Histaminilación

La histaminilación de proteínas se refiere a la modificación postraduccional en la que la histamina se une covalentemente a residuos de glutamina mediante transamidación. La monoaminilación, por su parte, engloba la clase general de modificaciones postraduccionales que involucran monoaminas; sin embargo, estas reacciones se clasifican además según la monoamina reactiva específica que describen (es decir, dopaminilación , serotonilación , histaminilación ).

Se ha descrito la histaminilación tanto para sustratos proteicos histónicos como no histónicos, lo que representa un mecanismo regulador neuroepigenético y neuroproteómico distinto con diversas implicaciones en la salud y la enfermedad. ^{[ 1 ]} Estudios recientes han revelado un papel fundamental de la histaminilación de histonas en la regulación de componentes clave del ciclo sueño-vigilia y el ritmo circadiano en el cerebro. ^{[ 2 ]}

A pesar de su descubrimiento en 2012, la investigación sobre los vínculos directos entre la histaminilación de proteínas y las enfermedades ha sido escasa y sus funciones aún se desconocen en gran medida. ^{[ 1 ]} Sin embargo, se ha informado de la histaminilación de proteínas en varias células y tejidos, incluyendo mastocitos , ^{[ 3 ] [ 4 ]} neuronas histaminérgicas del   núcleo tuberomamilar hipotalámico posterior (TMN) , ^{[ 2 ]} líneas celulares de cáncer colorrectal , ^{[ 5 ]} y líneas celulares de cáncer de estómago . ^{[ 5 ]}

El proteoma de histaminilación ha permanecido en gran medida inexplorado debido a la falta de anticuerpos panespecíficos eficientes dirigidos a la glutamina histaminilada. ^{[ 1 ] [ 5 ]} Hasta la fecha, los sustratos notables de histaminilación de proteínas incluyen varias proteínas G ( Gαq , Gαo1 , Cdc42 ), ^{[ 5 ]} fibrinógeno, ^{[ 4 ]} y las proteínas histonas H2A , H2B , H3 y H4 . ^{[ 2 ] [ 5 ]}

A principios de 2026, una sonda de histamina Nτ-propargilada (Nτ-PH) de reciente desarrollo se aplicó con éxito en el perfilado proteómico químico del proteoma de histaminilación en células cancerosas. ^{[ 5 ]} En este trabajo, los autores presentan evidencia emergente que sugiere que más de 400 proteínas poseen sitios de histaminilación en una línea celular de cáncer colorrectal (es decir, células HCT 116 ), y se identificaron más de 200 proteínas como dianas de histaminilación en una línea celular de cáncer de estómago (es decir, células AGS). ^{[ 5 ]} Se prevé que la aparición de la sonda Nτ-PH permita una investigación más exhaustiva de la histaminilación en 2026, y se espera que facilite un aumento sustancial en los estudios sobre las funciones de la histaminilación tanto en la salud como en la enfermedad. ^{[ 5 ]}

La monoaminilación de proteínas fue identificada por primera vez en 1957 por Heinrich Waelsch y sus colegas en la Universidad de Columbia . ^{[ 6 ]} Tras descubrir que las aminas primarias podían incorporarse covalentemente a las proteínas mediante transamidación en los residuos de glutamina, ^{[ 6 ]} el grupo procedió a descubrir la enzima que cataliza estas reacciones, denominándola efectivamente " transglutaminasa " por su función. ^{[ 7 ] [ 8 ]}

A pesar de su descubrimiento a mediados del siglo XX, la monoaminilación de proteínas no se investigó como modificación postraduccional hasta 2003, cuando Diego Walther y sus colegas del Instituto Max Planck de Genética Molecular revelaron que la serotonilación de pequeñas GTPasas media la liberación de gránulos α durante la activación y agregación de plaquetas . ^{[ 9 ]} Casi una década después, Jackob Vowinckel y sus colegas del Instituto Max Planck de Genética Molecular identificaron la histaminilación como una nueva modificación postraduccional implicada en la señalización de proteínas G. ^{[ 3 ]}

Cabe destacar que la monoaminilación no se descubrió como un mecanismo regulador epigenético hasta 2019, cuando Lorna Farrelly y sus colegas de la Escuela de Medicina Icahn informaron por primera vez sobre la modificación de H3Q5-serotonilación (H3Q5ser). ^{[ 10 ]} Posteriormente, en 2020, Ashley Lepack y sus colegas de la Escuela de Medicina Icahn identificaron la modificación de H3Q5-dopaminilación (H3Q5dop) en el cuerpo estriado . ^{[ 11 ]} Cinco años después, Qingfei Zheng y sus colegas de la Universidad Estatal de Ohio descubrieron por primera vez la modificación de H3Q5-histaminilación (H3Q5his) en las neuronas histaminérgicas del núcleo tuberomamilar hipotalámico posterior (TMN). ^{[ 2 ]}

Recientemente, a principios de 2026, Xingyu Ma y sus colegas de la Universidad de Purdue desarrollaron una sonda de histamina Nτ-propargilada (Nτ-PH) e identificaron con éxito más de 400 proteínas histaminiladas en una línea celular de cáncer colorrectal ( células HCT 116 ) y más de 200 proteínas histaminiladas en una línea celular de cáncer de estómago (células AGS). ^{[ 5 ]} De estas proteínas, 104 se encontraron en ambas líneas celulares cancerosas. ^{[ 5 ]}

La histaminilación es catalizada por la transglutaminasa 2 (TGM2) de manera dependiente del calcio y depende de la biodisponibilidad intracelular de los sustratos de histamina. ^{[ 12 ] [ 13 ]} Generalmente, la histaminilación de proteínas ocurre en el citoplasma ; sin embargo, la histaminilación de histonas solo ocurre dentro del núcleo . ^{[ 1 ] [ 13 ]} No obstante, el mecanismo de la histaminilación catalizada por TGM2 es idéntico tanto para las proteínas histonas como para las no histonas. ^{[ 1 ]}

Estructuralmente, el Ca²⁺ ^se une directamente a la propia TGM2 y no a la molécula del sustrato. ^{[ 12 ]} Una vez que el Ca²⁺ ^se une a la TGM2 , una  relajación de 4 nm alrededor del eje principal de la proteína expone el sitio activo a los sustratos disponibles. ^{[ 12 ] [ 14 ]} El sitio activo en sí está compuesto por una tríada catalítica bien conservada (Cys277–His335–Asp358) situada dentro de un canal de unión al sustrato, que está bordeado por dos residuos conservados (Trp241 y Trp332) que facilitan la catálisis mediante la estabilización del estado de transición . ^{[ 12 ] [ 15 ]}

^{Una vez que el Ca 2+} intracelular se une a TGM2 y expone el canal de unión del sustrato, el residuo de glutamina de una proteína sustrato (es decir, histona H3 , Cdc42 ) queda libre para entrar en el sitio activo de la enzima. ^{[ 1 ] [ 12 ]} Como reacción de transamidación , el mecanismo de histaminilación de proteínas se puede resumir en dos partes: una formación inicial de tioéster, seguida de la formación de un enlace isopeptídico.

Fig. 1 Mecanismo de histaminación de proteínas La monoaminilación es una reacción de dos pasos, dependiente de Ca ^{2+ , en la que} TGM2 cataliza la unión covalente de histamina al residuo de glutamina de una proteína sustrato. (A) El residuo de cisteína catalítico (Cys277) de TGM2 facilita una reacción inicial de transferencia de acilo, que finalmente es seguida por la formación de un enlace isopeptídico (B) .

Cuando las concentraciones intracelulares de Ca2 ⁺ e histamina son suficientes, puede ocurrir la histaminilación de proteínas sustrato catalizada por TGM2. ^{[ 12 ]} Primero, el residuo de cisteína catalítica (Cys277) en el sitio activo de TGM2 ataca nucleofílicamente el grupo γ-carboxamido del residuo de glutamina en una reacción de transferencia de acilo ( Fig. 1A ), formando un intermedio tioéster y liberando una molécula de amoníaco (NH3 ₎ como resultado. ^{[ 1 ] [ 12 ]} Luego, la amina primaria desprotonada del sustrato de histamina ataca nucleofílicamente el grupo γ-tioéster del intermedio, formando un enlace isopeptídico estable y liberando finalmente la enzima ( Fig. 1B ). ^{[ 1 ] [ 12 ]}

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