueden utilizarse solos o en combinación con antibióticos tradicionales como agentes neutralizadores de toxinas bacterianas. Muchas toxinas bacterianas han evolucionado para atacar lípidos específicos de la membrana de las células huésped y pueden ser captadas y neutralizadas por liposomas que contienen esos lípidos específicos. [ 58 ]

Un estudio publicado en mayo de 2018 también exploró el uso potencial de liposomas como "nanotransportadores" de nutrientes fertilizantes para tratar plantas desnutridas o enfermas. Los resultados mostraron que estas partículas sintéticas "se absorben en las hojas de las plantas más fácilmente que los nutrientes sin recubrimiento", lo que valida aún más la utilización de la nanotecnología para aumentar el rendimiento de los cultivos. [ 59 ] [ 60 ]

El aprendizaje automático ha comenzado a contribuir a la investigación de liposomas. Por ejemplo, se utilizó el aprendizaje profundo para monitorizar un bioensayo de múltiples pasos que contenía liposomas cargados con sacarosa y nucleótidos que interactuaban con un péptido perforador de membrana lipídica . [ 61 ] También se utilizaron redes neuronales artificiales para optimizar los parámetros de formulación de liposomas cargados con acetato de leuprolida [ 62 ] y para predecir el tamaño de partícula y el índice de polidispersidad de los liposomas. [ 63 ]

Véase también

Referencias

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