Monoaminilación

La monoaminilación de proteínas se refiere a la modificación postraduccional en la que las monoaminas (es decir, dopamina, serotonina, histamina) se unen covalentemente a residuos de glutamina mediante transamidación. La monoaminilación en sí misma se refiere a la clase general de modificaciones postraduccionales que involucran monoaminas; sin embargo, estas reacciones se clasifican además según la monoamina individual que describen (es decir, dopaminilación , serotonilación , histaminilación ). ^{[ 1 ]}

Se ha descrito la monoaminilación tanto para sustratos proteicos histónicos como no histónicos, lo que representa un mecanismo regulador neuroepigenético y neuroproteómico distinto con diversas implicaciones en la salud y la enfermedad. ^{[ 1 ]} Estudios recientes han revelado el papel fundamental de la monoaminilación en la mediación de una amplia gama de procesos fisiológicos, tanto en el sistema nervioso como fuera de él. ^{[ 1 ] [ 2 ]}

Se sabe que la monoamilación contribuye a varias enfermedades importantes, incluyendo la esquizofrenia y diversos tipos de cáncer. ^{[ 1 ] [ 3 ] [ 4 ]} Hasta la fecha, entre los sustratos notables de monoamilación de proteínas se incluyen varias enzimas metabólicas , proteínas de transducción de señales y proteínas del citoesqueleto , así como la histona H3 . ^{[ 1 ] [ 2 ]}

Se ha informado de monoamilación en varios tipos de células y tejidos, incluidas neuronas monoaminérgicas, ^{[ 5 ] [ 6 ] [ 7 ] [ 8 ] [ 9 ]} células epiteliales mamarias, ^{[ 10 ]} músculo liso vascular, ^{[ 11 ]} fibroblastos asociados al cáncer, ^{[ 12 ]} células enterocromafines, ^{[ 13 ] [ 14 ]} plaquetas, ^{[ 15 ] [ 16 ]} neutrófilos, ^{[ 17 ]} células T CD8+, ^{[ 18 ]} células endoteliales del pulmón, ^{[ 19 ]} y células β pancreáticas. ^{[ 20 ]} También se sabe que influye tanto en la tumorigénesis como en la metástasis del cáncer , y se ha asociado con varias formas de cáncer, incluyendo cáncer colorrectal, ^{[ 13 ] [ 14 ]} cáncer de próstata neuroendocrino, ^{[ 17 ]} cáncer de páncreas, ^{[ 21 ]} carcinoma hepatocelular, ^{[ 22 ] [ 23 ]} y ependimomas (cáncer cerebral). ^{[ 6 ]}

La monoaminilación de proteínas fue identificada por primera vez en 1957 por Heinrich Waelsch y sus colegas en la Universidad de Columbia . Tras descubrir que las aminas primarias podían incorporarse covalentemente a las proteínas mediante transamidación en los residuos de glutamina, ^{[ 24 ]} el grupo procedió a descubrir la enzima que cataliza estas reacciones, denominándola efectivamente " transglutaminasa " por su función. ^{[ 25 ] [ 26 ]}

A pesar de su descubrimiento a mediados del siglo XX, la monoaminilación de proteínas no se investigó como modificación postraduccional hasta 2003, cuando Diego Walther y sus colegas del Instituto Max Planck de Genética Molecular revelaron que la serotonilación de pequeñas GTPasas media la liberación de gránulos α durante la activación y agregación de plaquetas . ^{[ 16 ]}

Cabe destacar que la monoamilación de histonas no se descubrió como un mecanismo regulador epigenético hasta 2019, cuando Lorna Farrelly y sus colegas de la Escuela de Medicina Icahn informaron por primera vez sobre la modificación de H3Q5-serotonilación (H3Q5ser). ^{[ 27 ]} Posteriormente, en 2020, Ashley Lepack y sus colegas, también de la Escuela de Medicina Icahn , identificaron la modificación de H3Q5-dopaminilación (H3Q5dop) en el cuerpo estriado . ^{[ 28 ]} Cinco años después, Qingfei Zheng y sus colegas de la Universidad Estatal de Ohio descubrieron la modificación de H3Q5-histaminilación (H3Q5his) en neuronas histaminérgicas. ^{[ 9 ]}

La monoaminilación es catalizada por la transglutaminasa 2 (TGM2) de manera dependiente del calcio y depende de la biodisponibilidad intracelular de sustratos monoaminérgicos. ^{[ 2 ] [ 29 ]} Generalmente, la monoaminilación de proteínas ocurre en el citoplasma ; sin embargo, la monoaminilación de histonas solo ocurre dentro del núcleo . ^{[ 1 ] [ 29 ]} No obstante, el mecanismo de monoaminilación catalizada por TGM2 es idéntico tanto para proteínas histonas como no histonas. ^{[ 1 ]}

Estructuralmente, el Ca ²⁺ se une directamente al propio TGM2 y no a la molécula del sustrato. ^{[ 29 ]} Una vez que el Ca ²⁺ se une al TGM2 , una  relajación de 4 nm alrededor del eje principal de la proteína expone el sitio activo a los sustratos disponibles. ^{[ 29 ] [ 30 ]} El sitio activo en sí está compuesto por una tríada catalítica bien conservada (Cys277–His335–Asp358) situada dentro de un canal de unión al sustrato, que está bordeado por dos residuos conservados (Trp241 y Trp332) que facilitan la catálisis a través de la estabilización del estado de transición. ^{[ 29 ] [ 31 ] Una vez que el Ca 2+} intracelular se une al TGM2 y expone el canal de unión al sustrato, el residuo de glutamina de una proteína sustrato (es decir, histona H3 , RhoA ) es libre de entrar al sitio activo de la enzima. ^{[ 1 ] [ 29 ]} Como reacción de transamidación, el mecanismo de monoaminilación de proteínas se puede resumir en dos partes: una formación inicial de tioéster, seguida de la formación de un enlace isopeptídico.

Fig. 1 Mecanismo de monoaminilación de proteínas La monoaminilación es una reacción de dos pasos, dependiente de Ca2+, en la que TGM2 cataliza la unión covalente de una monoamina (es decir, dopamina , serotonina , histamina ) al residuo de glutamina de una proteína sustrato. (A) El residuo de cisteína catalítico (Cys277) de TGM2 facilita una reacción inicial de transferencia de acilo, que finalmente es seguida por la formación de un enlace isopeptídico (B) . Las proteínas sustrato comunes incluyen la histona H3 , pequeñas GTPasas ( RhoA , Rab3a ) y proteínas de la matriz extracelular ( fibronectina ).

Cuando las concentraciones intracelulares de Ca2 ⁺ y monoaminas son suficientes, puede ocurrir la monoaminilación de proteínas sustrato catalizada por TGM2. ^{[ 29 ]} Primero, el residuo de cisteína catalítica (Cys277) dentro del sitio activo de TGM2 ataca nucleofílicamente el grupo γ-carboxamido del residuo de glutamina en una reacción de transferencia de acilo ( Fig. 1A ), formando un intermedio tioéster y liberando una molécula de amoníaco (NH3 ₎ como resultado. ^{[ 1 ] [ 29 ]} Luego, la amina primaria desprotonada del sustrato monoamina ataca nucleofílicamente el grupo γ-tioéster del intermedio, formando un enlace isopeptídico estable y liberando finalmente la enzima ( Fig. 1B ). ^{[ 1 ] [ 29 ]}

• Monoaminilación de histonas
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