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Microtúbulo

[ 1 ] Los microtúbulos son biopolímeros de tubulina que forman parte del citoesqueleto para proporcionar estructura y forma a una célula eucariota . Los microtúbulos pueden tene...

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Infografía sobre métricas de tubulina y microtúbulos
[ 1 ]

Los microtúbulos son biopolímeros de tubulina que forman parte del citoesqueleto para proporcionar estructura y forma a una célula eucariota . Los microtúbulos pueden tener hasta 50 micrómetros de longitud , entre 23 y 27 nm de ancho [ 2 ] y un diámetro interno de entre 11 y 15 nm [ 3 ] . Se forman por la polimerización de un dímero de dos proteínas globulares , alfa y beta tubulina, en protofilamentos que luego pueden asociarse lateralmente para formar un tubo hueco, el microtúbulo [ 4 ] . La forma más común de un microtúbulo consiste en 13 protofilamentos en una disposición tubular.   

Los microtúbulos son uno de los sistemas de filamentos del citoesqueleto en las células eucariotas. El citoesqueleto de microtúbulos participa en el transporte de material dentro de las células, proceso que llevan a cabo proteínas motoras que se desplazan sobre la superficie del microtúbulo.

Los microtúbulos desempeñan un papel importante en varios procesos celulares . Participan en el mantenimiento de la estructura celular y, junto con los microfilamentos y los filamentos intermedios , forman el citoesqueleto. También constituyen la estructura interna de los cilios y flagelos . Proporcionan plataformas para el transporte intracelular y participan en diversos procesos celulares, incluido el movimiento de vesículas secretoras , orgánulos y complejos macromoleculares intracelulares. [ 5 ] También participan en la división celular (por mitosis y meiosis ) y son los principales constituyentes de los husos mitóticos , que se utilizan para separar los cromosomas eucariotas .

Los microtúbulos se nuclean y organizan mediante centros organizadores de microtúbulos , como el centrosoma que se encuentra en el centro de muchas células animales, los cuerpos basales de los cilios y flagelos, o los cuerpos polares del huso que se encuentran en la mayoría de los hongos.

Hay muchas proteínas que se unen a los microtúbulos, incluidas las proteínas motoras dineína y kinesina , proteínas que cortan microtúbulos como la katanina y otras proteínas importantes para regular la dinámica de los microtúbulos. [ 6 ] Recientemente se ha encontrado una proteína similar a la actina en la bacteria grampositiva Bacillus thuringiensis , que forma una estructura similar a un microtúbulo llamada nanotúbulo, involucrada en la segregación de plásmidos . [ 7 ] Otros microtúbulos bacterianos tienen un anillo de cinco protofilamentos.

Historia

Los procesos mediados por tubulina y microtúbulos, como la locomoción celular, fueron observados por los primeros microscopistas, como Van Leeuwenhoek (1677). Sin embargo, la naturaleza fibrosa de los flagelos y otras estructuras se descubrió dos siglos después, gracias a la mejora de los microscopios ópticos , y se confirmó en el siglo XX con el microscopio electrónico y estudios bioquímicos. [ 8 ]

Los ensayos in vitro para proteínas motoras de microtúbulos, como la dineína y la kinesina, se realizan marcando fluorescentemente un microtúbulo y fijando el microtúbulo o las proteínas motoras a un portaobjetos. Posteriormente, se visualiza el portaobjetos mediante microscopía de vídeo para registrar el desplazamiento de las proteínas motoras. Esto permite observar el movimiento de las proteínas motoras a lo largo del microtúbulo o el movimiento del microtúbulo a través de las proteínas motoras. [ 9 ] En consecuencia, algunos procesos de los microtúbulos pueden determinarse mediante quimografía . [ 10 ]

Estructura

Representación esquemática de la estructura del heterodímero de tubulina α (amarilla)/β (roja), GTP y GDP. [ 11 ]

En los eucariotas , los microtúbulos son cilindros largos y huecos formados por dímeros de α- y β-tubulina polimerizados . [ 12 ] El espacio interior de los cilindros huecos de los microtúbulos se denomina lumen. Las subunidades de α- y β-tubulina son aproximadamente un 50 % idénticas a nivel de aminoácidos, y ambas tienen un peso molecular de aproximadamente 50 kDa. [ 13 ] [ 14 ]

Estos dímeros de α/β-tubulina se polimerizan extremo con extremo en protofilamentos lineales que se asocian lateralmente para formar un único microtúbulo, el cual puede extenderse mediante la adición de más dímeros de α/β-tubulina. Típicamente, los microtúbulos se forman por la asociación paralela de trece protofilamentos, aunque se han observado microtúbulos compuestos por un número menor o mayor de protofilamentos en diversas especies [ 15 ] , así como in vitro [ 16 ] . 

Los microtúbulos poseen una polaridad distintiva que es fundamental para su función biológica. La tubulina se polimeriza extremo con extremo, con las subunidades β de un dímero de tubulina en contacto con las subunidades α del siguiente dímero. Por lo tanto, en un protofilamento, un extremo tendrá expuestas las subunidades α, mientras que el otro extremo tendrá expuestas las subunidades β. Estos extremos se denominan extremos (−) y (+), respectivamente. Los protofilamentos se agrupan paralelamente entre sí con la misma polaridad, de modo que, en un microtúbulo, hay un extremo, el extremo (+), con solo las subunidades β expuestas, mientras que el otro extremo, el extremo (−), tiene solo las subunidades α expuestas. Si bien la elongación del microtúbulo puede ocurrir tanto en el extremo (+) como en el (−), es significativamente más rápida en el extremo (+). [ 17 ]

La asociación lateral de los protofilamentos genera una estructura pseudohelicoidal, con una vuelta de la hélice que contiene 13 dímeros de tubulina, cada uno de un protofilamento diferente. En la arquitectura "13-3" más común, el 13.º dímero de tubulina interactúa con el siguiente dímero de tubulina con un desplazamiento vertical de 3 monómeros de tubulina debido a la helicidad de la vuelta. Hay otras arquitecturas alternativas, como 11-3, 12-3, 14-3, 15-4 o 16-4, que se han detectado con una frecuencia mucho menor. [ 18 ] Los microtúbulos también pueden transformarse en otras formas, como filamentos helicoidales, que se observan en organismos protistas como los foraminíferos . [ 19 ] Hay dos tipos distintos de interacciones que pueden ocurrir entre las subunidades de los protofilamentos laterales dentro del microtúbulo, llamadas redes de tipo A y de tipo B. En la red de tipo A, las asociaciones laterales de protofilamentos ocurren entre subunidades de tubulina α y β adyacentes (es decir, una subunidad de tubulina α de un protofilamento interactúa con una subunidad de tubulina β de un protofilamento adyacente). En la red de tipo B, las subunidades de tubulina α y β de un protofilamento interactúan con las subunidades de tubulina α y β de un protofilamento adyacente, respectivamente. Estudios experimentales han demostrado que la red de tipo B es la disposición primaria dentro de los microtúbulos. Sin embargo, en la mayoría de los microtúbulos existe una unión en la que las subunidades de tubulina interactúan α-β. [ 20 ]

La secuencia y composición exacta de las moléculas durante la formación de microtúbulos se puede resumir de la siguiente manera: Una β-tubulina se une mediante un enlace covalente inexistente con una α-tubulina, formando un heterodímero, ya que están compuestas por dos polipéptidos diferentes (β-tubulina y α-tubulina). Una vez formados, los heterodímeros se unen para formar largas cadenas que se elevan figurativamente en una dirección (por ejemplo, hacia arriba). Estos heterodímeros, unidos en una dirección determinada, forman protofilamentos. Estas largas cadenas (protofilamentos) se acumulan gradualmente unas junto a otras, formando una estructura tubular con una luz característica de un tubo. En consecuencia, aproximadamente 13 protofilamentos forman la pared externa de los microtúbulos. Los heterodímeros constan de un extremo positivo y otro negativo: la α-tubulina forma el extremo negativo y la β-tubulina el positivo. Debido a que los heterodímeros se apilan unos sobre otros, siempre existe un extremo negativo y uno positivo. Los microtúbulos crecen mediante la adición de heterodímeros en el extremo positivo.

Algunas especies de Prosthecobacter también contienen microtúbulos. La estructura de estos microtúbulos bacterianos es similar a la de los microtúbulos eucariotas, consistiendo en un tubo hueco de protofilamentos ensamblados a partir de heterodímeros de tubulina bacteriana A (BtubA) y tubulina bacteriana B (BtubB). Tanto BtubA como BtubB comparten características de las tubulinas α y β . A diferencia de los microtúbulos eucariotas, los microtúbulos bacterianos no requieren chaperonas para plegarse. [ 21 ] En contraste con los 13 protofilamentos de los microtúbulos eucariotas, los microtúbulos bacterianos constan de solo cinco. [ 22 ]

Organización intracelular

Los componentes del citoesqueleto eucariota incluyen: núcleos (azul), microtúbulos (verde) y filamentos de actina (rojo).

Los microtúbulos forman parte del citoesqueleto , una red estructural dentro del citoplasma celular . Las funciones del citoesqueleto de microtúbulos incluyen soporte mecánico, organización del citoplasma, transporte, motilidad y segregación cromosómica. En las neuronas en desarrollo, los microtúbulos se conocen como neurotúbulos [ 23 ] y pueden modular la dinámica de la actina , otro componente del citoesqueleto [ 24 ] . Un microtúbulo es capaz de crecer y acortarse para generar fuerza, y existen proteínas motoras como las quinesinas y la dineína que permiten que los orgánulos y otros componentes celulares (como el ARNm) se transporten a lo largo de un microtúbulo, utilizando proteínas adaptadoras específicas [ 25 ] [ 26 ] . Esta combinación de funciones hace que los microtúbulos sean importantes para organizar y mover los constituyentes/carga intracelulares.

La organización de los microtúbulos en la célula es específica del tipo celular. En los epitelios , los extremos negativos del polímero de microtúbulos se anclan cerca del sitio de contacto célula-célula y se organizan a lo largo del eje apical-basal. Después de la nucleación, los extremos negativos se liberan y luego se vuelven a anclar en la periferia por factores como ninein y PLEKHA7 . [ 27 ] De esta manera, pueden facilitar el transporte de proteínas, vesículas y orgánulos a lo largo del eje apical-basal de la célula. En los fibroblastos y otros tipos de células mesenquimales, los microtúbulos se anclan en el centrosoma y se irradian con sus extremos positivos hacia afuera, hacia la periferia celular (como se muestra en la primera figura). En estas células, los microtúbulos desempeñan funciones importantes en la migración celular. Además, la polaridad de los microtúbulos está influenciada por proteínas motoras, que organizan muchos componentes de la célula, incluyendo el retículo endoplasmático y el aparato de Golgi .

Polimerización de microtúbulos

Nucleación

La nucleación es el evento que inicia la formación de microtúbulos a partir del dímero de tubulina. Los microtúbulos se nuclean y organizan típicamente en orgánulos llamados centros organizadores de microtúbulos (COMT). Dentro del COMT se encuentra otro tipo de tubulina, la γ-tubulina, que es distinta de las subunidades α y β de los propios microtúbulos. La γ-tubulina se combina con varias otras proteínas asociadas para formar una estructura similar a una arandela conocida como el "complejo anular de γ-tubulina" (γ-TuRC). Este complejo actúa como plantilla para que los dímeros de α/β-tubulina comiencen la polimerización; actúa como una tapa del extremo (−) mientras que el crecimiento del microtúbulo continúa alejándose del COMT en la dirección (+). [ 28 ]

El centrosoma es el MTOC primario de la mayoría de los tipos celulares. Sin embargo, los microtúbulos también pueden nuclearse desde otros sitios. Por ejemplo, los cilios y flagelos tienen MTOC en su base denominados cuerpos basales . Además, el trabajo del grupo de Kaverina en Vanderbilt, así como otros, sugiere que el aparato de Golgi puede servir como una plataforma importante para la nucleación de microtúbulos. [ 29 ] Debido a que la nucleación desde el centrosoma es inherentemente simétrica, la nucleación de microtúbulos asociada al Golgi puede permitir que la célula establezca asimetría en la red de microtúbulos. En estudios recientes, el grupo de Vale en UCSF identificó el complejo proteico augmin como un factor crítico para la generación de microtúbulos dependiente del centrosoma y basada en el huso. Se ha demostrado que interactúa con γ-TuRC y aumenta la densidad de microtúbulos alrededor del origen del huso mitótico. [ 30 ]

Algunos tipos de células, como las vegetales, no poseen centros organizadores de microtúbulos (COMT) bien definidos. En estas células, los microtúbulos se nuclean a partir de sitios específicos en el citoplasma. Otros tipos de células, como los parásitos tripanosomátidos , sí tienen un COMT, pero este se encuentra permanentemente en la base de un flagelo. En estos casos, la nucleación de los microtúbulos para funciones estructurales y para la generación del huso mitótico no se produce a partir de un COMT canónico similar al de un centriolo .

Polimerización

Tras el evento de nucleación inicial, se deben añadir monómeros de tubulina al polímero en crecimiento. El proceso de adición o eliminación de monómeros depende de la concentración de dímeros de αβ-tubulina en solución en relación con la concentración crítica, que es la concentración de dímeros en estado estacionario en la que ya no se produce ensamblaje ni desensamblaje neto en el extremo del microtúbulo. Si la concentración de dímeros es mayor que la concentración crítica, el microtúbulo se polimerizará y crecerá. Si la concentración es menor que la concentración crítica, la longitud del microtúbulo disminuirá. [ 31 ]

Dinámica de los microtúbulos

Inestabilidad dinámica

Animación de la inestabilidad dinámica de los microtúbulos. Los dímeros de tubulina unidos a GTP (rojo) se unen al extremo en crecimiento de un microtúbulo y posteriormente hidrolizan el GTP en GDP (azul).

La inestabilidad dinámica se refiere a la coexistencia de ensamblaje y desensamblaje en los extremos de un microtúbulo. El microtúbulo puede cambiar dinámicamente entre fases de crecimiento y contracción en esta región. [ 32 ] Los dímeros de tubulina pueden unirse a dos moléculas de GTP, una de las cuales puede hidrolizarse posteriormente al ensamblaje. Durante la polimerización, los dímeros de tubulina se encuentran en el estado unido a GTP . [ 12 ] El GTP unido a la α-tubulina es estable y desempeña una función estructural en este estado unido. Sin embargo, el GTP unido a la β-tubulina puede hidrolizarse a GDP poco después del ensamblaje. Las propiedades de ensamblaje de la tubulina-GDP son diferentes de las de la tubulina-GTP, ya que la tubulina-GDP es más propensa a la despolimerización. [ 33 ] Una subunidad de tubulina unida a GDP en la punta de un microtúbulo tenderá a desprenderse, aunque una tubulina unida a GDP en el medio de un microtúbulo no puede salir espontáneamente del polímero. Dado que la tubulina se añade al extremo del microtúbulo en estado unido a GTP, se propone que existe una capa de tubulina unida a GTP en la punta del microtúbulo, protegiéndolo de la desintegración. Cuando la hidrólisis alcanza la punta del microtúbulo, comienza una rápida despolimerización y contracción. Este cambio de crecimiento a contracción se denomina catástrofe. La tubulina unida a GTP puede comenzar a añadirse de nuevo a la punta del microtúbulo, formando una nueva capa y protegiéndolo de la contracción. Esto se conoce como "rescate". [ 34 ]

Modelo de "búsqueda y captura"

En 1986, Marc Kirschner y Tim Mitchison propusieron que los microtúbulos utilizan sus propiedades dinámicas de crecimiento y contracción en sus extremos positivos para explorar el espacio tridimensional de la célula. Los extremos positivos que encuentran cinetocoros o sitios de polaridad quedan capturados y ya no muestran crecimiento ni contracción. A diferencia de los microtúbulos dinámicos normales, que tienen una vida media de 5 a 10 minutos, los microtúbulos capturados pueden durar horas. Esta idea se conoce comúnmente como el modelo de "búsqueda y captura". [ 35 ] De hecho, el trabajo posterior ha validado en gran medida esta idea. En el cinetocoro, se ha demostrado que una variedad de complejos capturan los extremos positivos de los microtúbulos. [ 36 ] Además, también se ha descrito una actividad de bloqueo de los extremos positivos para los microtúbulos en interfase. [ 37 ] Esta actividad posterior está mediada por forminas , [ 38 ] la proteína de poliposis adenomatosa del colon y EB1 , [ 39 ] una proteína que se desplaza a lo largo de los extremos positivos en crecimiento de los microtúbulos.

Regulación de la dinámica de los microtúbulos

Modificaciones postraduccionales

Imagen de una célula fibroblástica que contiene actina marcada con fluorescencia (rojo) y microtúbulos (verde).

Aunque la mayoría de los microtúbulos tienen una vida media de 5 a 10 minutos, algunos pueden permanecer estables durante horas. [ 37 ] Estos microtúbulos estabilizados acumulan modificaciones postraduccionales en sus subunidades de tubulina por la acción de enzimas unidas a los microtúbulos. [ 40 ] [ 41 ] Sin embargo, una vez que el microtúbulo se despolimeriza, la mayoría de estas modificaciones se revierten rápidamente por enzimas solubles. Dado que la mayoría de las reacciones de modificación son lentas, mientras que sus reacciones inversas son rápidas, la tubulina modificada solo se detecta en microtúbulos estables de larga duración. La mayoría de estas modificaciones ocurren en la región C-terminal de la alfa-tubulina. Esta región, rica en glutamato con carga negativa, forma colas relativamente desestructuradas que se proyectan desde el microtúbulo y establecen contactos con los motores. Por lo tanto, se cree que las modificaciones de la tubulina regulan la interacción de los motores con el microtúbulo. Dado que estos microtúbulos modificados estables suelen estar orientados hacia el sitio de polaridad celular en las células en interfase, este subconjunto de microtúbulos modificados proporciona una ruta especializada que ayuda a entregar vesículas a estas zonas polarizadas. Estas modificaciones incluyen:

  • Destirosinación : eliminación de la tirosina C-terminal de la alfa-tubulina. Esta reacción expone un glutamato en el nuevo extremo C-terminal. Como resultado, los microtúbulos que acumulan esta modificación se denominan a menudo microtúbulos glutamatérgicos. Aunque aún no se ha identificado la carboxipeptidasa de la tubulina, se conoce la tubulina-tirosina ligasa (TTL). [ 42 ]
  • Delta2: la eliminación de los dos últimos residuos del extremo C de la alfa-tubulina. [ 43 ] A diferencia de la detirosinación, se cree que esta reacción es irreversible y solo se ha documentado en neuronas.
  • Acetilación : adición de un grupo acetilo a la lisina 40 de la alfa-tubulina. Esta modificación ocurre en una lisina accesible únicamente desde el interior del microtúbulo, y aún no está claro cómo las enzimas acceden a este residuo de lisina. La naturaleza de la tubulina acetiltransferasa sigue siendo objeto de controversia, pero se ha descubierto que en mamíferos la principal acetiltransferasa es ATAT1 . [ 44 ] Sin embargo, se sabe que la reacción inversa es catalizada por HDAC6 . [ 45 ] El impacto real de la acetilación en la estructura y función de los microtúbulos sigue siendo incierto. [ 46 ]
  • Poliglutamilación : adición de un polímero de glutamato (típicamente de 4 a 6 residuos de longitud [ 47 ] ) al grupo gamma-carboxilo de cualquiera de los cinco glutamatos que se encuentran cerca del extremo de la alfa-tubulina. Las enzimas relacionadas con TTL añaden el glutamato de ramificación inicial (TTL4, 5 y 7), mientras que otras enzimas que pertenecen a la misma familia alargan la cadena de poliglutamato (TTL6, 11 y 13). [ 41 ]
  • Poliglicilación : adición de un polímero de glicina (de 2 a 10 residuos de longitud) al grupo gamma-carboxilo de cualquiera de los cinco glutamatos que se encuentran cerca del extremo de la beta-tubulina. TTL3 y 8 añaden la glicina de ramificación inicial, mientras que TTL10 alarga la cadena de poliglicina. [ 41 ]

También se sabe que la tubulina está fosforilada , ubiquitinada , sumoilada y palmitoilada . [ 40 ]

Fármacos que se unen a la tubulina y efectos químicos

Una amplia variedad de fármacos pueden unirse a la tubulina y modificar sus propiedades de ensamblaje. Estos fármacos pueden tener un efecto a concentraciones intracelulares mucho menores que las de la tubulina. Esta interferencia con la dinámica de los microtúbulos puede tener el efecto de detener el ciclo celular de una célula y puede conducir a la muerte celular programada o apoptosis . Sin embargo, hay datos que sugieren que la interferencia de la dinámica de los microtúbulos es insuficiente para bloquear las células que experimentan mitosis. [ 48 ] Estos estudios han demostrado que la supresión de la dinámica ocurre a concentraciones menores que las necesarias para bloquear la mitosis. Se ha demostrado que la supresión de la dinámica de los microtúbulos por mutaciones de tubulina o por tratamiento farmacológico inhibe la migración celular. [ 49 ] Tanto los estabilizadores como los desestabilizadores de microtúbulos pueden suprimir la dinámica de los microtúbulos.

Entre los fármacos que pueden alterar la dinámica de los microtúbulos se incluyen:

  • Los fármacos anticancerígenos de la clase de los taxanos ( paclitaxel (taxol) y docetaxel ) bloquean la inestabilidad dinámica al estabilizar la tubulina unida al GDP en el microtúbulo. De este modo, incluso cuando la hidrólisis del GTP llega al extremo del microtúbulo, no se produce despolimerización y el microtúbulo no se retrae.

Los taxanos (solos o en combinación con derivados del platino (carboplatino) o gemcitabina) se utilizan contra neoplasias malignas de mama y ginecológicas, carcinomas de células escamosas (cánceres de cabeza y cuello, algunos cánceres de pulmón), etc.

  • Las epotilonas , como por ejemplo la ixabepilona , ​​actúan de forma similar a los taxanos.
  • La vinorelbina, el nocodazol , la vincristina y la colchicina tienen el efecto contrario, bloqueando la polimerización de la tubulina en microtúbulos.
  • La eribulina se une al extremo positivo (+) de los microtúbulos. La eribulina ejerce sus efectos anticancerígenos al inducir la apoptosis de las células cancerosas tras un bloqueo mitótico prolongado e irreversible.

Se ha informado que la expresión de β3-tubulina altera las respuestas celulares a la supresión de la dinámica de los microtúbulos inducida por fármacos. En general, la dinámica se suprime normalmente con concentraciones bajas y subtóxicas de fármacos que actúan sobre los microtúbulos y que también inhiben la migración celular. Sin embargo, la incorporación de β3-tubulina a los microtúbulos aumenta la concentración del fármaco necesaria para suprimir la dinámica e inhibir la migración celular. Por lo tanto, los tumores que expresan β3-tubulina no solo son resistentes a los efectos citotóxicos de los fármacos dirigidos a los microtúbulos, sino también a su capacidad para suprimir la metástasis tumoral. [ 50 ] Además, la expresión de β3-tubulina también contrarresta la capacidad de estos fármacos para inhibir la angiogénesis, que normalmente es otro aspecto importante de su acción. [ 51 ]

Los polímeros de microtúbulos son extremadamente sensibles a diversos efectos ambientales. Niveles muy bajos de calcio libre pueden desestabilizar los microtúbulos, lo que impidió a los primeros investigadores estudiar el polímero in vitro. [ 12 ] Las bajas temperaturas también provocan una rápida despolimerización de los microtúbulos. Por el contrario, el agua pesada promueve la estabilidad del polímero de microtúbulos. [ 52 ]

Proteínas que interactúan con los microtúbulos

Proteínas asociadas a microtúbulos (MAPs)

Se ha demostrado que las MAP desempeñan un papel crucial en la regulación de la dinámica de los microtúbulos in vivo . Las tasas de polimerización, despolimerización y catástrofe de los microtúbulos varían según las proteínas asociadas a los microtúbulos (MAP) presentes. Las MAP identificadas originalmente en el tejido cerebral se pueden clasificar en dos grupos según su peso molecular. Esta primera clase comprende las MAP con un peso molecular inferior a 55-62 kDa, y se denominan proteínas τ (tau) . In vitro , se ha demostrado que las proteínas tau se unen directamente a los microtúbulos, promueven la nucleación y previenen el desensamblaje, e inducen la formación de matrices paralelas. [ 53 ] Además, también se ha demostrado que las proteínas tau estabilizan los microtúbulos en los axones y se han implicado en la enfermedad de Alzheimer. [ 54 ] La segunda clase está compuesta por MAPs con un peso molecular de 200-1000 kDa, de los cuales hay cuatro tipos conocidos: MAP-1, MAP-2 , MAP-3 y MAP-4 . Las proteínas MAP-1 constan de un conjunto de tres proteínas diferentes: A , B y C. La proteína C juega un papel importante en el transporte retrógrado de vesículas y también se conoce como dineína citoplasmática . Las proteínas MAP-2 se localizan en las dendritas y en el cuerpo de las neuronas, donde se unen con otros filamentos del citoesqueleto. Las proteínas MAP-4 se encuentran en la mayoría de las células y estabilizan los microtúbulos. Además de las MAPs que tienen un efecto estabilizador sobre la estructura de los microtúbulos, otras MAPs pueden tener un efecto desestabilizador ya sea por escisión o por inducción de la despolimerización de los microtúbulos. Se ha observado que tres proteínas llamadas katanina , espastina y fidgetina regulan el número y la longitud de los microtúbulos mediante sus actividades desestabilizadoras. Además, se predice que la proteína similar a CRACD se localiza en los microtúbulos. [ 55 ]

Los MAP son determinantes de diferentes formas citoesqueléticas de axones y dendritas , con los microtúbulos más separados en las dendritas [ 56 ].

Proteínas de seguimiento de extremo positivo (+TIPs)

Las proteínas de seguimiento del extremo positivo (+TIP) son proteínas MAP que se unen a los extremos de los microtúbulos en crecimiento y desempeñan un papel importante en la regulación de la dinámica de los microtúbulos. Por ejemplo, se ha observado que las +TIP participan en las interacciones de los microtúbulos con los cromosomas durante la mitosis. La primera MAP identificada como +TIP fue CLIP1 70 (proteína de enlace citoplasmática), que ha demostrado desempeñar un papel en los eventos de rescate de la despolimerización de los microtúbulos. Otros ejemplos de +TIP incluyen EB1 , EB2 , EB3 , p150Glued , Dynamitin , Lis1 , CLIP115 , CLASP1 y CLASP2 .

proteínas motoras

Un motor de dineína citoplasmática unido a un microtúbulo.
Una molécula de kinesina unida a un microtúbulo.

Los microtúbulos pueden actuar como sustratos para proteínas motoras implicadas en funciones celulares importantes, como el transporte de vesículas y la división celular. A diferencia de otras proteínas asociadas a microtúbulos, las proteínas motoras utilizan la energía de la hidrólisis del ATP para generar trabajo mecánico que las desplaza a lo largo del sustrato. Las principales proteínas motoras que interactúan con los microtúbulos son la kinesina , que generalmente se desplaza hacia el extremo (+) del microtúbulo, y la dineína , que se desplaza hacia el extremo (−).

  • La dineína está compuesta por dos cadenas pesadas idénticas, que forman dos grandes dominios globulares de cabeza, y un número variable de cadenas intermedias y ligeras. El transporte mediado por dineína tiene lugar desde el extremo (+) hacia el extremo (-) del microtúbulo. La hidrólisis de ATP ocurre en los dominios globulares de cabeza, que comparten similitudes con la familia de proteínas AAA+ (ATPasa asociada con diversas actividades celulares). La hidrólisis de ATP en estos dominios está acoplada al movimiento a lo largo del microtúbulo a través de los dominios de unión al microtúbulo. La dineína transporta vesículas y orgánulos por todo el citoplasma. Para ello, las moléculas de dineína se unen a las membranas de los orgánulos a través de un complejo proteico que contiene varios elementos, incluida la dinactina .
  • La kinesina tiene una estructura similar a la de la dineína. La kinesina participa en el transporte de diversas cargas intracelulares, incluyendo vesículas, orgánulos, complejos proteicos y ARNm, hacia el extremo (+) del microtúbulo. [ 57 ]

Algunos virus (incluidos los retrovirus , los herpesvirus , los parvovirus y los adenovirus ) que requieren acceso al núcleo para replicar sus genomas se unen a proteínas motoras .

Mitosis

centrosomas

Diagrama 3D de un centriolo . Cada círculo representa un microtúbulo. En total hay 27 microtúbulos organizados en 9 haces de 3.

El centrosoma es el principal centro organizador de microtúbulos (COMT ) de la célula durante la mitosis. Cada centrosoma está formado por dos cilindros llamados centriolos , orientados en ángulo recto entre sí. El centriolo se forma a partir de 9 microtúbulos principales, cada uno con dos microtúbulos parciales unidos. Cada centriolo mide aproximadamente 400  nm de largo y unos 200  nm de circunferencia. [ 58 ]

El centrosoma es fundamental para la mitosis, ya que la mayoría de los microtúbulos implicados en este proceso se originan en él. Los extremos negativos de cada microtúbulo comienzan en el centrosoma, mientras que los extremos positivos se extienden en todas direcciones. Por lo tanto, el centrosoma también es importante para mantener la polaridad de los microtúbulos durante la mitosis. [ 59 ]

La mayoría de las células solo tienen un centrosoma durante la mayor parte de su ciclo celular; sin embargo, justo antes de la mitosis, el centrosoma se duplica y la célula contiene dos centrosomas. [ 60 ] Algunos de los microtúbulos que irradian desde el centrosoma crecen directamente alejándose del centrosoma hermano. Estos microtúbulos se denominan microtúbulos astrales. Con la ayuda de estos microtúbulos astrales, los centrosomas se alejan entre sí hacia lados opuestos de la célula. Una vez allí, pueden comenzar a formarse otros tipos de microtúbulos necesarios para la mitosis, incluidos los microtúbulos interpolares y las fibras K. [ 61 ]

Una nota final importante sobre los centrosomas y los microtúbulos durante la mitosis es que, si bien el centrosoma es el MTOC para los microtúbulos necesarios para la mitosis, las investigaciones han demostrado que una vez que los microtúbulos se forman y se encuentran en el lugar correcto, los centrosomas ya no son necesarios para que ocurra la mitosis. [ 62 ]

subclases de microtúbulos

Este diagrama muestra la organización de un huso mitótico típico en células animales. Se representan los tres tipos principales de microtúbulos durante la mitosis y su orientación en la célula y el huso mitótico.

Los microtúbulos astrales son una subclase de microtúbulos que solo existen durante y alrededor de la mitosis. Se originan en el centrosoma, pero no interactúan con los cromosomas, los cinetocoros ni con los microtúbulos que se originan en el otro centrosoma. [ 63 ] En cambio, sus microtúbulos irradian hacia la membrana celular. Una vez allí, interactúan con proteínas motoras específicas que crean una fuerza que tira de los microtúbulos y, por lo tanto, de todo el centrosoma hacia la membrana celular. Como se mencionó anteriormente, esto ayuda a que los centrosomas se orienten alejándose unos de otros en la célula. Sin embargo, estos microtúbulos astrales no interactúan con el huso mitótico en sí. Los experimentos han demostrado que, sin estos microtúbulos astrales, el huso mitótico puede formarse, pero su orientación en la célula no siempre es correcta y, por lo tanto, la mitosis no ocurre con la misma eficacia. [ 64 ] Otra función clave de los microtúbulos astrales es ayudar en la citocinesis. Los microtúbulos astrales interactúan con proteínas motoras en la membrana celular para separar el huso mitótico y la célula entera una vez que los cromosomas se han replicado.

Los microtúbulos interpolares/polares son una clase de microtúbulos que también irradian desde el centrosoma durante la mitosis. Estos microtúbulos irradian hacia el huso mitótico, a diferencia de los microtúbulos astrales. Los microtúbulos interpolares son la subclase de microtúbulos más abundante y dinámica durante la mitosis. Alrededor del 95 por ciento de los microtúbulos en el huso mitótico pueden caracterizarse como interpolares. Además, la vida media de estos microtúbulos es extremadamente corta, ya que es inferior a un minuto. [ 65 ] Los microtúbulos interpolares que no se unen a los cinetocoros pueden ayudar en la congregación de los cromosomas a través de la interacción lateral con los cinetocoros. [ 66 ]

Las fibras K/microtúbulos del cinetocoro son la tercera subclase importante de microtúbulos mitóticos. Estos microtúbulos forman conexiones directas con los cinetocoros en el huso mitótico. Cada fibra K está compuesta por 20 a 40 microtúbulos paralelos, formando un tubo resistente que se une en un extremo al centrosoma y en el otro al cinetocoro, ubicado en el centro de cada cromosoma. Dado que cada centrosoma tiene una fibra K que se conecta a cada par de cromosomas, estos quedan anclados en el centro del huso mitótico por las fibras K. Las fibras K tienen una vida media mucho más larga que los microtúbulos interpolares, entre 4 y 8 minutos. [ 67 ] Al final de la mitosis, los microtúbulos que forman cada fibra K comienzan a disociarse, acortando así las fibras K. A medida que las fibras K se acortan, los cromosomas del par se separan justo antes de la citocinesis. Anteriormente, algunos investigadores creían que las fibras K se formaban en su extremo negativo a partir del centrosoma, al igual que otros microtúbulos; sin embargo, nuevas investigaciones han señalado un mecanismo diferente. En este nuevo mecanismo, las fibras K se estabilizan inicialmente en su extremo positivo mediante los cinetocoros y crecen desde allí. El extremo negativo de estas fibras K finalmente se conecta a un microtúbulo interpolar existente y, de esta manera, se conecta al centrosoma. [ 68 ]

Microtúbulo nuclear en el huso mitótico

La mayoría de los microtúbulos que forman el huso mitótico se originan en el centrosoma. Inicialmente se pensaba que todos estos microtúbulos se originaban en el centrosoma mediante un método denominado búsqueda y captura, descrito con más detalle en una sección anterior; sin embargo, nuevas investigaciones han demostrado que existen mecanismos adicionales de nucleación de microtúbulos durante la mitosis. Uno de los más importantes es la vía RAN-GTP. RAN-GTP se asocia con la cromatina durante la mitosis para crear un gradiente que permite la nucleación local de microtúbulos cerca de los cromosomas. Además, una segunda vía conocida como complejo augmin/HAUS (algunos organismos utilizan el complejo augmin, más estudiado, mientras que otros, como los humanos, utilizan un complejo análogo llamado HAUS) actúa como un mecanismo adicional de nucleación de microtúbulos en el huso mitótico. [ 68 ]

Funciones

migración celular

Los extremos positivos de los microtúbulos suelen estar localizados en estructuras específicas. En las células polarizadas en interfase , los microtúbulos se orientan de forma desproporcionada desde el centro organizador de microtúbulos (COMT) hacia el sitio de polaridad, como el borde de avance de los fibroblastos migratorios . Se cree que esta configuración facilita el transporte de vesículas unidas a microtúbulos desde el aparato de Golgi hasta el sitio de polaridad.

La inestabilidad dinámica de los microtúbulos también es necesaria para la migración de la mayoría de las células de mamíferos que se arrastran. [ 69 ] Los microtúbulos dinámicos regulan los niveles de proteínas G clave como RhoA [ 70 ] y Rac1 , [ 71 ] que regulan la contractilidad y la extensión celular. Los microtúbulos dinámicos también son necesarios para desencadenar el desensamblaje de la adhesión focal , que es necesario para la migración. [ 72 ] Se ha descubierto que los microtúbulos actúan como "puntales" que contrarrestan las fuerzas contráctiles necesarias para la retracción del borde posterior durante el movimiento celular. Cuando los microtúbulos en el borde posterior de la célula son dinámicos, pueden remodelarse para permitir la retracción. Cuando la dinámica se suprime, los microtúbulos no pueden remodelarse y, por lo tanto, se oponen a las fuerzas contráctiles. [ 49 ] La morfología de las células con dinámica de microtúbulos suprimida indica que las células pueden extender el borde frontal (polarizado en la dirección del movimiento), pero tienen dificultad para retraer su borde posterior. [ 73 ] Por otro lado, las altas concentraciones de fármacos o las mutaciones en los microtúbulos que los despolimerizan pueden restaurar la migración celular, pero se produce una pérdida de direccionalidad. Se puede concluir que los microtúbulos actúan tanto para restringir el movimiento celular como para establecer la direccionalidad.

cilios y flagelos

Los microtúbulos desempeñan un papel estructural fundamental en los cilios y flagelos eucariotas . Estos se extienden directamente desde un centro organizador de microtúbulos (COMT), denominado cuerpo basal. La acción de las proteínas motoras dineína sobre las distintas hebras de microtúbulos que recorren un cilio o flagelo permite que el orgánulo se doble y genere fuerza para nadar, mover material extracelular y realizar otras funciones. Los procariotas poseen proteínas similares a la tubulina, como FtsZ . Sin embargo, los flagelos procariotas tienen una estructura completamente diferente a la de los eucariotas y no contienen estructuras basadas en microtúbulos.

Desarrollo

El citoesqueleto formado por microtúbulos es esencial para el proceso morfogenético del desarrollo de un organismo . Por ejemplo, una red de microtúbulos polarizados es necesaria dentro del ovocito de Drosophila melanogaster durante su embriogénesis para establecer el eje del óvulo. Las señales enviadas entre las células foliculares y el ovocito (como factores similares al factor de crecimiento epidérmico ) causan la reorganización de los microtúbulos de manera que sus extremos (-) se ubiquen en la parte inferior del ovocito, polarizando la estructura y dando lugar a la aparición de un eje anteroposterior. [ 74 ] Esta participación en la arquitectura del cuerpo también se observa en mamíferos . [ 75 ]

Otra área donde los microtúbulos son esenciales es el desarrollo del sistema nervioso en vertebrados superiores , donde la dinámica de la tubulina y la de las proteínas asociadas (como las proteínas asociadas a microtúbulos) se controlan con precisión durante el desarrollo del sistema nervioso . [ 76 ]

Regulación genética

El citoesqueleto celular es un sistema dinámico que funciona en muchos niveles diferentes: además de dar a la célula una forma particular y sustentar el transporte de vesículas y orgánulos, también puede influir en la expresión génica . Los mecanismos de transducción de señales involucrados en esta comunicación son poco conocidos. Sin embargo, se ha descrito la relación entre la despolimerización de microtúbulos mediada por fármacos y la expresión específica de factores de transcripción , lo que ha proporcionado información sobre la expresión diferencial de los genes en función de la presencia de estos factores. [ 77 ] Esta comunicación entre el citoesqueleto y la regulación de la respuesta celular también está relacionada con la acción de los factores de crecimiento ; por ejemplo, esta relación existe para el factor de crecimiento del tejido conectivo . [ 78 ]

Véase también

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  • MBInfo - Microtúbulos
  • Estructuras de microtúbulos 3D en el Banco de Datos de Microscopía Electrónica (EMDB)
  • Protocolos para la generación de microtúbulos