MECR

La trans-2-enoil-CoA reductasa mitocondrial ( MECR ) es una enzima que en humanos está codificada por el gen MECR . ^{[ 5 ]} Pertenece a la clase de enzimas oxidorreductasas y cataliza el último paso de la síntesis mitocondrial de ácidos grasos ( mtFAS). ^{[ 6 ]} Al hacerlo, la MECR hace que la cadena de acilo graso unida a la proteína transportadora de acilo mitocondrial (mtACP) esté disponible nuevamente para la elongación. ^{[ 7 ]} De esta manera, la MECR contribuye a la respiración mitocondrial y a la fosforilación oxidativa . ^{[ 8 ]} Más allá de su función mitocondrial , una isoforma citosólica y nuclear (cMECR) se ha relacionado con la transcripción dependiente de PPARα . ^{[ 9 ]} Las variantes patogénicasen el gen MECR causan el síndrome MEPAN . ^{[ 8 ]}

El gen MECR se localiza en el cromosoma 1, en el locus p35.3, y contiene 18 exones . ^{[ 6 ]} Mediante empalme alternativo , produce nueve transcritos de ARNm codificantes de proteínas , que codifican cinco isoformas de la trans-2-enoil-CoA reductasa mitocondrial (MECR). ^{[ 6 ]} La isoforma cMECR carece de la secuencia de direccionamiento mitocondrial N-terminal y se localiza en el citosol y el núcleo. ^{[ 9 ]}

MECR forma un dímero con una cavidad de unión al sustrato curvada entre los dos monómeros que se adapta a sustratos acilo con longitudes de cadena de carbono de C4 a C16. ^{[ 10 ] [ 11 ]}

La reacción catalizada por MECR se puede resumir de la siguiente manera:

trans-2-enoil-mtACP + NADPH + H ⁺ → acil-mtACP + NADP ⁺

El gen MECR codifica la trans-2-enoil-CoA reductasa mitocondrial, que cataliza el último paso de la síntesis de ácidos grasos mitocondriales (mtFAS). ^{[ 8 ]} La condensación en mtFAS produce una cadena de acilo graso insaturado unida a mtACP. ^{[ 7 ]} Debe sufrir reacciones de reducción y deshidratación para saturarse , lo que la hace disponible nuevamente para el siguiente ciclo de elongación. ^{[ 7 ]} MECR completa este proceso reduciendo el doble enlace trans entre los átomos de carbono 2 y 3, produciendo una especie acil-mtACP saturada . ^{[ 12 ]} NADPH , cuya disponibilidad en las mitocondrias depende de NADK2 , proporciona el poder reductor necesario. ^{[ 13 ]} A través de ciclos de elongación repetidos, la síntesis de ácidos grasos mitocondriales genera especies acil-mtACP con longitudes de cadena de C2 a C16. ^{[ 14 ]} El octanoil-mtACP (C8) sirve como precursor para la biosíntesis del ácido lipoico y la lipoilación de proteínas subsiguiente , que es esencial para varios complejos enzimáticos mitocondriales, incluidos el complejo piruvato deshidrogenasa , el complejo 2-oxoglutarato deshidrogenasa , el complejo alfa-cetoácido deshidrogenasa de cadena ramificada , el complejo 2-oxoadipato deshidrogenasa y el sistema de escisión de glicina . ^{[ 15 ]} Las especies acil-mtACP de cadena más larga interactúan con las proteínas LYRM que son necesarias para la biogénesis de los cúmulos de hierro-azufre y el ensamblaje de la cadena respiratoria . ^{[ 15 ]} Además, el mtFAS se ha relacionado con la traducción mitocondrial y con los niveles de poliaminas , incluidas la espermidina y la espermina , así como con lípidos bioactivos como los lisofosfolípidos y los esfingolípidos . ^{[ 13 ] [ 10 ]}

También se ha informado que MECR se une a factores de transcripción de la familia PPAR y activa la transcripción , lo que sugiere un posible vínculo entre la regulación de genes nucleares y mtFAS. ^{[ 8 ]}

Las variantes patogénicas en el gen MECR causan el síndrome MEPAN , un trastorno metabólico mitocondrial autosómico recesivo poco frecuente caracterizado por distonía de inicio en la infancia , atrofia óptica y anomalías en la señal de los ganglios basales en la resonancia magnética . ^{[ 16 ]} También se ha descrito un fenotipo de inicio tardío con neuropatía óptica similar a la LHON , pero sin trastorno del movimiento ni anomalías en la señal de los ganglios basales. ^{[ 17 ] [ 18 ] [ 19 ]}

• ACSF3
• MCAT
• Aciduria malónica y metilmalónica combinada (CMAMMA)