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Articulo de referencia

El ácido de Meldrum

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El ácido de Meldrum o 2,2-dimetil-1,3-dioxano-4,6-diona es un compuesto orgánico con fórmula C 6 H 8 O 4 . Su molécula tiene un núcleo heterocíclico con cuatro átomos de carbono y dos de oxígeno ; la fórmula también se puede escribir como [ −O−C(CH 3 ) 2 −O−(C=O)−CH 2 −(C=O)−] .

Es un sólido cristalino incoloro, poco soluble en agua, que se descompone al calentarse en dióxido de carbono , acetona y un ceteno . [ 3 ] Su síntesis fue descrita por primera vez en 1908 por Andrew Norman Meldrum , [ 4 ] de quien recibe su nombre. [ 3 ] Meldrum concluyó erróneamente que se trataba de un ácido carboxílico basándose en su acidez; [ 4 ] la estructura correcta de bislactona no se describió hasta 1948. [ 5 ]

Propiedades

Acidez

El compuesto puede perder fácilmente un ion hidrógeno del metileno ( CH₂ ) en el anillo (carbono 5); lo que crea un doble enlace entre este y uno de los carbonos adyacentes (número 4 o 6), y una carga negativa en el oxígeno correspondiente. El anión resultante [ C₆H₇O₄ ] ⁻ se estabiliza por resonancia entre las dos alternativas , de modo que el doble enlace se deslocaliza y cada oxígeno en los carbonilos tiene una carga formal de −1/2.

Equilibrio de resonancia del anión de Meldrum

La constante de ionización pKa es 4,97, lo que hace que se comporte como un ácido monobásico aunque no contenga grupos carboxílicos. [ 3 ] En esta y otras propiedades, el compuesto se asemeja a la dimedona y al ácido barbitúrico . Sin embargo, mientras que la dimedona existe en solución predominantemente como el tautómero monoenólico , el ácido de Meldrum se encuentra casi en su totalidad en forma de dicetona . [ 3 ]

La acidez inusualmente alta de este compuesto se consideró anómala durante mucho tiempo: es ocho órdenes de magnitud más ácido que el malonato de dimetilo, un compuesto estrechamente relacionado . En 2004, Ohwada y colaboradores determinaron que la conformación de mínima energía del compuesto sitúa el orbital σ* CH del protón alfa en la geometría adecuada para alinearse con el π * CO , de modo que el estado fundamental presenta una desestabilización inusualmente fuerte del enlace CH. [ 6 ]

Preparación

Síntesis original

El compuesto fue sintetizado por primera vez por Meldrum mediante una reacción de condensación de acetona con ácido malónico en anhídrido acético y ácido sulfúrico . [ 4 ]

Síntesis original del ácido de Meldrum

Síntesis alternativas

Como alternativa a su preparación original, el ácido de Meldrum se puede sintetizar a partir de ácido malónico, acetato de isopropenilo (un derivado enólico de la acetona) y ácido sulfúrico catalítico.

Una tercera ruta es la reacción del subóxido de carbono C 3 O 2 con acetona en presencia de ácido oxálico . [ 3 ]

Usos

Al igual que el ácido malónico y sus derivados éster, y otros compuestos 1,3-dicarbonílicos , el ácido de Meldrum puede servir como reactivo para diversas reacciones nucleofílicas .

Alquilación y acilación

La acidez del carbono 5 (entre los dos grupos carbonilo) permite una derivatización sencilla del ácido de Meldrum en esta posición, mediante reacciones como la alquilación y la acilación . Por ejemplo, la desprotonación y la reacción con un haluro de alquilo simple ( R−Cl ) une el grupo alquilo ( R− ) en esa posición:

Alquilación del anión de Meldrum en el carbono 5 del haluro de alquilo

La reacción análoga con un cloruro de acilo ( R−(C=O)−Cl ) une el acilo ( R−(C=O)− ) en su lugar:

Acilación del anión de Meldrum en el carbono 5 del cloruro de acilo

Estas dos reacciones permiten que el ácido de Meldrum sirva como andamio de partida para la síntesis de muchas estructuras diferentes con varios grupos funcionales. Los productos alquilados pueden ser manipulados posteriormente para producir varios compuestos de amida y éster. Calentar el producto acilo en presencia de un alcohol conduce al intercambio de éster y descarboxilación en un proceso similar a la síntesis de éster malónico . La naturaleza reactiva del diéster cíclico permite una buena reactividad incluso para alcoholes tan impedidos como el t -butanol , [ 7 ] y esta reactividad del ácido de Meldrum y sus derivados se ha utilizado para desarrollar una gama de reacciones. [ 8 ] [ 9 ] [ 10 ] [ 11 ] Los cetoésteres formados a partir de la reacción de alcoholes con derivados del ácido de Meldrum son útiles en la síntesis de pirroles de Knorr .

Síntesis de cetenas

A temperaturas superiores a 200 °C (392 °F) [ 12 ] el ácido de Meldrum sufre una reacción pericíclica que libera acetona y dióxido de carbono y produce un compuesto ceteno altamente reactivo: [ 13 ]  

Pirólisis del ácido de Meldrum en ceteno, acetona y CO2

Estas cetenas pueden aislarse mediante pirólisis instantánea al vacío (FVP). Las cetenas son altamente electrófilas y pueden experimentar reacciones de adición con diversos compuestos químicos, en particular cicloadiciones de cetenas o dimerización a dicetenas . Con este método es posible formar nuevos enlaces C–C, anillos, amidas , ésteres y ácidos.

Reacción de adición de una amina a un ceteno, que produce una amida.

Reacción de adición de un enol y un ceteno, que produce un éster.

Reacción de hidratación de un ceteno, que produce ácido carboxílico.

Alternativamente, la pirólisis puede realizarse en solución para obtener los mismos resultados sin aislar el ceteno, en una reacción en un solo recipiente . La capacidad de formar productos tan diversos convierte al ácido de Meldrum en un reactivo muy útil para los químicos sintéticos. [ 14 ] [ 15 ] [ 16 ]

Historia

Estructura incorrecta de Meldrum

El compuesto recibe su nombre de Andrew Norman Meldrum, quien informó de su síntesis en 1908. [ 4 ] Identificó erróneamente su estructura como un ácido carboxílico debido a su acidez inusualmente alta, identificándolo como la β- lactona del ácido β-hidroxiisopropilmalónico; [ 3 ] [ 4 ] la estructura correcta, la bislactona del 1,3-dioxano, se informó en 1948. [ 5 ]

Referencias

  1. 1 2 3 4 "SDS 2,2-Dimetil-1,3-dioxano-4,6-diona" . www.fishersci.com . ThermoFisher Scientific. 24 de diciembre de 2021. Consultado el 26 de septiembre de 2025 .
  2. ↑ "Ácido de Meldrum". The Merck Index (14.ª ed.). Merck Research Laboratories. 2006. pág. 1005. ISBN   978-0-911910-00-1.
  3. 1 2 3 4 5 6 McNab, Hamish (1978). "Ácido de Meldrum". Chemical Society Reviews . 7 (3): 345– 358. doi : 10.1039/CS9780700345 .
  4. 1 2 3 4 5 Meldrum, Andrew N. (1908). "Un ácido β-lactónico a partir de acetona y ácido malónico" . Journal of the Chemical Society, Transactions . 93 : 598–601 . doi : 10.1039/CT9089300598 .
  5. 1 2 Davidson, David; Bernhard, Sidney A. (1948). "La estructura del supuesto ácido β-lactónico de Meldrum". Journal of the American Chemical Society . 70 (10): 3426– 3428. doi : 10.1021/ja01190a060 . PMID 18891879 . 
  6. ↑ Nakamura, Satoshi; Hirao, Hajime; Ohwada, Tomohiko (2004). "Fundamento de la acidez del ácido de Meldrum. Relación consistente de las acididades C−H con las propiedades del orbital reactivo localizado". J. Org. Chem. 69 (13): 4309– 4316. doi : 10.1021/jo049456f . PMID 15202884 . 
  7. ↑ Oikawa, Yuji; Sugano, Kiyoshi; Yonemitsu, Osamu (1978). "Ácido de Meldrum en síntesis orgánica. 2. Una síntesis general y versátil de β-cetoésteres". J. Org. Chem. 43 (10): 2087– 2088. doi : 10.1021/jo00404a066 .
  8. ↑ Ghosh, Santanu; Purkait, Anisha; Jana, Chandan K. (2020). "Acilaciones y N-, O- y S-acetilaciones descarboxilativas ambientalmente benignas". Química Verde . 22 (24): 8721– 8727. doi : 10.1039/D0GC03731A . S2CID 229195097 . 
  9. ↑Li, Jiang-Sheng; Da, Yu-Dong; Chen, Guo-Qin; Yang, Qian; Li, Zhi-Wei; Yang, Fan; Huang, Peng-Mian (13 February 2017). "Solvent-, and Catalyst-free Acylation of Anilines with Meldrum's Acids: A Neat Access to Anilides". ChemistrySelect. 2 (5): 1770–1773. doi:10.1002/slct.201601965.
  10. ↑Davis, Garrett J.; Sofka, Holly A.; Jewett, John C. (3 April 2020). "Highly Stable Meldrum's Acid Derivatives for Irreversible Aqueous Covalent Modification of Amines". Organic Letters. 22 (7): 2626–2629. doi:10.1021/acs.orglett.0c00597. PMC 7679203. PMID 32191483.
  11. ↑Heard, David M.; Lennox, Alastair J. J. (7 May 2021). "Dichloromeldrum's Acid (DiCMA): A Practical and Green Amine Dichloroacetylation Reagent". Organic Letters. 23 (9): 3368–3372. doi:10.1021/acs.orglett.1c00850. hdl:1983/89034a97-d592-4fcb-925d-459b9efd9a40. PMID 33844547. S2CID 233223351.
  12. ↑Gaber, Abd El-Aal M.; McNab, Hamish (2001). "Synthetic Applications of the Pyrolysis of Meldrum's Acid Derivatives". Synthesis. 2001 (14): 2059–2074. doi:10.1055/s-2001-18057.
  13. ↑Dumas, Aaron M.; Fillion, Eric (2009). "Meldrum's Acids and 5-Alkylidene Meldrum's Acids in Catalytic Carbon–Carbon Bond-Forming Processes". Acc. Chem. Res.43 (3): 440–454. doi:10.1021/ar900229z. PMID 20000793.
  14. ↑Oikawa, Yuji; Hirasawa, Hitoshi; Yonemitsu, Osamu (1978). "Meldrum's acid in organic synthesis. 1. A convenient one-pot synthesis of ethyl indolepropionates". Tetrahedron Letters. 19 (20): 1759–1762. doi:10.1016/0040-4039(78)80037-9.
  15. ↑ Lipson, Victoria V.; Gorobets, Nikolay Yu. (2009). "Cien años del ácido de Meldrum: Avances en la síntesis de derivados de piridina y pirimidina". Mol. Divers. 13 (4): 399– 419. doi : 10.1007/s11030-009-9136-x . PMID 19381852 . S2CID 20523615 .  
  16. ↑ Bonifácio, Vasco DB (2004). "Ácido de Meldrum" . Synlett . 2004 (9): 1649–1650 . doi : 10.1055/s-2004-829539 .

Lecturas adicionales

  • Gerencsér, János; Dormán, György; Darvás, Ferenc (2006). "Ácido de Meldrum en reacciones multicomponente: aplicaciones a la síntesis combinatoria y orientada a la diversidad". QSAR y ciencia combinatoria . 25 ( 5– 6): 439– 448. doi : 10.1002/qsar.200540212 .
  • Ivanov, Andrey S. (2008). "Ácido de Meldrum y compuestos relacionados en la síntesis de productos naturales y análogos". Chem. Soc. Rev. 37 (4): 789– 811. doi : 10.1039/B716020H . PMID 18362984 . 
  • Kidd, Hamish (29 de octubre de 2008). "El ácido de Meldrum" . Chemistry World : 35–36 .