MAP quinasa quinasa quinasa

La proteína quinasa quinasa quinasa activada por mitógenos ( MAPKKK , ^{[ 1 ]} MKKK , ^{[ 2 ]} M3K , ^{[ 3 ]} o MAP3K ^{[ 4 ]} ) es una proteína quinasa específica de serina/treonina que actúa sobre la MAP quinasa quinasa . Posteriormente, la MAP quinasa quinasa activa la MAP quinasa. Pueden existir varios tipos de MAPKKK, pero se caracterizan principalmente por las MAP quinasas que activan. Las MAPKKK son estimuladas por una amplia gama de estímulos, principalmente factores de estrés ambientales e intracelulares. La MAPKKK es responsable de varias funciones celulares, como la proliferación celular, la diferenciación celular y la apoptosis . La duración e intensidad de las señales determinan qué vía se activa. Además, el uso de andamios proteicos ayuda a colocar la MAPKKK cerca de su sustrato para permitir una reacción. ^{[ 5 ]} Por último, debido a que MAPKKK está involucrada en una serie de varias vías, se ha utilizado como objetivo terapéutico para el cáncer, la amiloidosis y las enfermedades neurodegenerativas . En los humanos, hay al menos 19 genes que codifican MAP quinasas quinasas:

• MAP3K1 (también conocido como MEKK1)
• MAP3K2 (también conocido como MEKK2)
• MAP3K3 (también conocido como MEKK3 )
• MAP3K4 (también conocido como MEKK4)
• MAP3K5 (también conocido como ASK1 )
• MAP3K6 (también conocido como ASK2 )
• MAP3K7 (también conocido como MEKK7 ) (también conocido como TAK1 )
• MAP3K8 (también conocido como TPL2 o Tpl2 )
• MAP3K9
• MAP3K10
• MAP3K11 (también conocido como MEKK11 ) (también conocido como MLK3)
• MAP3K12 (también conocido como MUK)
• MAP3K13 (también conocido como LZK )
• MAP3K14
• MAP3K15
• MAP3K16 (también conocido como TAO1 o TAOK1 )
• MAP3K17 (también conocido como TAO2 o TAOK2 )
• MAP3K18 (también conocido como TAO3 o TAOK3) ^{[ 6 ] [ 7 ] [ 8 ]}
• RAF1
• BRAF
• ARAF
• ZAK (también conocido como MLTK )

Existen varias clases de MAPKKK, y todas ellas se encuentran río arriba de las MAP quinasas. Hay tres clases principales de MAP quinasas, reguladas por sus respectivas MAPKKK. Estas MAP quinasas incluyen las quinasas reguladas extracelularmente (ERK), las quinasas c-Jun N-terminales (JNK) y la MAP quinasa p38. Las ERK están reguladas por la familia Raf de MAPKKK y son responsables del crecimiento, la diferenciación y la meiosis celular. Quizás las MAP3K mejor caracterizadas sean los miembros de la familia oncogénica RAF (RAF1, BRAF, ARAF), que son efectores de la señalización mitogénica ras y que activan la vía ERK1/2 (MAPK3/MAPK1) mediante la activación de MEK1 (MAP2K1) y MEK2 (MAP2K2). Las JNK están reguladas por las MAPKKK MEKK 1/4, MLK 2/3 y ASK 1. La MAPK p38 está regulada por las familias MEKK 1-4 y TAO 1/2 de MAPKKK y es responsable de la inflamación, la apoptosis, la diferenciación celular y la regulación del ciclo celular. La cascada que se activa depende del tipo de señal, la fuerza de unión y la duración de la unión. ^{[ 5 ] [ 9 ]}

MEKK1 activa MAPK8/JNK mediante la fosforilación de su activador SEK1 ( MAP2K4 ). ^{[ 10 ]}

MAP3K3 regula directamente las vías MAPK8/JNK y de la proteína quinasa regulada por señales extracelulares (ERK) mediante la activación de SEK y MEK1/2 respectivamente; no regula la vía p38 . ^{[ 11 ]}

MAP3K7 (TAK1) participa en la regulación de la transcripción por el factor de crecimiento transformante beta ( TGF-beta ). ^{[ 12 ]}

Los estímulos más tempranos que activan MAPKKK son el estrés o los factores de crecimiento. Esto incluye mitógenos, citocinas inflamatorias, estrés del RE, estrés oxidativo , radiación UV y daño al ADN. La mayoría de las MAPKKK se activan a través de GPCR , donde la señal del estímulo se une al GPCR y la actividad GTPasa de la proteína G activa la MAPKKK posterior. Existen otros mecanismos para MAPKKK. Por ejemplo, la MAPKKK ASK-1 se activa mediante una tirosina quinasa receptora específica para un factor de necrosis tumoral. Dado que las MAPKKK se activan mediante la adición de un grupo fosfato en un residuo de serina/treonina, se desactivan por una fosfatasa. Una fosfatasa común utilizada en la regulación de ASK-1 es PP5. ^{[ 13 ]} Las MAPKKK contienen un dominio de acoplamiento que es diferente de su sitio activo que les permite contactar con otro sustrato. Además, se utilizan varios andamios en la cascada MAPKKK para asegurar que se active una cascada específica. Estos andamios poseen un sitio de unión para MAPKKK, MAPKK y MAPK, lo que garantiza que la señal se produzca rápidamente. ^{[ 9 ]}

Debido a que las MAPKKK están involucradas en una amplia gama de respuestas celulares que ocurren tanto en el citoplasma como en el núcleo, una mutación en estos genes puede causar varias enfermedades. La sobreexpresión de la MAPKKK aguas arriba de la MAPK ERK 1/2 y un aumento en el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) pueden conducir a la formación de tumores, como el cáncer de mama triple negativo. ^{[ 14 ]} Una mutación en la familia JNK o p38 de MAPK o sus precursores MAPKKK aguas arriba puede resultar en la enfermedad de Alzheimer . Esto también se observa cuando hay demasiado estrés oxidativo en el cerebro, lo que hace que estas MAPK sufran más apoptosis y destruyan células cerebrales. MLK, un tipo de MAPKKK, está asociado con la enfermedad de Parkinson y se ha demostrado que los inhibidores de las proteínas MLK tratan la enfermedad de Parkinson. Las vías MAPKKK y específicamente la sobreexpresión de cascadas de JNK y p38 también están involucradas en la enfermedad de Crohn y la enfermedad renal poliquística . Los inhibidores de estas vías ayudan a tratar los síntomas de las enfermedades. ^{[ 15 ]}

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  Vía MAPK. Muchas de las MAP3K que aparecen aquí están etiquetadas con sus nombres alternativos.

• MAP quinasa
• MAP quinasa quinasa
• MAP quinasa quinasa quinasa quinasa
• Lista de nombres biológicos inusuales

• MAP+Kinasa+Kinasa+Kinasas en los Encabezamientos de Materia Médica (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.
• CE 2.7.11.25