Serotonilación

La serotonina de proteínas se refiere a la modificación postraduccional en la que la monoamina serotonina se une covalentemente a residuos de glutamina en proteínas sustrato mediante transamidación . La serotonina es un tipo de monoaminilación , que a su vez se refiere a la clase general de modificaciones postraduccionales que involucran monoaminas. Sin embargo, las reacciones de monoaminilación se clasifican además según la monoamina reactiva individual que describen (es decir, serotonina , dopaminilación , histaminilación ).

Se ha descrito la serotoninación tanto para sustratos proteicos histónicos como no histónicos, lo que representa un mecanismo regulador neuroepigenético y neuroproteómico distinto con diversas implicaciones en la salud y la enfermedad. ^{[ 1 ]} Desde 2003, múltiples estudios han revelado el papel fundamental de la serotonina en la mediación de una amplia gama de procesos fisiológicos, tanto en el sistema nervioso como fuera de él. ^{[ 1 ] [ 2 ] [ 3 ]} Se sabe que la serotonina contribuye a varias enfermedades importantes, incluidos trastornos neuropsiquiátricos como la depresión y la esquizofrenia , así como a diversos tipos de cáncer . ^{[ 1 ] [ 4 ] [ 5 ]}

Hasta la fecha, los sustratos notables de serotonilación de proteínas incluyen varias enzimas metabólicas (GAPDH, mTOR), ^{[ 6 ] [ 7 ]} GTPasas Rab (Rab3a, Rab27a), ^{[ 8 ] [ 9 ]} GTPasas Rho (RhoA, Rac1, Cdc42), ^{[ 10 ] [ 11 ]} proteínas involucradas en la contractilidad muscular (κ-actinina, SERCA2a), ^{[ 12 ] [ 13 ]} proteínas de la matriz extracelular (fibronectina), ^{[ 14 ] [ 15 ]} proteínas de la superficie neural, ^{[ 14 ]} y Ras , ^{[ 16 ]} así como la proteína histona H3 . ^{[ 17 ] [ 18 ]}

Se ha informado de la serotonina en varios tipos de células y tejidos, incluidas neuronas serotoninérgicas y dopaminérgicas, ^{[ 19 ] [ 3 ]} células enterocromafines, ^{[ 7 ]} fibroblastos asociados al cáncer, ^{[ 20 ]} células β pancreáticas, ^{[ 9 ]} células T CD8+, ^{[ 6 ]} células endoteliales pulmonares, ^{[ 21 ]} plaquetas, ^{[ 22 ]} neutrófilos, ^{[ 18 ]} células epiteliales mamarias, ^{[ 23 ]} músculo liso vascular, ^{[ 12 ]} y células de los intestinos. ^{[ 16 ]} Se sabe que la serotonina influye tanto en la tumorigénesis como en la metástasis del cáncer , y se ha implicado en varios tipos de cáncer, incluyendo el cáncer colorrectal , ^{[ 7 ] [ 24 ]} el cáncer neuroendocrino de próstata , ^{[ 18 ]} el cáncer de páncreas , ^{[ 25 ]} el carcinoma hepatocelular , ^{[ 26 ] [ 27 ]} y los ependimomas (cáncer cerebral). ^{[ 28 ]}

La monoaminilación de proteínas fue descubierta por primera vez en 1957 por Heinrich Waelsch y sus colegas en la Universidad de Columbia . Después de demostrar la incorporación de monoaminas en las proteínas mediante transamidación en los residuos de glutamina, ^{[ 29 ]} el grupo procedió a descubrir la enzima que cataliza estas reacciones, denominándola efectivamente " transglutaminasa " por su función. ^{[ 30 ] [ 31 ]}

A pesar de su descubrimiento a mediados del siglo XX, la monoaminilación de proteínas no se investigó como modificación postraduccional hasta 2003, cuando Diego Walther y sus colegas del Instituto Max Planck de Genética Molecular revelaron que la serotonilación de pequeñas GTPasas media la liberación de gránulos α durante la activación y agregación de plaquetas . ^{[ 22 ]}

Cabe destacar que la monoamilación en sí misma no se descubrió como un mecanismo regulador epigenético hasta 2019, cuando Lorna Farrelly y sus colegas de la Escuela de Medicina Icahn informaron por primera vez sobre la modificación de H3Q5-serotonilación (H3Q5ser). ^{[ 32 ]} Posteriormente, en 2021, Di Ye y sus colegas de la Universidad de Sichuan revelaron la mTOR -serotonilación como parte de un nuevo mecanismo de retroalimentación dentro de la vía del triptófano en el cáncer de colon , demostrando por primera vez un vínculo entre la serotonilación de proteínas y el cáncer. ^{[ 7 ]}

La serotoninación es catalizada por la transglutaminasa 2 (TGM2) de manera dependiente del calcio y depende de la biodisponibilidad intracelular de los sustratos de serotonina . ^{[ 2 ] [ 33 ]} Generalmente, la serotoninación de proteínas ocurre en el citoplasma ; sin embargo, la serotoninación de histonas solo ocurre dentro del núcleo . ^{[ 1 ] [ 2 ]} No obstante, el mecanismo de la serotoninación catalizada por TGM2 es idéntico tanto para las proteínas histonas como para las no histonas. ^{[ 1 ]}

Estructuralmente, el Ca ²⁺ se une directamente al propio TGM2 y no a la molécula del sustrato. ^{[ 33 ]} Una vez que el Ca ²⁺ se une al TGM2 , una  relajación de 4 nm alrededor del eje principal de la proteína expone el sitio activo a los sustratos disponibles. ^{[ 33 ] [ 34 ]} El sitio activo en sí está compuesto por una tríada catalítica bien conservada (Cys277–His335–Asp358) situada dentro de un canal de unión al sustrato, que está bordeado por dos residuos conservados (Trp241 y Trp332) que facilitan la catálisis a través de la estabilización del estado de transición. ^{[ 33 ] [ 35 ] Una vez que el Ca 2+} intracelular se une al TGM2 y expone el canal de unión al sustrato, el residuo de glutamina de una proteína sustrato (es decir, histona H3 , RhoA ) es libre de entrar al sitio activo de la enzima. ^{[ 1 ] [ 33 ]} Como reacción de transamidación , el mecanismo de serotonilación de proteínas se puede resumir en dos partes: una formación inicial de tioéster, seguida de la formación de un enlace isopeptídico.

Fig. 1 Mecanismo de la serotonilación de proteínas La serotonilación es una reacción de dos pasos, dependiente de Ca ^{2+ , en la que} TGM2 cataliza la unión covalente de una molécula de serotonina al residuo de glutamina de una proteína sustrato. ( A ) El residuo de cisteína catalítico (Cys277) de TGM2 facilita una reacción inicial de transferencia de acilo, que finalmente es seguida por la formación de un enlace isopeptídico ( B ). Las proteínas sustrato comunes incluyen la histona H3 , pequeñas GTPasas ( RhoA , Rab3a ) y proteínas de la matriz extracelular ( fibronectina ).

Cuando las concentraciones intracelulares de Ca2 ⁺ y serotonina son suficientes, puede ocurrir la serotonilación de proteínas sustrato catalizada por TGM2. ^{[ 33 ]} Primero, el residuo de cisteína catalítica (Cys277) en el sitio activo de TGM2 ataca nucleofílicamente el grupo γ-carboxamido del residuo de glutamina en una reacción de transferencia de acilo ( Fig. 1A ), formando un intermedio tioéster y liberando una molécula de amoníaco (NH3 ₎ como resultado. ^{[ 1 ] [ 33 ]} Luego, la amina primaria desprotonada de la molécula de serotonina ataca nucleofílicamente el grupo γ-tioéster del intermedio, formando un enlace isopeptídico estable y liberando finalmente la enzima ( Fig. 1B ). ^{[ 1 ] [ 33 ]}

• Monoaminilación
• Monoaminilación de histonas
• Dopaminilación
• Histaminilación