MAP2K7

La proteína quinasa activada por mitógenos de doble especificidad 7 , también conocida como MAP quinasa quinasa 7 o MKK7 , es una enzima codificada en humanos por el gen MAP2K7 . ^{[ 5 ]} Esta proteína pertenece a la familia de las quinasas de la proteína quinasa activada por mitógenos . La proteína MKK7 existe en seis isoformas diferentes con tres posibles extremos N (isoformas α, β y γ) y dos posibles extremos C (isoformas 1 y 2). ^{[ 6 ]}

MKK7 ​​participa en la transducción de señales que median las respuestas celulares a las citoquinas proinflamatorias y al estrés ambiental . Esta quinasa activa específicamente MAPK8 /JNK1 y MAPK9 /JNK2, y a su vez es fosforilada y activada por quinasas de MAP quinasas , incluyendo MAP3K1 /MEKK1, MAP3K2 /MEKK2, MAP3K3 /MEKK5 y MAP4K2 /GCK.

MKK7 ​​se expresa de forma ubicua en todos los tejidos. Sin embargo, muestra un nivel de expresión más elevado en el músculo esquelético. ^{[ 7 ]} Se han encontrado múltiples variantes de transcripción con empalme alternativo que codifican isoformas distintas. ^{[ 5 ]}

MAP2K7 también se conoce como:

• MKK7
• Quinasa 2 activada por JNK
• Quinasa MAPK/ERK 7 (MEK7)
• Proteína quinasa quinasa 4 activada por estrés (SAPK quinasa 4, SAPKK4)
• cinasa c-Jun N-terminal cinasa 2 (cinasa JNK 2, JNKK2)
• Proteína quinasa 2 (SEK2) activada por estrés/regulada por señales extracelulares

La proteína MKK7 murina está codificada por 14 exones que pueden ser empalmados alternativamente para generar un grupo de quinasas de proteínas . Esto da como resultado seis isoformas con tres posibles extremos N (isoformas α, β y γ) y dos posibles extremos C (isoformas 1 y 2). La masa molecular de las isoformas oscila entre 38 y 52 kDa , con entre 345 y 467 aminoácidos. ^{[ 6 ]}

La relevancia fisiológica de las diferentes isoformas de MKK7 aún no está clara. La evidencia muestra que la MKK7α, que carece de una extensión N _- terminal, presenta una actividad basal menor en la unión a JNK en comparación con las isoformas MKKβ y γ. El aumento de la actividad basal en las isoformas β y γ puede deberse a los tres motivos D presentes en el extremo N-terminal de estas isoformas. ^{[ 8 ]}

MKK7 ​​juega un papel importante en la vía de señalización de la proteína quinasa activada por estrés/c-Jun N-terminal quinasa (SAP/JNK). ^{[ 15 ]} En colaboración con otra proteína quinasa activada por mitógeno quinasa MKK4 , MKK7 funciona como transductor crucial aguas arriba de la señalización de JNK. ^{[ 16 ]} A través de esfuerzos conjuntos, las dos MKK fosforilan diferentes isoformas de JNK . Como resultado, MKK7 tiene un gran impacto en numerosos procesos fisiológicos como la proliferación y la diferenciación , así como en procesos patológicos como la apoptosis y la tumorigénesis . ^{[ 9 ]} MKK7 se activa como resultado de estrés celular. ^{[ 16 ]} Son activadas por una serie de MKKK a través de la fosforilación en un motivo S -KAK- T ubicado en el dominio quinasa de MKK7. Las MKKK se relacionan con MKK7 a través de su sitio DVD en el extremo C y fosforilan MKK7 en residuos de serina y treonina . ^{[ 9 ]} Una vez activadas, MKK4 y MKK7 fosforilan directamente residuos específicos de tirosina y treonina ubicados en el motivo TPY conservado del bucle de activación de la proteína JNK. ^{[ 9 ]} Aunque MKK7 actúa a través de doble especificidad, tiende a fosforilar treonina en la proteína JNK, dejando que MKK4 fosforile tirosina. ^{[ 16 ]} Las JNK fosforiladas y activadas activan sustratos como factores de transcripción o proteínas proapoptóticas. ^{[ 9 ]} MKK7 y MKK4 parecen estar regulando la expresión de la otra, afectando así la señalización de JNK. La monofosforilación de JNK en un residuo de treonina es suficiente para el aumento de la actividad de JNK, lo que sugiere que MKK7 es un componente importante para dicha actividad, mientras que la fosforilación adicional del residuo de tirosina por MKK4 proporciona una activación más favorable. ^{[ 9 ]} En general, MAP2K7 contiene múltiples sitios de aminoácidos que se fosforilan y ubiquitinan. ^{[ 17 ]}

Proteínas de andamiaje

Además de las interacciones directas entre JNK, MKK7 y otras quinasas de proteínas río arriba, varias proteínas andamio funcionan para asegurar la especificidad entre los componentes de la cascada de señalización MAPK. ^{[ 8 ] [ 16 ]} Diferentes isoformas de JNK, MAPK y MAPKK (por ejemplo, MKK7 o MKK4) se unen específicamente a las proteínas andamio. Se han identificado varias proteínas andamio de mamíferos. Estas incluyen la proteína de interacción con JNK (JIP) 1 y su homólogo más relacionado, JIP2, o las proteínas (completamente no relacionadas) JIP3 y JIP4. Sin embargo, se ha demostrado que JIP1/2 y JIP3/4 son capaces de interactuar directamente entre sí. ^{[ 19 ]} También se ha demostrado que Plenty of Src-homology-3 (POSH) es un socio de JIP1/2. ^{[ 16 ]}

Todos estos reguladores de la vía JNK ensamblan complejos de transporte, vinculados al transporte vesicular dependiente de kinesina. En este contexto, JIP1/2 actúan como adaptadores de carga, uniéndose simultáneamente a una proteína motora y a una proteína de carga. Además de sus cargas "normales" (extremos C de proteínas transmembrana), también transportan enzimas MAP2K y MAP3K, a saber, MKK7, DLK y MLK3. Las quinasas unidas al andamio JIP1/2 generalmente se encuentran secuestradas y se consideran inactivas. ^{[ 18 ]} Dado que se cree que el mecanismo de unión de la carga de este complejo depende de la fosforilación, la fosforilación por la quinasa JNK puede liberar sus propios activadores corriente arriba del andamio, impulsando así un fuerte bucle de retroalimentación positiva local. ^{[ 18 ] [ 20 ]}

Se ha demostrado que MAP2K7 interactúa con:

MKK7 ​​está involucrado en el desarrollo de tejidos epiteliales como la piel y los pulmones, y también los dientes en desarrollo, durante la embriogénesis temprana en ratones. ^{[ 8 ]} Los experimentos también indican que MKK7 además de MKK4 son necesarios para la organización del plan corporal de los mamíferos durante la embriogénesis . ^{[ 16 ]} También se ha sugerido que MKK7 funciona como un supuesto gen supresor de metástasis (MSG) al promover posiblemente la latencia tumoral en el sitio metastásico . ^{[ 33 ]} En pequeños mamíferos, el estrés como la sobrecarga de presión puede causar hipertrofia cardíaca e insuficiencia cardíaca si se inactiva MKK7. ^{[ 34 ]} La deleción condicional de Map2k7 en células madre neurales y neuronas posmitóticas identificó un papel para MKK7 en la elongación axonal. ^{[ 35 ]} La deleción específica de neuronas de Map2k7 mostró un papel para MKK7 en la disfunción motora dependiente de la edad. ^{[ 36 ]} Las variaciones genéticas en MAP2K7 se han asociado con la esquizofrenia en humanos. ^{[ 37 ]}