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Extrusión en bucle

Representación del proceso de extrusión de bucles, donde una extrusora de bucles aterriza (arriba), extruye un bucle (en el medio) y se desata (abajo). La extrusión de bucles es...

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Representación del proceso de extrusión de bucles, donde una extrusora de bucles aterriza (arriba), extruye un bucle (en el medio) y se desata (abajo).

La extrusión de bucles es un mecanismo fundamental de la organización nuclear . Se trata de un proceso dinámico en el que los complejos proteicos de mantenimiento estructural de los cromosomas (SMC) forman progresivamente bucles de ADN o cromatina. En este proceso, los complejos SMC, como la condensina o la cohesina , se unen al ADN/ cromatina , utilizan una actividad motora impulsada por ATP para enrollar el ADN y, como resultado, extruyen el ADN formado en forma de bucle.

Fondo

La organización del ADN presenta un desafío biológico notable: el ADN humano puede alcanzar los 2 metros [ 1 ] y se encuentra empaquetado en el núcleo con un diámetro de 5-20  μm. [ 2 ] Al mismo tiempo, los procesos celulares críticos implican procesos complejos en ADN altamente compactado, como la transcripción, la replicación, la recombinación, la reparación del ADN y la división celular.

La extrusión de bucles es un mecanismo clave que organiza el ADN en bucles, permitiendo su compactación eficiente y su organización funcional. Por ejemplo, experimentos in vitro muestran que la cohesina puede compactar el ADN en un 80%, [ 3 ] mientras que la condensina logra una notable compactación de 10 000 veces de los cromosomas mitóticos, como lo demuestran la microscopía, Hi-C y las simulaciones de polímeros. [ 4 ]

Otro desafío radica en establecer una comunicación genómica de largo alcance, que puede abarcar cientos de miles de pares de bases. [ 5 ] Los encuentros físicos entre elementos genómicos son intrínsecamente aleatorios y promiscuos sin mecanismos que los faciliten. [ 6 ] Se ha propuesto la extrusión de bucles como una solución eficaz para regular los contactos al acercar los elementos objetivo y limitar el contacto con loci no deseados. [ 7 ]

Componentes clave del proceso de extrusión en bucle

Componentes clave

Los componentes clave del proceso de extrusión en bucle son:

  • Molécula de ADN que sirve de sustrato para el movimiento de la extrusora.
  • Extrusores, generalmente complejos SMC, que se mueven a lo largo del ADN de manera dependiente del ATP.
  • Factores accesorios
    • Los cargadores del extrusor, un factor que facilita la carga del extrusor en el ADN ( se cree que NIPBL /MAU2 desempeñan un papel clave en la carga del extrusor en el ADN [ 8 ] ).
    • Descargadores del extrusor, la molécula que facilita el desprendimiento del extrusor del ADN (por ejemplo, WAPL [ 9 ] [ 10 ] [ 11 ] )
    • Obstáculos ubicados en el ADN que dificultan el movimiento de la extrusora y provocan el bloqueo de la maquinaria de extrusión.

Proteínas SMC

La extrusión de bucles es realizada por la familia de complejos proteicos SMC , que incluye cohesina , [ 12 ] condensina , [ 13 ] y SMC5/6 [ 14 ] cada uno desempeñando funciones especializadas dependiendo del organismo, la fase del ciclo celular y el contexto biológico. [ 15 ] [ 16 ] La cohesina media la formación y estabilización de bucles de cromatina, particularmente durante la interfase en vertebrados, donde facilita la regulación transcripcional al promover interacciones distales potenciador-promotor. Durante la mitosis y la meiosis , la cohesina se disocia de los brazos cromosómicos cediendo su función de extrusión de bucles a la condensina. La extrusión de bucles por la condensina media la compactación cromosómica a gran escala, creando las estructuras cromosómicas compactas, en forma de varilla, necesarias para una segregación precisa. A diferencia de la cohesina y la condensina, SMC5/6 es un factor de extrusión de bucles que funciona principalmente en el mantenimiento de la integridad del genoma durante la reparación del daño del ADN y la resolución del estrés de replicación.

A pesar de sus funciones distintas, los complejos SMC comparten una estructura anular altamente conservada. [ 15 ] [ 16 ] Dos proteínas SMC (generalmente, SMC1 y SMC3 ) están conectadas a través de una región de bisagra y unidas en sus cabezas por una subunidad kleisina, formando un anillo cerrado. Estas dos proteínas SMC tienen dominios ATPasa en sus cabezas, que se unen e hidrolizan ATP . Los ciclos de unión e hidrólisis de ATP median cambios conformacionales en la estructura anular, [ 17 ] impulsando la translocación del ADN y la extrusión gradual de bucles. [ 12 ] [ 13 ] [ 14 ] El ATP es esencial tanto para iniciar la extrusión de bucles (por ejemplo, cargar los complejos SMC en el ADN) como para propagarla (crecer bucles mediante la translocación a lo largo del ADN). La tensión dentro del ADN influye significativamente en la eficiencia de la extrusión. A baja tensión, los complejos SMC pueden realizar pasos de captura de bucles más grandes, mientras que una tensión más alta puede provocar el estancamiento o la reversión de la extrusión de bucles. [ 18 ] [ 19 ] [ 20 ]

Modificaciones y factores para la carga/descarga

La naturaleza dinámica de la extrusión de bucles está estrictamente controlada por factores accesorios y modificaciones postraduccionales, especialmente en el caso de la cohesina. En vertebrados, NIPBL (y ortólogos como Mau2 en levaduras o SCC2 y SCC4) es crucial para cargar los complejos SMC en el ADN, iniciando y manteniendo la extrusión activa. [ 12 ] [ 13 ] Se cree que PDS5 pausa el proceso de extrusión. [ 21 ] [ 22 ] El SMC puede entonces reiniciar la extrusión o ser descargado por la unión adicional de WAPL , [ 9 ] [ 10 ] [ 11 ] lo que asegura el reciclaje y recambio adecuados. Las modificaciones postraduccionales también juegan un papel clave. La acetilación de la cohesina por enzimas como ESCO1 y ESCO2 estabiliza los bucles de cromatina, particularmente en los sitios unidos a CTCF. [ 23 ] De manera similar, la SUMOilación, mediada por la subunidad NSE2 del complejo SMC5/6, mejora el reclutamiento de SMC5/6 a los sitios de daño del ADN, apoyando su función en la estabilidad genómica. [ 24 ] [ 25 ]

Obstáculos en la extrusión de bucles

Los extrusores de bucle pueden encontrar varios obstáculos durante la extrusión. Por ejemplo, se ha demostrado que muchos de ellos interactúan directamente con la cohesina y se ha hipotetizado que detienen su movimiento sobre el ADN. Sin embargo, los experimentos in vivo demuestran que la cohesina puede sortear con frecuencia obstáculos de mayor tamaño que su anillo. [ 26 ]

  1. Otras moléculas de cohesina y condensina: Se ha descubierto que las cohesinas y condensinas extrusoras constituyen un obstáculo para otras extrusoras que encuentran en su camino. [ 27 ] [ 4 ] Por lo tanto, representan un bloqueo fundamental que puede encontrarse aleatoriamente en el ADN.
  2. CTCF : Se ha demostrado que el dominio de unión al ADN C-terminal de CTCF interactúa directamente con las subunidades SA2 y SCC1 de la cohesina para detener la extrusión y retenerla en el ADN [ 28 ] , y evidencia reciente sugiere una dependencia de la tensión en la interacción. [ 29 ] CTCF detiene la cohesina de manera altamente direccional, donde la cohesina puede eludir CTCF en una orientación, pero se detiene cuando lo encuentra en la orientación opuesta. [ 30 ] Esta direccionalidad permite la creación de dominios aislados en el genoma llamados Dominios de Asociación Topológica (TADs) , que se ha propuesto que tienen un papel importante en la regulación génica. [ 31 ]
  3. ARN polimerasa / transcripción : Las polimerasas transcriptoras pueden actuar como barreras para la cohesina, lo que no solo puede detener a los extrusores, sino también funcionar como un motor que empuja la cohesina en la dirección del movimiento de la polimerasa. [ 32 ] [ 33 ] El tamaño de una polimerasa con un transcrito de ARN suele ser mayor que el tamaño del anillo de cohesina, y la fuerza de detención de la cohesina es mucho menor que la de la polimerasa, [ 34 ] lo que permite una función de barrera eficaz por parte de la polimerasa. Además, se ha descubierto que el ARN puede interactuar directamente con las subunidades de la cohesina. [ 35 ]
  4. Replicación del ADN : Se ha demostrado quelas horquillas de replicación y los replisomas restringen la actividad de extrusión de bucles [ 36 ] [ 37 ] . Además, se ha descubierto que la helicasa MCM , asociada a los orígenes de replicación, contrarresta la extrusión de cohesina en el ADN [ 38 ] .
  5. Bucles R : Algunas evidencias sugieren que los bucles R también pueden actuar como barreras para la extrusión de bucles, [ 39 ] y se ha demostrado que los bucles R interactúan con las subunidades de cohesina. [ 35 ] Sin embargo, otras evidencias sugieren que los bucles R podrían actuar como cargadores de cohesina. [ 40 ]

Mecanismo molecular

Los mecanismos moleculares de la extrusión de bucles de ADN por las proteínas SMC aún no se comprenden completamente, pero estudios estructurales recientes han logrado avances significativos en el desarrollo de varios modelos de trabajo, como el modelo de compresión, [ 41 ] el modelo de trinquete browniano, el modelo de captura de segmento de ADN/modelo de bombeo de ADN [ 42 ] , el modelo de retención y alimentación y el modelo de oscilación y sujeción. [ 43 ]

Evidencia de extrusión de bucle

Evidencia de moléculas que extruyen bucles y sus propiedades.

Visualización directa in vitro

La primera evidencia directa de extrusión de bucles provino de estudios de imágenes in vitro en ADN marcado con fluorescencia con condensina [ 44 ] o cohesina. [ 3 ] [ 45 ] [ 46 ] Se encontró que la extrusión dependía del ATP y ocurría a ~1-3 kb/s. La fuerza de bloqueo se midió en alrededor de 0,1-1 pN [ 47 ] [ 44 ] , que es pequeña en comparación con otros motores moleculares. [ 48 ]

Evidencia in vivo

La extrusión de bucles por la cohesina del complejo SMC se sugirió a partir de mapas de contacto de cromatina de experimentos Hi-C. Estos mapas mostraron dominios genómicos de autocontacto de unos cientos de kb de tamaño, denominados dominios de asociación topológica (TADs). [ 49 ] [ 50 ] [ 51 ] [ 52 ] Estos dominios generalmente están bordeados por sitios de unión para la proteína CTCF, que están orientados de manera convergente, de modo que las proteínas CTCF "apuntan" una hacia la otra. [ 50 ] Esta observación sugirió que este aspecto de la organización de la cromatina debe ejecutarse mediante un mecanismo de escaneo lineal unidimensional, en lugar de un mecanismo tridimensional que involucre encuentros aleatorios, que exhibiría orientaciones de CTCF (convergente, divergente y dos orientaciones paralelas) con igual probabilidad. Los modelos de simulación cuantitativa subsiguientes que proponían la extrusión de bucles por la cohesina pudieron reproducir patrones de contactos de cromatina observados en Hi-C. [ 53 ] [ 54 ]

Evidencia más reciente proviene de imágenes de la dinámica de la cromatina en presencia y ausencia de cohesina. Experimentos con loci genómicos marcados con fluorescencia, analizados mediante técnicas de inferencia matemática, indican que estos loci se aproximan espacialmente con mayor frecuencia en presencia de cohesina. [ 55 ] [ 56 ] El modelado de simulación asociado indica nuevamente que la extrusión de bucles de cromatina puede explicar estas observaciones.

Evidencia del papel biológico de la extrusión de bucles

La mayoría de los trabajos sobre el papel biológico de la extrusión de bucles se basan en la inhibición de los extrusores de bucles y la observación de las consecuencias. El agotamiento de la cohesina conduce a la desaparición de los TAD y a cierta pérdida de transcripción en todo el genoma. [ 57 ] [ 58 ] En contextos más específicos, se ha descubierto que la inhibición de la cohesina inhibe la maduración neuronal [ 59 ] y la diferenciación y función de las células dendríticas. [ 60 ] El agotamiento de la condensina I o la condensina II al inicio de la mitosis conduce a la formación anormal de cromosomas y a la segregación incorrecta de las cromátidas hermanas . [ 4 ]

Función biológica

Se ha detectado la extrusión de bucles en todo el árbol de la vida, y se han sugerido funciones en la respuesta inmunitaria, la reparación del ADN, las interacciones entre potenciadores y promotores, y la mitosis.

  • Mitosis en eucariotas: En la mitosis, la extrusión de bucles por la condensina es fundamental para la segregación de las cromátidas hermanas y para proporcionar rigidez estructural después de la separación. Se ha descubierto que la condensina I modula el tamaño y la disposición de los bucles internos anidados, y la condensina II organiza la estructura principal de la que emanan los bucles. [ 4 ]
  • División celular en bacterias: En las bacterias, se ha descubierto que las proteínas SMC mantienen la yuxtaposición de los brazos cromosómicos cargándose en el centrómero y extruyéndose hasta el término. [ 61 ]
  • Comunicación entre potenciadores y promotores : Durante la interfase, se ha propuesto que la extrusión de bucles mediada por cohesina facilita la comunicación entre potenciadores distales y promotores que regulan la transcripción génica [ 62 ] . A medida que la cohesina extruye bucles de cromatina, puede acercar transitoriamente elementos reguladores separados por decenas o cientos de kilobases, lo que permite que los factores de transcripción unidos a potenciadores interactúen con la maquinaria transcripcional asociada al promotor. Los sitios de unión de CTCF pueden modular este proceso bloqueando o estabilizando la extrusión, lo que restringe qué potenciadores pueden contactar con qué promotores [ 63 ] [ 64 ] . Mediante este mecanismo, se ha demostrado que CTCF y la cohesina permiten programas complejos de desarrollo y regulación:
    • Recombinación V(D)J : Se ha descubierto que la extrusión de bucles por la cohesina desempeña un papel clave en la recombinación V(D)J para generar diversidad en anticuerpos y receptores de células T [ 65 ] [ 66 ] ya que el agotamiento de la cohesina inhibe la recombinación V(D)J. [ 67 ] Hay motivos CTCF a lo largo de la región de recombinación, y las inversiones de su orientación o la mutación de los motivos conducen a cambios en las probabilidades de recombinación consistentes con las predichas por la extrusión de bucles. [ 68 ] [ 69 ]
    • Selección del promotor de la protocadherina : Las protocadherinas son proteínas de mamíferos implicadas en la adhesión celular de las neuronas, codificadas en el ADN por múltiples genes similares ubicados en el locus de la protocadherina. Las neuronas suelen expresar solo un subconjunto de protocadherinas, lo que permite la variabilidad en las interacciones entre neuronas. [ 70 ] La selección de protocadherinas depende de la cohesina, que une promotores alternativos de la protocadherina con el potenciador de forma dependiente de CTCF. [ 71 ] Este proceso implica una regulación compleja por CTCF [ 72 ] y WAPL. [ 73 ]
  • Dominios de asociación topológica (TADs): Durante la interfase, los cromosomas se compactan localmente a escala submegabase en los llamados TADs. Generalmente, están delimitados por motivos para CTCF y desaparecen por completo si se degrada la cohesina o el CTCF. [ 50 ] Los sitios de CTCF en los límites de los TADs actúan como barreras para la extrusión de bucles, impidiendo que la cohesina extruya bucles a través de los límites de los dominios. Como resultado, es menos probable que los potenciadores y promotores ubicados en diferentes TADs se acerquen mediante el bucle mediado por la cohesina, lo que hace que los TADs funcionen como vecindarios reguladores que restringen la comunicación potenciador-promotor dentro del mismo dominio.

Modelos teóricos de extrusión de bucles

En los modelos matemáticos de extrusión de bucles, las dos ramas de un factor de extrusión de bucles (LEF) se representan como puntos en una línea unidimensional, que evolucionan según diferentes políticas de extrusión:

  • Translocación de LEF: Estos mecanismos determinan cómo se mueven los LEF a lo largo de la cromatina. Incluyen la extrusión simétrica, donde ambas ramas se mueven en direcciones opuestas, y la extrusión unilateral, donde una rama permanece inmóvil mientras la otra se mueve. La cohesina se suele modelar con extrusión simétrica, mientras que se cree que la condensina sigue un mecanismo de extrusión unilateral. [ 74 ]
  • Unión y desunión estocástica : Los LEF se unen a la cromatina en un momento y posición aleatorios a lo largo de la cadena, y se desunen después de un tiempo característico.
  • Interacciones LEF-LEF : Cuando los LEF se encuentran entre sí, se pueden implementar diferentes políticas de interacción. Los LEF pueden detenerse al colisionar o evitarse mutuamente, como se observa en algunos contextos. [ 27 ] [ 4 ]
  • Barreras de extrusión : Las proteínas unidas, como CTCF o la ARN polimerasa II, pueden actuar como obstáculos, deteniendo o frenando el movimiento de LEF.

Dado que las modalidades exactas de la dinámica de los LEF siguen siendo inciertas, estos modelos proporcionan un marco flexible para explorar diferentes comportamientos hipotéticos de los LEF.

En estos modelos, las estadísticas de LEF se caracterizan por dos parámetros físicos clave: [ 27 ]

  • Procesividad (λ=2vτ{\textstyle \lambda =2v\tau }): Tamaño promedio de un bucle extruido por un LEF sin obstrucciones antes de disociarse. Este tamaño característico del bucle depende de la velocidad de extrusión.v{\displaystyle v}y el tiempo de residenciaτ{\displaystyle \tau }del LEF en la cromatina.
  • Separación (d=L/norte{\displaystyle d=L/N}) : Distancia promedio entre LEF en la fibra de cromatina. Está determinada por el número total de LEF.norte{\displaystyle N}y la longitud de la cromatinaL{\displaystyle L}Una separación más corta da como resultado un empaquetamiento más denso de los bucles, mientras que una separación mayor deja huecos entre ellos.

La interacción de estos dos parámetros, encapsulada por el parámetro adimensionalλ/d{\displaystyle \lambda /d}define dos estados de organización de la cromatina:

  • Estado disperso (λ/d≪1{\displaystyle \lambda /d\ll 1}Los LEF operan de forma independiente, formando bucles aislados con grandes espacios entre ellos. Este estado da como resultado una compactación mínima de la fibra de cromatina.
  • Estado denso (λ/d≫1{\displaystyle \lambda /d\gg 1}Los LEF son lo suficientemente abundantes como para formar una red continua y sin huecos de bucles. Esto produce una compactación significativa de la cromatina, como se observa durante la mitosis.

Referencias

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