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mir-126

En biología molecular, el miR-126 es una molécula corta de ARN no codificante . Los microARN regulan los niveles de expresión de otros genes mediante diversos mecanismos pre y p...

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En biología molecular, el miR-126 es una molécula corta de ARN no codificante . Los microARN regulan los niveles de expresión de otros genes mediante diversos mecanismos pre y postranscripción.

Mir-126 es un microARN humano que se expresa únicamente en células endoteliales , a lo largo de los capilares y los vasos sanguíneos más grandes, [ 1 ] y actúa sobre varios transcritos para controlar la angiogénesis . [ 2 ]

Ubicación genómica

miR-126 se encuentra dentro del séptimo intrón del gen EGFL7 que reside en el cromosoma 9 humano . [ 3 ]

mir-126*

mir-126* es la cadena complementaria de mir-126 que se forma una vez que el pri-miRNA de doble cadena se escinde y las dos cadenas se desnaturalizan, separándose. mir-126* se encuentra en menor abundancia en los organismos que mir-126 y se han identificado menos funciones en la regulación de la expresión génica. Sin embargo, recientemente se ha implicado a mir-126* en el silenciamiento de prostein en células no endoteliales. La prostein puede producirse específicamente en la próstata mediante el silenciamiento tanto de mir-126* como de EGFL7. [ 4 ]

Regulación de la expresión

mir-126 está regulado por la unión de dos factores de transcripción : ETS1 y ETS2 . [ 5 ] La unión de estos factores induce la transcripción del pre-miRNA mir-126, lo que da lugar a la formación del pri-miRNA en horquilla. El miRNA en horquilla es escindido por Dicer , produciendo los transcritos maduros mir-126 y mir-126*.

La regulación epigenética del gen huésped mediante la acumulación de metilación y nucleosomas silenciadores de genes reduce la expresión de miRNA intrónicos. Esto se ha observado en cánceres que se benefician del silenciamiento tanto de EGFL7 como de mir-126, lo que resulta en la ausencia de expresión de ambos. [ 6 ]

Solo se ha identificado un polimorfismo de un solo nucleótido (SNP) dentro de mir-126. Un cambio en la base 24 impide el procesamiento del pri-miRNA en miRNA maduro, lo que reduce la supresión de los diversos genes diana de mir-126. [ 7 ] La frecuencia del SNP varía entre diferentes grupos étnicos y podría estar relacionada con la adquisición diferencial de enfermedades humanas.

Objetivos de mir-126

El miRNA se une a secuencias diana reduciendo la expresión del gen diana. El miRNA puede unirse directamente al ADN impidiendo la transcripción o al ARNm transcrito impidiendo la traducción y dirigiendo el ARNm hacia la degradación. Uno de los principales objetivos de mir-126 es el gen huésped EGFL7. La transcripción de ambos ocurre, sin embargo, el mir-126 maduro se une a una secuencia complementaria dentro de EGFL7 impidiendo la traducción del ARNm, lo que resulta en una disminución de los niveles de proteína EGFL7. [ 8 ] Se sabe que EGFL7 está involucrado en la migración celular y la formación de vasos sanguíneos, [ 9 ] lo que convierte a EGFL7 y mir-126 en objetivos oportunos para enfermedades, como el cáncer, que requieren la formación continua de vasos sanguíneos para suministrar nutrientes al tumor y vías de migración celular para mediar la invasión tisular.

Participación en la homeostasis

La reparación y el mantenimiento de los tejidos son partes importantes del ciclo de vida de un organismo; las células y los tejidos deben permanecer en homeostasis para asegurar la supervivencia. Esto incluye la muerte celular controlada y las respuestas a las heridas. Durante la muerte celular por apoptosis , las células liberan cuerpos apoptóticos que contienen señales paracrinas a las células vecinas. En las células endoteliales, también se libera mir-126 dentro de estos cuerpos, que al ser absorbidos por una célula vecina inducen la protección vascular dependiente de CXCL12. [ 13 ] CXCL12 se une al receptor CXCR4, contrarrestando activamente la apoptosis y reclutando células progenitoras al sitio de la lesión.

Implicación en la enfermedad

Cáncer

Se ha demostrado que mir-126 actúa tanto como supresor tumoral como oncogén , dependiendo del tipo de cáncer. La inhibición de la progresión del cáncer se produce a través del control negativo que ejerce mir-126 sobre la proliferación, la migración, la invasión y la supervivencia celular, mientras que mir-126 también puede favorecer la progresión del cáncer mediante la promoción de la formación de vasos sanguíneos y la inflamación en el sitio de activación. [ 3 ]

Recientemente, el miR-126 se ha utilizado como marcador tumoral en un método de diagnóstico no invasivo. Las muestras de orina han permitido identificar a los pacientes con cáncer de vejiga , diferenciándolos de aquellos que no lo padecen, ya que los ARN pequeños se excretan fácilmente a través de la orina. [ 21 ]

Diabetes

Se han observado bajos niveles de expresión de muchos tipos de miRNA en la diabetes tipo 2 , incluyendo: mir-15a, mir-20b, mir-21, mir-124, mir-126, mir-191, mir-197, mir-223 , mir-320 y mir-486. [ 22 ] También se ha observado una mayor expresión de mir-28-3p. [ 22 ] La consecuencia de la desregulación de estos miRNA no se ha dilucidado completamente, sin embargo, se ha demostrado que mir-126 disminuye en expresión en respuesta a altos niveles de glucosa. [ 22 ] La disminución de mir-15a, mir-29b, mir-126 y mir-223 precede a la manifestación de la enfermedad, lo que hace que estos transcritos sean un posible objetivo para pruebas diagnósticas para la diabetes tipo 2.

Fibrosis quística

Las comparaciones entre células epiteliales de las vías respiratorias con fibrosis quística y sin fibrosis quística muestran que varios miRNAs se regulan de forma diferencial en respuesta a la enfermedad. Se sospecha que mir-126 desempeña un papel en la regulación de las respuestas inmunitarias innatas en los pulmones afectados por fibrosis quística. [ 12 ]

Asma alérgica

mir-126 aumenta la respuesta inmunitaria a ciertos antígenos, lo que provoca una sobreestimulación del sistema inmunitario y asma alérgica . Las células T helper 2 se ven afectadas por mir-126 a través de una compleja vía de interacción; un aumento de mir-126 produce un aumento de la respuesta de las células T helper 2. [ 14 ]

Véase también

Referencias

  1. ^ van Solingen C, Seghers L, Bijkerk R, Duijs JM, Roeten MK, van Oeveren-Rietdijk AM, Baelde HJ, Monge M, Vos JB, de Boer HC, Quax PH, Rabelink TJ, van Zonneveld AJ (2009). "El silenciamiento mediado por antagomir del microARN-126 específico de células endoteliales altera la angiogénesis inducida por isquemia" . Revista de Medicina Celular y Molecular . 13 (8A): 1577–85 . doi : 10.1111/j.1582-4934.2008.00613.x . PMC 3828868 . PMID 19120690 .  
  2. ↑ Wang S, Aurora AB, Johnson BA, Qi X, McAnally J, Hill JA, Richardson JA, Bassel-Duby R, Olson EN (2008). " El microARN miR-126 específico del endotelio regula la integridad vascular y la angiogénesis" . Dev Cell . 15 (2): 261–71 . doi : 10.1016/j.devcel.2008.07.002 . PMC 2685763. PMID 18694565 .  
  3. 1 2 Meister J, Schmidt MH (2010). "miR-126 y miR-126*: nuevos actores en el cáncer" . ScientificWorldJournal . 10 : 2090–100 . doi : 10.1100 /tsw.2010.198 . PMC 5763667. PMID 20953557 .  
  4. ↑ Musiyenko A, Bitko V, Barik S (2008). "La expresión ectópica de miR-126*, un producto intrónico del gen EGF-like 7 del endotelio vascular, regula la traducción de prosteína y la invasividad de las células LNCaP del cáncer de próstata" . Journal of Molecular Medicine . 86 (3): 313–22 . doi : 10.1007/s00109-007-0296-9 . PMC 3263384. PMID 18193184 .  
  5. ↑ Harris TA, Yamakuchi M, Kondo M, Oettgen P, Lowenstein CJ (2010). "Ets-1 y Ets-2 regulan la expresión del microARN-126 en células endoteliales" . Arterioscler Thromb Vasc Biol . 30 (10): 1990–7 . doi : 10.1161/ATVBAHA.110.211706 . PMC 3121560. PMID 20671229 .  
  6. 1 2 3 Saito Y, Friedman JM, Chihara Y, Egger G, Chuang JC, Liang G (2009). "La terapia epigenética aumenta la expresión del microARN-126 supresor de tumores y su gen huésped EGFL7 en células cancerosas humanas". Biochem Biophys Res Commun . 379 (3): 726–31 . doi : 10.1016/j.bbrc.2008.12.098 . PMID 19116145 . 
  7. ↑ Harnprasopwat R, Ha D, Toyoshima T, Lodish H, Tojo A, Kotani A (2010). "Alteración del procesamiento inducida por un polimorfismo de un solo nucleótido en pri-miR-126" . Biochem Biophys Res Commun . 399 (2): 117–22 . doi : 10.1016/j.bbrc.2010.07.009 . PMC 3056433. PMID 20621067 .  
  8. ↑ Sun YQ, Zhang F, Bai YF, Guo LL (2010). "[miR-126 modula la expresión del dominio 7 similar al factor de crecimiento epidérmico en células endoteliales de la vena umbilical humana in vitro]". Nan Fang Yi Ke da Xue Xue Bao . 30 (4): 767– 70. PMID 20423846 . 
  9. ^ Sun Y, Bai Y, Zhang F, Wang Y, Guo Y, Guo L (2010). "miR-126 inhibe la proliferación de células de cáncer de pulmón de células no pequeñas dirigiéndose a EGFL7". Biochem Biophys Res Commun . 391 (3): 1483– 9. doi : 10.1016/j.bbrc.2009.12.098 . PMID 20034472 . 
  10. 1 2 Feng R, Chen X, Yu Y, Su L, Yu B, Li J, Cai Q, Yan M, Liu B, Zhu Z (2010). "miR-126 funciona como un supresor tumoral en el cáncer gástrico humano". Cancer Lett . 298 (1): 50– 63. doi : 10.1016/j.canlet.2010.06.004 . PMID 20619534 . 
  11. ↑ Crawford M, Brawner E, Batte K, Yu L, Hunter MG, Otterson GA, Nuovo G, Marsh CB, Nana-Sinkam SP (2008). "El microARN-126 inhibe la invasión en líneas celulares de carcinoma de pulmón de células no pequeñas". Biochem Biophys Res Commun . 373 (4): 607–12 . doi : 10.1016/j.bbrc.2008.06.090 . PMID 18602365 . 
  12. 1 2 Oglesby IK, Bray IM, Chotirmall SH, Stallings RL, O'Neill SJ, McElvaney NG, Greene CM (2010). "miR-126 está regulado a la baja en células epiteliales de las vías respiratorias con fibrosis quística y regula la expresión de TOM1" . Journal of Immunology . 184 (4): 1702– 9. doi : 10.4049/jimmunol.0902669 . PMID 20083669 . 
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  14. 1 2 Mattes J, Collison A, Plank M, Phipps S, Foster PS (2009). "El antagonismo del microARN-126 suprime la función efectora de las células TH2 y el desarrollo de la enfermedad alérgica de las vías respiratorias" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de EE. UU . 106 ( 44): 18704– 9. Bibcode : 2009PNAS..10618704M . doi : 10.1073/pnas.0905063106 . PMC 2773983. PMID 19843690 .  
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Lecturas adicionales

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  • Guo C, Sah JF, Beard L, Willson JK, Markowitz SD, Guda K (2008). "El ARN no codificante miR-126 suprime el crecimiento de células neoplásicas al dirigirse a la señalización de la fosfatidilinositol 3-quinasa y se pierde con frecuencia en los cánceres de colon" . Genes Chromosomes Cancer . 47 (11): 939–46 . doi : 10.1002/gcc.20596 . PMC 2739997. PMID 18663744 .  
  • Harris TA, Yamakuchi M, Ferlito M, Mendell JT, Lowenstein CJ (2008). "MicroRNA-126 regula la expresión endotelial de la molécula de adhesión celular vascular 1" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de EE. UU . 105 ( 5): 1516–21 . Bibcode : 2008PNAS..105.1516H . doi : 10.1073/pnas.0707493105 . PMC 2234176. PMID 18227515 .  
  • Página para la familia de precursores de microARN mir-126 en Rfam.