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Factor de transcripción asociado a la microftalmia

El factor de transcripción asociado a la microftalmia, también conocido como proteína básica hélice-bucle-hélice de clase E 32 o bHLHe32, es una proteína que en los humanos está...

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El factor de transcripción asociado a la microftalmia, también conocido como proteína básica hélice-bucle-hélice de clase E 32 o bHLHe32, es una proteína que en los humanos está codificada por el gen MITF .

MITF es un factor de transcripción básico hélice-bucle-hélice con cremallera de leucina involucrado en la regulación de vías específicas de linaje de muchos tipos de células, incluyendo melanocitos , osteoclastos y mastocitos . [ 5 ] El término "específico de linaje", dado que se relaciona con MITF, significa genes o rasgos que solo se encuentran en un tipo celular determinado. Por lo tanto, MITF puede estar involucrado en la reorganización de cascadas de señalización que son específicamente necesarias para la supervivencia y la función fisiológica de sus precursores celulares normales. [ 6 ]

MITF, junto con el factor de transcripción EB ( TFEB ), TFE3 y TFEC , pertenecen a una subfamilia de proteínas bHLHZip relacionadas, denominada familia MiT-TFE de factores de transcripción. [ 7 ] [ 8 ] Los factores son capaces de formar homodímeros y heterodímeros estables de unión al ADN. [ 9 ] El gen que codifica para MITF reside en el locus mi en ratones, [ 10 ] y sus objetivos protumorales incluyen factores involucrados en la muerte celular, replicación del ADN , reparación, mitosis, producción de microARN, tráfico de membrana, metabolismo mitocondrial y mucho más. [ 11 ] La mutación de este gen produce sordera, pérdida ósea, ojos pequeños y ojos y piel con pigmentación deficiente. [ 12 ] En sujetos humanos, debido a que se sabe que MITF controla la expresión de varios genes que son esenciales para la síntesis normal de melanina en los melanocitos, las mutaciones de MITF pueden conducir a enfermedades como el melanoma , el síndrome de Waardenburg y el síndrome de Tietz . [ 13 ] Su función se conserva en todos los vertebrados, incluidos peces como el pez cebra [ 14 ] y Xiphophorus . [ 15 ]

Es necesario comprender el MITF para entender cómo progresan ciertos cánceres específicos de linaje y otras enfermedades. Además, la investigación actual y futura puede abrir posibles vías para dirigir este mecanismo del factor de transcripción hacia la prevención del cáncer. [ 16 ]

Importancia clínica

Mutaciones

Como se mencionó anteriormente, las alteraciones en MITF pueden provocar problemas de salud graves. Por ejemplo, se ha demostrado que las mutaciones de MITF están implicadas tanto en el síndrome de Waardenburg como en el síndrome de Tietz .

El síndrome de Waardenburg es un trastorno genético poco frecuente. Sus síntomas incluyen sordera, defectos menores y anomalías en la pigmentación. [ 17 ] Se han encontrado mutaciones en el gen MITF en algunos pacientes con síndrome de Waardenburg tipo II. Se han detectado mutaciones que alteran la secuencia de aminoácidos, lo que resulta en una proteína MITF anormalmente pequeña. Estas mutaciones interrumpen la formación de dímeros y, como consecuencia, provocan un desarrollo insuficiente de melanocitos. La escasez de melanocitos causa algunas de las características típicas del síndrome de Waardenburg.

El síndrome de Tietz, descrito por primera vez en 1923, es un trastorno congénito que a menudo se caracteriza por sordera y leucismo. El síndrome de Tietz es causado por una mutación en el gen MITF. [ 18 ] La mutación en MITF elimina o modifica un único par de bases de aminoácidos específicamente en la región del motivo de bases de la proteína MITF. La nueva proteína MITF es incapaz de unirse al ADN y el desarrollo de los melanocitos, y posteriormente la producción de melanina, se ve alterado. Un número reducido de melanocitos puede provocar pérdida auditiva, y la disminución de la producción de melanina puede explicar el color claro de la piel y el cabello que hace que el síndrome de Tietz sea tan notorio. [ 13 ]

Melanoma

Los melanocitos son células conocidas por producir el pigmento melanina, responsable de la coloración del cabello, la piel y las uñas. Los mecanismos exactos de la transformación cancerosa de los melanocitos no están del todo claros, pero se están realizando investigaciones para comprender mejor el proceso. Por ejemplo, se ha descubierto que el ADN de ciertos genes suele estar dañado en las células de melanoma, probablemente como consecuencia del daño causado por la radiación UV, lo que a su vez aumenta la probabilidad de desarrollar melanoma. [ 19 ] En concreto, se ha observado que un alto porcentaje de melanomas presenta mutaciones en el gen B-RAF, que, al activarse, desencadena una cascada de quinasas MEK-ERK. [ 20 ] Además de B-RAF, también se sabe que MITF desempeña un papel crucial en la progresión del melanoma. Dado que es un factor de transcripción implicado en la regulación de genes relacionados con la invasividad, la migración y la metástasis, puede influir en la progresión del melanoma.

Genes diana

MITF reconoce las secuencias E-box (CAYRTG) y M-box (TCAYRTG o CAYRTGA) en las regiones promotoras de los genes diana. Los genes diana conocidos (confirmados por al menos dos fuentes independientes) de este factor de transcripción incluyen:

Los genes adicionales identificados mediante un estudio de microarrays (que confirmó los objetivos anteriores) incluyen los siguientes, [ 22 ]

La vía de señalización LysRS-Ap 4 A-MITF

La vía de señalización LysRS - Ap4A -MITF se descubrió por primera vez en los mastocitos , donde la vía de la proteína quinasa activada por mitógeno (MAPK) se activa tras la estimulación con alérgenos. La unión de la inmunoglobulina E al receptor de IgE de alta afinidad ( FcεRI ) proporciona el estímulo que inicia la cascada.

La lisil- ARNt sintetasa (LysRS) reside normalmente en el complejo multisintetasa. Este complejo consta de nueve aminoacil-ARNt sintetasas diferentes y tres proteínas andamio, y se ha denominado "señalosoma" debido a sus funciones de señalización no catalíticas. [ 40 ] Tras la activación, la LysRS se fosforila en la serina 207 de forma dependiente de MAPK. [ 41 ] Esta fosforilación provoca que la LysRS cambie su conformación, se separe del complejo y se transloque al núcleo, donde se asocia con la proteína 1 de unión a nucleótidos de la tríada de histidina (HINT1), formando así el complejo inhibidor MITF-HINT1. El cambio conformacional también modifica la actividad de la LysRS, pasando de la aminoacilación del ARNt de lisina a la producción de diadenosina tetrafosfato (Ap4A) . Ap4A, que consiste en una adenosina unida a otra mediante un puente tetrafosfato 5'-5', se une a HINT1 y esto libera a MITF del complejo inhibidor, permitiéndole transcribir sus genes diana. [ 42 ] Específicamente, Ap4A provoca la polimerización de la molécula de HINT1 en filamentos. Esta polimerización bloquea la interfaz para MITF y, por lo tanto, impide la unión de ambas proteínas. Este mecanismo depende de la longitud precisa del puente fosfato en la molécula de Ap4A, por lo que otros nucleótidos como ATP o AMP no lo afectarán. [ 43 ]

MITF también es una parte integral de los melanocitos, donde regula la expresión de varias proteínas con potencial melanogénico. La expresión continua de MITF a cierto nivel es uno de los factores necesarios para que las células de melanoma proliferen, sobrevivan y eviten la detección por parte de las células inmunitarias del huésped a través del reconocimiento de células T del antígeno asociado al melanoma (melan-A). [ 44 ] Se ha demostrado que las modificaciones postraduccionales de las moléculas HINT1 afectan la expresión del gen MITF, así como la unión de Ap4A. [ 45 ] Se ha demostrado que las mutaciones en HINT1 son la causa de neuropatías axonales . [ 46 ]  El mecanismo regulador se basa en la enzima diadenosina tetrafosfato hidrolasa, un miembro de la familia enzimática Nudix tipo 2 (NUDT2), para escindir Ap4A, permitir la unión de HINT1 a MITF y, por lo tanto, suprimir la expresión de los genes transcritos por MITF. [ 47 ] También se ha demostrado que NUDT2 está asociado con el carcinoma de mama humano, donde promueve la proliferación celular. [ 48 ] La enzima tiene un tamaño de 17 kDa y puede difundirse libremente entre el núcleo y el citosol, lo que explica su presencia en el núcleo. También se ha demostrado que se transporta activamente al núcleo mediante la interacción directa con el dominio N-terminal de la importina-β tras la estimulación inmunológica de los mastocitos. Cada vez hay más evidencia que apunta a que la vía de señalización LysRS-Ap4A-MITF es, de hecho, un aspecto integral del control de la actividad transcripcional de MITF. [ 49 ]

Se ha confirmado la activación de la vía de señalización LysRS-Ap4A-MITF por isoproterenol en cardiomiocitos. Una isoforma específica del corazón de MITF es un regulador clave del crecimiento y la hipertrofia cardíaca , responsable del crecimiento del corazón y de la respuesta fisiológica de los cardiomiocitos a la estimulación beta-adrenérgica. [ 50 ]

Fosforilación

MITF se fosforila en varios residuos de serina y tirosina. [ 51 ] [ 52 ] [ 53 ] La fosforilación de serina está regulada por varias vías de señalización, incluyendo MAPK/BRAF/ERK , el receptor tirosina quinasa KIT , GSK-3 y mTOR . Además, varias quinasas , incluyendo PI3K , AKT , SRC y P38, también son activadores críticos de la fosforilación de MITF. [ 54 ] Por el contrario, la fosforilación de tirosina es inducida por la presencia de la mutación oncogénica KIT D816V. [ 53 ] Esta vía KIT D816V depende de la señalización de activación de la familia de proteínas SRC . La inducción de la fosforilación de serina por la vía MAPK/BRAF frecuentemente alterada y la vía GSK-3 en el melanoma regula la exportación nuclear de MITF y, por lo tanto, disminuye la actividad de MITF en el núcleo. [ 55 ] De manera similar, la fosforilación de tirosina mediada por la presencia de la mutación oncogénica KIT D816V también aumenta la presencia de MITF en el citoplasma. [ 53 ]

Interacciones

La mayoría de los factores de transcripción funcionan en cooperación con otros factores mediante interacciones proteína-proteína . La asociación de MITF con otras proteínas es un paso crucial en la regulación de la actividad transcripcional mediada por MITF. Algunas interacciones de MITF comúnmente estudiadas incluyen las que mantiene con MAZR, PIAS3 , Tfe3 , hUBC9, PKC1 y LEF1 . El análisis de la variedad de estructuras permite comprender las diversas funciones de MITF en la célula.

El factor relacionado con la proteína de dedo de zinc asociada a Myc (MAZR) interactúa con el dominio Zip de MITF. Cuando se expresan conjuntamente, tanto MAZR como MITF aumentan la actividad del promotor del gen mMCP-6. MAZR y MITF, en conjunto, transactivan el gen mMCP-6. MAZR también participa en la expresión fenotípica de los mastocitos en asociación con MITF. [ 56 ]

PIAS3 es un inhibidor transcripcional que actúa inhibiendo la actividad de unión al ADN de STAT3 . PIAS3 interactúa directamente con MITF, y STAT3 no interfiere en la interacción entre PIAS3 y MITF. PIAS3 funciona como una molécula clave en la supresión de la actividad transcripcional de MITF. Esto es importante al considerar el desarrollo de mastocitos y melanocitos. [ 57 ]

MITF, TFE3 y TFEB forman parte de la familia básica hélice-bucle-hélice-cremallera de leucina de factores de transcripción. [ 7 ] [ 9 ] Cada proteína codificada por la familia de factores de transcripción puede unirse al ADN. MITF es necesario para el desarrollo de los melanocitos y el ojo, y nuevas investigaciones sugieren que TFE3 también es necesario para el desarrollo de los osteoclastos, una función redundante de MITF. La pérdida combinada de ambos genes produce osteopetrosis grave, lo que apunta a una interacción entre MITF y otros miembros de su familia de factores de transcripción. [ 58 ] [ 59 ] A su vez, TFEB ha sido denominado como el regulador maestro de la biogénesis de los lisosomas y la autofagia. [ 60 ] [ 61 ] Curiosamente, se han descrito funciones separadas de MITF, TFEB y TFE3 en la modulación de la autofagia inducida por inanición en el melanoma. [ 62 ] Además, las proteínas MITF y TFEB regulan directamente la expresión de ARNm y proteínas de la otra, mientras que su localización subcelular y actividad transcripcional están sujetas a una modulación similar, como la vía de señalización mTOR . [ 8 ]

UBC9 es una enzima conjugadora de ubiquitina cuyas proteínas se asocian con MITF. Aunque se sabe que hUBC9 actúa preferentemente con SENTRIN/SUMO1, un análisis in vitro demostró una mayor asociación real con MITF. hUBC9 es un regulador crítico de la diferenciación de melanocitos. Para ello, dirige MITF hacia la degradación por el proteasoma. [ 63 ]

La proteína 1 que interactúa con la proteína quinasa C (PKC1) se asocia con MITF. Esta asociación disminuye tras la activación celular. En ese momento, MITF se disocia de PKC1. PKC1, presente en el citosol y el núcleo, no tiene una función fisiológica conocida. Sin embargo, tiene la capacidad de suprimir la actividad transcripcional de MITF y puede funcionar como un regulador negativo in vivo de la actividad transcripcional inducida por MITF. [ 64 ]

La cooperación funcional entre MITF y el factor potenciador linfoide (LEF-1) da como resultado una transactivación sinérgica del promotor del gen de la dopacromo tautomerasa, que es un marcador temprano de melanoblastos. LEF-1 participa en el proceso de regulación por la vía de señalización Wnt. LEF-1 también coopera con proteínas relacionadas con MITF, como TFE3. MITF es un modulador de LEF-1, y esta regulación asegura la propagación eficiente de las señales Wnt en muchas células. [ 28 ]

Regulación traslacional

La regulación traslacional de MITF sigue siendo un área inexplorada con solo dos artículos revisados ​​por pares (hasta 2019) que resaltan su importancia. [ 65 ] [ 66 ] Durante la privación de glutamina de las células de melanoma, los transcritos de ATF4 aumentan, así como la traducción del ARNm debido a la fosforilación de eIF2α . [ 65 ] Esta cadena de eventos moleculares conduce a dos niveles de supresión de MITF: primero, la proteína ATF4 se une y suprime la transcripción de MITF y segundo, eIF2α bloquea la traducción de MITF posiblemente a través de la inhibición de eIF2B por eIF2α.

MITF también puede ser modificado directamente a nivel traslacional por la helicasa de ARN DDX3X . [ 66 ] La región 5' UTR de MITF contiene elementos reguladores importantes ( IRES ) que son reconocidos, unidos y activados por DDX3X. Aunque la región 5' UTR de MITF solo consta de un segmento de nucleótidos de 123 nt, se predice que esta región se pliega en estructuras secundarias de ARN energéticamente favorables, incluyendo bucles multiramificados y protuberancias asimétricas, características de los elementos IRES. La activación de estas secuencias cis-reguladoras por DDX3X promueve la expresión de MITF en células de melanoma. [ 66 ]

Véase también

Referencias

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