Hispanopedia Wiki
Articulo de referencia

receptor nicotínico de acetilcolina

Acetilcolina Nicotina Los receptores nicotínicos de acetilcolina , o nAChR , son polipéptidos receptores que responden al neurotransmisor acetilcolina . Los receptores nicotínic...

Hispanopedia WikiContenido en espanolLectura gratuita
Acetilcolina
Nicotina

Los receptores nicotínicos de acetilcolina , o nAChR , son polipéptidos receptores que responden al neurotransmisor acetilcolina . Los receptores nicotínicos también responden a fármacos como el agonista nicotina . Se encuentran en el sistema nervioso central y periférico, el músculo y muchos otros tejidos de diversos organismos. En la unión neuromuscular, son el receptor principal en el músculo para la comunicación motora nervio-músculo que controla la contracción muscular. En el sistema nervioso periférico : (1) transmiten señales salientes desde las células presinápticas a las postsinápticas dentro del sistema nervioso simpático y parasimpático ; y (2) son los receptores que se encuentran en el músculo esquelético y que reciben la acetilcolina liberada para señalizar la contracción muscular. En el sistema inmunitario, los nAChR regulan los procesos inflamatorios y señalizan a través de distintas vías intracelulares. [ 1 ] En los insectos , el sistema colinérgico se limita al sistema nervioso central . [ 2 ]

Los receptores nicotínicos se consideran receptores colinérgicos porque responden a la acetilcolina. Los receptores nicotínicos reciben su nombre de la nicotina , que se une selectivamente a ellos, pero no a otros receptores de acetilcolina. [ 3 ] [ 4 ] [ 5 ] (El otro tipo de receptor de acetilcolina, el receptor muscarínico , también recibe su nombre de una sustancia química que se une selectivamente a ese receptor: la muscarina . [ 6 ] La acetilcolina se une tanto a los receptores muscarínicos como a los nicotínicos. [ 7 ] )

Como receptores ionotrópicos , los nAChR están directamente conectados a canales iónicos. Algunas evidencias sugieren que estos receptores también pueden usar segundos mensajeros (como lo hacen los receptores metabotrópicos ) en algunos casos. [ 8 ] Los receptores nicotínicos de acetilcolina son los receptores ionotrópicos mejor estudiados. [ 3 ]

Dado que los receptores nicotínicos ayudan a transmitir señales de salida para los sistemas simpático y parasimpático, los antagonistas de los receptores nicotínicos, como el hexametonio, interfieren con la transmisión de estas señales. Así, por ejemplo, los antagonistas de los receptores nicotínicos interfieren con el barorreflejo [ 9 ] , que normalmente corrige los cambios en la presión arterial mediante la estimulación simpática y parasimpática del corazón.

Estructura

Estructura del receptor nicotínico

Los receptores nicotínicos, con una masa molecular de 290 kDa , [ 10 ] están formados por cinco subunidades dispuestas simétricamente alrededor de un poro central . [ 3 ] Cada subunidad comprende cuatro dominios transmembrana, con los extremos N y C ubicados extracelularmente. Presentan similitudes con los receptores GABA A , los receptores de glicina y los receptores de serotonina de tipo 3 (todos ellos receptores ionotrópicos), o con las proteínas características de bucle de cisteína . [ 11 ]

En los vertebrados, los receptores nicotínicos se clasifican ampliamente en dos subtipos según sus sitios de expresión primarios: receptores nicotínicos de tipo muscular y receptores nicotínicos de tipo neuronal . En los receptores de tipo muscular, que se encuentran en la unión neuromuscular, los receptores son la forma embrionaria, compuesta por subunidades α 1 , β 1 , γ y δ en una proporción de 2:1:1:1 ((α 1 ) 2 β 1 γδ), o la forma adulta compuesta por subunidades α 1 , β 1 , δ y ε en una proporción de 2:1:1:1 ((α 1 ) 2 β 1 δε). [ 3 ] [ 4 ] [ 5 ] [ 12 ] Los subtipos neuronales son diversas combinaciones homoméricas (todas de un solo tipo de subunidad) o heteroméricas (al menos una α y una β) de doce subunidades diferentes del receptor nicotínico: α 2 −α 10 y β 2 −β 4 . Ejemplos de los subtipos neuronales incluyen: (α 4 ) 3 (β 2 ) 2 , (α 4 ) 2 (β 2 ) 3 , (α 3 ) 2 (β 4 ) 3 , α 4 α 6 β 3 (β 2 ) 2 , (α 7 ) 5 , y muchos otros. Tanto en los receptores de tipo muscular como en los de tipo neuronal, las subunidades son muy similares entre sí, especialmente en las regiones hidrofóbicas . [ 13 ]

Numerosos estudios de microscopía electrónica y cristalografía de rayos X han proporcionado información estructural de muy alta resolución para los nAChR musculares y neuronales y sus dominios de unión. [ 10 ] [ 14 ] [ 15 ] [ 16 ]

Vinculante

Como ocurre con todos los canales iónicos regulados por ligando, la apertura del poro del canal nAChR requiere la unión de un mensajero químico. Se utilizan varios términos para referirse a las moléculas que se unen a los receptores, como ligando , agonista o transmisor. Además del agonista endógeno acetilcolina , los agonistas del nAChR incluyen la nicotina , la epibatidina y la colina . Los antagonistas nicotínicos que bloquean el receptor incluyen la mecamilamina, la dihidro-β-eritroidina, la α-bungarotoxina y el hexametonio . [ 13 ] [ 17 ]

En los nAChR de tipo muscular, los sitios de unión de la acetilcolina se encuentran en la interfaz de las subunidades α y ε o δ. En los nAChR neuronales, el sitio de unión se encuentra en la interfaz de una subunidad α y una β, o entre dos subunidades α en el caso de los receptores α7 . El sitio de unión se localiza en el dominio extracelular cerca del extremo N-terminal . [ 4 ] [ 18 ] Cuando un agonista se une al sitio, todas las subunidades presentes experimentan un cambio conformacional y el canal se abre [ 19 ] , abriéndose un poro con un diámetro de aproximadamente 0,65  nm. [ 4 ]

Apertura del canal

Los receptores nicotínicos de acetilcolina (AChR) pueden existir en diferentes estados conformacionales interconvertibles. La unión de un agonista estabiliza los estados abierto y desensibilizado . En condiciones fisiológicas normales, el receptor necesita exactamente dos moléculas de ACh para abrirse. [ 20 ] La apertura del canal permite el paso de iones con carga positiva ; en particular, el sodio entra en la célula y el potasio sale. El flujo neto de iones con carga positiva es hacia el interior.

El nAChR es un canal catiónico no selectivo, lo que significa que varios iones con carga positiva pueden atravesarlo. [ 3 ] Es permeable a Na + y K + , con algunas combinaciones de subunidades que también son permeables a Ca 2+ . [ 4 ] [ 21 ] [ 22 ] La cantidad de sodio y potasio que los canales permiten a través de sus poros (su conductancia ) varía de 50 a 110 pS , y la conductancia depende de la composición específica de la subunidad, así como del ion permeante. [ 23 ] 

Muchos nAChR neuronales pueden afectar la liberación de otros neurotransmisores. [ 5 ] El canal generalmente se abre rápidamente y tiende a permanecer abierto hasta que el agonista se difunde , lo que generalmente toma alrededor de 1 milisegundo . [ 4 ] Los AChR pueden abrirse espontáneamente sin ligandos unidos o pueden cerrarse espontáneamente con ligandos unidos, y las mutaciones en el canal pueden cambiar la probabilidad de cualquiera de los eventos. [ 24 ] [ 19 ] Por lo tanto, la unión de ACh cambia la probabilidad de apertura del poro, que aumenta a medida que se une más ACh.

El nAChR no puede unirse a la ACh cuando está unido a cualquiera de las α-neurotoxinas del veneno de serpiente . Estas α- neurotoxinas se unen de forma antagónica, fuerte y no covalente a los nAChR de los músculos esqueléticos y en las neuronas, bloqueando así la acción de la ACh en la membrana postsináptica, inhibiendo el flujo de iones y provocando parálisis y muerte. El nAChR contiene dos sitios de unión para las neurotoxinas del veneno de serpiente. El progreso en el descubrimiento de la dinámica de la acción de unión de estos sitios ha resultado difícil, aunque estudios recientes que utilizan la dinámica de modo normal [ 25 ] han ayudado a predecir la naturaleza de los mecanismos de unión tanto de las toxinas de serpiente como de la ACh a los nAChR. Estos estudios han demostrado que un movimiento de torsión causado por la unión de la ACh es probablemente responsable de la apertura del poro, y que una o dos moléculas de α-bungarotoxina (u otra α-neurotoxina de cadena larga) son suficientes para detener este movimiento. Las toxinas parecen bloquear las subunidades receptoras vecinas, inhibiendo la torsión y, por lo tanto, el movimiento de apertura. [ 26 ]

Efectos

La activación de los receptores por la nicotina modifica el estado de las neuronas mediante dos mecanismos principales. Por un lado, el movimiento de cationes provoca una despolarización de la membrana plasmática (que genera un potencial postsináptico excitatorio en las neuronas ), lo que conduce a la activación de los canales iónicos dependientes de voltaje . Por otro lado, la entrada de calcio actúa, directa o indirectamente, sobre diferentes cascadas intracelulares . Esto conlleva, por ejemplo, la regulación de la actividad de algunos genes o la liberación de neurotransmisores .

Regulación

Desensibilización

La desensibilización de los receptores unida al ligando fue caracterizada por primera vez por Katz y Thesleff en el receptor nicotínico de acetilcolina. [ 27 ]

La exposición prolongada o repetida a un estímulo suele resultar en una disminución de la respuesta de ese receptor a dicho estímulo, lo que se denomina desensibilización. La función del nAChR puede modularse mediante fosforilación [ 28 ] por la activación de quinasas de proteínas dependientes de segundos mensajeros. Se ha demostrado que la PKA [ 27 ] y la PKC [ 29 ] , así como las tirosina quinasas [ 30 ] , fosforilan el nAChR, lo que resulta en su desensibilización. Se ha informado que, tras una exposición prolongada del receptor al agonista, el propio agonista provoca un cambio conformacional inducido por el agonista en el receptor, lo que resulta en la desensibilización del receptor [ 31 ] .

Los receptores desensibilizados pueden volver a un estado abierto prolongado cuando se une un agonista en presencia de un modulador alostérico positivo, por ejemplo, PNU-120,596 . [ 32 ] Además, hay evidencia que indica que moléculas chaperonas específicas tienen efectos reguladores sobre estos receptores. [ 33 ]

Roles

Las subunidades de los receptores nicotínicos pertenecen a una familia multigénica (16 miembros en humanos) y el ensamblaje de combinaciones de subunidades da como resultado un gran número de receptores diferentes (para más información, consulte la base de datos de canales iónicos regulados por ligando ). Estos receptores, con propiedades cinéticas , electrofisiológicas y farmacológicas muy variables , responden a la nicotina de manera diferente, a concentraciones efectivas muy diferentes. Esta diversidad funcional les permite participar en dos tipos principales de neurotransmisión. La transmisión sináptica clásica (transmisión por cableado) implica la liberación de altas concentraciones de neurotransmisor, que actúa sobre receptores inmediatamente vecinos. En contraste, la transmisión paracrina (transmisión por volumen) implica neurotransmisores liberados por terminales axónicos , que luego se difunden a través del medio extracelular hasta que alcanzan sus receptores, que pueden estar distantes. [ 34 ] Los receptores nicotínicos también pueden encontrarse en diferentes ubicaciones sinápticas; por ejemplo, el receptor nicotínico muscular siempre funciona postsinápticamente. Las formas neuronales del receptor se pueden encontrar tanto postsinápticamente (involucradas en la neurotransmisión clásica) como presinápticamente [ 35 ] , donde pueden influir en la liberación de múltiples neurotransmisores. La adicción a la nicotina surge de la liberación de dopamina mediada por el receptor nAChR en la vía mesolímbica.

Subunidades

Se han identificado 17 subunidades de nAChR en vertebrados, que se dividen en subunidades de tipo muscular y de tipo neuronal. Si bien existe una subunidad/gen α8 en especies aviares como el pollo, no está presente en humanos ni en mamíferos. [ 36 ]

Las subunidades del nAChR se han dividido en cuatro subfamilias (I – IV) según las similitudes en la secuencia de proteínas. [ 37 ] Además, la subfamilia III se ha dividido en tres tipos.

  • Genes α: CHRNA1 (músculo), CHRNA2 (neuronal), CHRNA3 , CHRNA4 , CHRNA5 , CHRNA6 , CHRNA7 , CHRNA8 , CHRNA9 , CHRNA10
  • Genes β: CHRNB1 (músculo), CHRNB2 (neuronal), CHRNB3 , CHRNB4
  • Otros genes: CHRND (delta), CHRNE (epsilon), CHRNG (gamma)

Los nAChR neuronales son proteínas transmembrana que forman estructuras pentaméricas ensambladas a partir de una familia de subunidades compuestas por α 2 – α 10 y β 2 – β 4 . [ 38 ] Estas subunidades fueron descubiertas desde mediados de la década de 1980 hasta principios de la década de 1990, cuando se clonaron ADNc para múltiples subunidades de nAChR de cerebros de ratas y pollos, lo que llevó a la identificación de once genes diferentes (doce en pollos) que codifican para subunidades de nAChR neuronales; Los genes de subunidad identificados fueron denominados α 2 – α 10 (α 8 solo se encuentra en pollos) y β 2 – β 4 . [ 39 ] También se ha descubierto que varias combinaciones de subunidades podrían formar nAChR funcionales que podrían ser activados por acetilcolina y nicotina , y las diferentes combinaciones de subunidades generan subtipos de nAChR con diversas propiedades funcionales y farmacológicas. [ 40 ] Cuando se expresan solas, α 7 , α 8 , α 9 y α 10 pueden formar receptores funcionales, pero otras subunidades α requieren la presencia de subunidades β para formar receptores funcionales. [ 38 ] En mamíferos, se ha encontrado que las subunidades de nAChR están codificadas por 17 genes, y de estos, nueve genes que codifican subunidades α y tres que codifican subunidades β se expresan en el cerebro. Los receptores nAChR que contienen la subunidad β2 (β2 nAChR ) y los receptores nAChR α7 se expresan ampliamente en el cerebro, mientras que otras subunidades de nAChR tienen una expresión más restringida. [ 41 ] El ensamblaje pentamérico de los receptores nAChR está sujeto a las subunidades que se producen en varios tipos de células, como en el pulmón humano, donde los pentámeros epiteliales y musculares difieren en gran medida. [ 42 ]

CHRNA5/A3/B4

Un importante grupo de genes nAChR (CHRNA5/A3/B4) contiene los genes que codifican las subunidades α5, α3 y β4. Estudios genéticos han identificado polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) en el locus cromosómico que codifica estos tres genes nAChR como factores de riesgo para la dependencia de la nicotina , el cáncer de pulmón , la enfermedad pulmonar obstructiva crónica , el alcoholismo y la enfermedad arterial periférica . [ 38 ] [ 43 ] Los genes de las subunidades nAChR CHRNA5/A3/B4 se encuentran en un grupo compacto en la región cromosómica 15q24–25. Las subunidades nAChR codificadas por este locus forman los subtipos predominantes de receptores nicotínicos expresados ​​en el sistema nervioso periférico (SNP) y otros sitios clave del sistema nervioso central (SNC) , como la habénula medial , una estructura entre el prosencéfalo límbico y el mesencéfalo involucrada en las principales vías de circuitos colinérgicos. [ 38 ] Investigaciones adicionales de los genes CHRNA5/A3/B4 han revelado que los genes nAChR "neuronales" también se expresan en células no neuronales donde participan en varios procesos fundamentales, como la inflamación. [ 44 ] Los genes CHRNA5/A3/B4 se coexpresan en muchos tipos celulares y las actividades transcripcionales de las regiones promotoras de los tres genes están reguladas por muchos de los mismos factores de transcripción, lo que demuestra que su agrupamiento puede reflejar el control de la expresión génica. [ 38 ]

CHRNA6/CHRNB3

CHRNB3 y CHRNA6 también se agrupan en un clúster de genes, ubicado en 8p11. [ 43 ] Múltiples estudios han demostrado que los SNP en CHRNB3–CHRNA6 se han vinculado con la dependencia de la nicotina y el comportamiento de fumar, como dos SNP en CHRNB3, rs6474413 y rs10958726. [ 43 ] La variación genética en esta región también muestra influencia en la susceptibilidad al uso de drogas de abuso, incluyendo el consumo de cocaína y alcohol. [ 45 ] Los receptores nicotínicos que contienen subunidades α 6 o β 3 expresados ​​en regiones del cerebro, especialmente en el área tegmental ventral y la sustancia negra , son importantes para los comportamientos relacionados con las drogas debido a su papel en la liberación de dopamina . [ 46 ] La variación genética en estos genes puede alterar la sensibilidad a las drogas de abuso de numerosas maneras, incluyendo cambios en la estructura de aminoácidos de la proteína o causar alteraciones en la regulación transcripcional y traduccional. [ 45 ]

CHRNA4/CHRNB2

Otros genes nAChR bien estudiados incluyen CHRNA4 y CHRNB2, que se han asociado como genes de epilepsia frontal nocturna autosómica dominante (ADNFLE) . [ 43 ] [ 47 ] Ambas subunidades de nAChR están presentes en el cerebro y la aparición de mutaciones en estas dos subunidades causa un tipo focal de epilepsia. Ejemplos incluyen la mutación de inserción 776ins3 de CHRNA4 que está asociada con convulsiones nocturnas y trastornos psiquiátricos, y la mutación I312M de CHRNB2 que parece causar no solo epilepsia sino también déficits cognitivos muy específicos, como déficits en el aprendizaje y la memoria. [ 47 ] [ 48 ] Existe variación genética natural entre estos dos genes y el análisis de polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) y otras modificaciones genéticas muestran una mayor variación en el gen CHRNA4 que en el gen CHRNB2, lo que implica que nAChR β 2 , la proteína codificada por CHRNB2, se asocia con más subunidades que α 4 . CHRNA2 también ha sido reportado como un tercer candidato para las convulsiones nocturnas del lóbulo frontal. [ 43 ] [ 47 ]

CHRNA7

Varios estudios han reportado una asociación entre CHRNA7 y endofenotipos de trastornos psiquiátricos y dependencia de la nicotina, contribuyendo a la significativa relevancia clínica de α 7 y la investigación que se está realizando sobre él. [ 47 ] CHRNA7 fue uno de los primeros genes que se consideró involucrado con la esquizofrenia . Los estudios identificaron varios polimorfismos del promotor de CHRNA7 que reducen la actividad transcripcional del gen para estar asociados con la esquizofrenia, lo cual es consistente con el hallazgo de niveles reducidos de nAChRs a7 en el cerebro de pacientes esquizofrénicos. [ 47 ] Se ha encontrado que ambos subtipos de nAChRs, α 4 β 2 y α 7 , están significativamente reducidos en estudios post mortem de individuos con esquizofrenia. [ 49 ] Además, las tasas de tabaquismo son significativamente más altas en aquellos con esquizofrenia, lo que implica que fumar nicotina puede ser una forma de automedicación. [ 50 ] También se ha demostrado que CHRNA7 modula las respuestas inmunitarias a través de la vía antiinflamatoria colinérgica (CAP). [ 51 ]

Variaciones notables

Los receptores nicotínicos son pentámeros de estas subunidades; es decir, cada receptor contiene cinco subunidades. Por lo tanto, existe un enorme potencial de variación de estas subunidades, algunas de las cuales se encuentran con mayor frecuencia que otras. Los subtipos más ampliamente expresados ​​incluyen (α 1 ) 2 β 1 δε (tipo muscular adulto), (α 3 ) 2 (β 4 ) 3 (tipo ganglionar), (α 4 ) 2 (β 2 ) 3 (tipo SNC) y (α 7 ) 5 (otro tipo SNC). [ 52 ] A continuación se presenta una comparación:

Véase también

Referencias

  1. ↑ Lu B, Kwan K, Levine YA, Olofsson PS, Yang H, Li J, et  al. (agosto de 2014). "La señalización del receptor nicotínico de acetilcolina α7 inhibe la activación del inflamasoma al prevenir la liberación de ADN mitocondrial" . Molecular Medicine . 20 (1): 350– 8. doi : 10.2119/molmed.2013.00117 . PMC 4153835. PMID 24849809 .  
  2. ↑ Yamamoto I (1999). "De la nicotina a los nicotinoides: 1962 a 1997". Insecticidas nicotínicos y el receptor nicotínico de acetilcolina . págs. 3–27 . doi : 10.1007/978-4-431-67933-2_1 . ISBN  978-4-431-68011-6.
  3. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 Purves D, Augustine GJ, Fitzpatrick D, Hall WC, LaMantia AS, McNamara JO, White LE (2008). Neurociencia (4.ª ed.). Sinauer Associates. págs. 122-126 . ISBN   978-0-87893-697-7.
  4. 1 2 3 4 5 6 Siegel GJ, Agranoff BW, Fisher SK, Albers RW, Uhler MD (1999). "Fisiología y farmacología del receptor GABA" . Neuroquímica básica: aspectos moleculares, celulares y médicos (6.ª ed.). Sociedad Americana de Neuroquímica . Recuperado el 1 de octubre de 2008 . 
  5. 1 2 3 Itier V, Bertrand D (agosto de 2001). "Receptores nicotínicos neuronales: de la estructura proteica a la función" . FEBS Letters . 504 (3): 118– 25. Bibcode : 2001FEBSL.504..118I . doi : 10.1016/s0014-5793(01)02702-8 . PMID 11532443 . 
  6. ↑ Ishii M, Kurachi Y (1 de octubre de 2006). "Receptores muscarínicos de acetilcolina". Current Pharmaceutical Design . 12 (28): 3573– 81. doi : 10.2174/138161206778522056 . PMID 17073660 . 
  7. ↑ Lott EL, Jones EB (2020). "Toxicidad colinérgica". StatPearls . StatPearls Publishing. PMID 30969605 . 
  8. ↑ Kabbani N, Nordman JC, Corgiat BA, Veltri DP, Shehu A, Seymour VA, Adams DJ (diciembre de 2013). "¿Están los receptores nicotínicos de acetilcolina acoplados a proteínas G?". BioEssays . 35 ( 12): 1025– 34. doi : 10.1002/bies.201300082 . PMID 24185813. S2CID 9441100 .  
  9. ↑ Henderson CG, Ungar A (abril de 1978). "Efecto de los antagonistas colinérgicos sobre la transmisión ganglionar simpática de los reflejos vasomotores de los barorreceptores carotídeos y quimiorreceptores del perro" . The Journal of Physiology . 277 (1): 379– 385. doi : 10.1113/jphysiol.1978.sp012278 . PMC 1282395. PMID 206690 .  
  10. 1 2 Unwin N (marzo de 2005). "Estructura refinada del receptor nicotínico de acetilcolina a una resolución de 4 Å". Journal of Molecular Biology . 346 (4): 967–89 . doi : 10.1016/j.jmb.2004.12.031 . PMID 15701510 . 
  11. ↑ Cascio M (mayo de 2004). "Estructura y función del receptor de glicina y receptores nicotínicos relacionados" . The Journal of Biological Chemistry . 279 (19): 19383–6 . doi : 10.1074/jbc.R300035200 . PMID 15023997 . 
  12. ↑ Giniatullin R, Nistri A, Yakel JL (julio de 2005). "Desensibilización de los receptores nicotínicos de ACh: modelando la señalización colinérgica". Trends in Neurosciences . 28 (7): 371– 8. doi : 10.1016/j.tins.2005.04.009 . PMID 15979501. S2CID 19114228 .  
  13. 1 2 Matera, Carlo; Papotto, Claudio; Dallanoce, Clelia; De Amici, Marco (agosto de 2023). "Avances en ligandos selectivos de moléculas pequeñas para receptores nicotínicos de acetilcolina heteroméricos" . Investigación farmacológica . 194 106813. doi : 10.1016/j.phrs.2023.106813 . hdl : 2434/978688 . PMID 37302724 . 
  14. ^ Brejc K, van Dijk WJ, Klaassen RV, Schuurmans M, van Der Oost J, Smit AB, Sixma TK (mayo de 2001). "La estructura cristalina de una proteína de unión a ACh revela el dominio de unión al ligando de los receptores nicotínicos". Naturaleza . 411 (6835): 269– 76. Bibcode : 2001Natur.411..269B . doi : 10.1038/35077011 . PMID 11357122 . S2CID 4415937 .  
  15. ↑ Zouridakis M, Giastas P, Zarkadas E, Chroni-Tzartou D, Bregestovski P, Tzartos SJ (noviembre de 2014). "Estructuras cristalinas de los estados libres y unidos a antagonistas del dominio extracelular del receptor nicotínico α9 humano". Nature Structural & Molecular Biology . 21 (11): 976–80 . doi : 10.1038/nsmb.2900 . PMID 25282151. S2CID 30096256 .  
  16. ↑ Morales-Perez CL, Noviello CM, Hibbs RE (octubre de 2016). "Estructura de rayos X del receptor nicotínico α4β2 humano" . Nature . 538 ( 7625): 411– 415. Bibcode : 2016Natur.538..411M . doi : 10.1038/nature19785 . PMC 5161573. PMID 27698419 .  
  17. ↑ Young, Howard S.; Herbette, Leo G.; Skita, Victor (agosto de 2003). "Unión de alfa-bungarotoxina a membranas de receptores de acetilcolina estudiada mediante difracción de rayos X de bajo ángulo" . Biophysical Journal . 85 (2): 943– 953. Bibcode : 2003BpJ....85..943Y . doi : 10.1016/S0006-3495(03)74533-0 . ISSN 0006-3495 . PMC 1303215. PMID 12885641 .   
  18. ↑ Squire L (2003). Neurociencia fundamental (2.ª ed.). Ámsterdam: Acad. Press. pág. 1426. ISBN   978-0-12-660303-3.
  19. 1 2 Colquhoun D, ​​Sivilotti LG (junio de 2004). "Función y estructura en los receptores de glicina y algunos de sus parientes". Trends in Neurosciences . 27 (6): 337– 44. CiteSeerX 10.1.1.385.3809 . doi : 10.1016/j.tins.2004.04.010 . PMID 15165738. S2CID 19008547 .   
  20. ↑ Aidley DJ (1998). La fisiología de las células excitables (4.ª ed.). Cambridge, Reino Unido: Cambridge University Press. ISBN  978-0-521-57415-0OCLC 38067558​​ 
  21. ↑ Beker F, Weber M, Fink RH, Adams DJ (septiembre de 2003). "La activación de los receptores muscarínicos y nicotínicos de ACh moviliza diferencialmente Ca2+ en neuronas ganglionares intracardíacas de rata". Journal of Neurophysiology . 90 (3): 1956– 64. doi : 10.1152/jn.01079.2002 . PMID 12761283. S2CID 8684707 .  
  22. ↑ Weber M, Motin L, Gaul S, Beker F, Fink RH, Adams DJ (enero de 2005). "Los anestésicos intravenosos inhiben las corrientes mediadas por el receptor nicotínico de acetilcolina y los transitorios de Ca2+ en las neuronas ganglionares intracardíacas de la rata" . British Journal of Pharmacology . 144 (1): 98–107 . doi : 10.1038/sj.bjp.0705942 . PMC 1575970. PMID 15644873 .  
  23. ↑ Mishina M, Takai T, Imoto K, Noda M, Takahashi T, Numa S, et al. (mayo de 1986). "Distinción molecular entre las formas fetal y adulta del receptor de acetilcolina muscular". Nature . 321 ( 6068): 406– 11. Bibcode : 1986Natur.321..406M . doi : 10.1038/321406a0 . PMID 2423878. S2CID 4356336 .   
  24. ↑ Einav T, Phillips R (abril de 2017). "Análisis de Monod-Wyman-Changeux de mutantes de canales iónicos activados por ligando" . The Journal of Physical Chemistry B. 121 ( 15): 3813–3824 . arXiv : 1701.06122 . Bibcode : 2017arXiv170106122E . doi : 10.1021/acs.jpcb.6b12672 . PMC 5551692. PMID 28134524 .  
  25. ↑ Levitt M, Sander C, Stern PS (febrero de 1985). "Dinámica del modo normal de las proteínas: inhibidor de tripsina, crambina, ribonucleasa y lisozima". Journal of Molecular Biology . 181 (3): 423– 47. doi : 10.1016/0022-2836(85)90230-x . PMID 2580101 . 
  26. ↑ Samson AO, Levitt M (abril de 2008). "Mecanismo de inhibición del receptor de acetilcolina por alfa-neurotoxinas revelado por la dinámica del modo normal" . Biochemistry . 47 ( 13): 4065–70 . doi : 10.1021/bi702272j . PMC 2750825. PMID 18327915 .  
  27. 1 2 Pitchford S, Day JW, Gordon A, Mochly-Rosen D (noviembre de 1992). "La desensibilización del receptor de acetilcolina nicotínico está regulada por la acumulación extracelular de adenosina inducida por la activación" . The Journal of Neuroscience . 12 (11): 4540– 4. doi : 10.1523/JNEUROSCI.12-11-04540.1992 . PMC 6576003. PMID 1331363 .  
  28. ↑ Huganir RL, Greengard P (febrero de 1983). "La proteína quinasa dependiente de cAMP fosforila el receptor nicotínico de acetilcolina" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 80 (4): 1130– 4. Bibcode : 1983PNAS...80.1130H . doi : 10.1073/pnas.80.4.1130 . PMC 393542. PMID 6302672 .  
  29. ↑ Safran A, Sagi-Eisenberg R, Neumann D, Fuchs S (agosto de 1987). "Fosforilación del receptor de acetilcolina por la proteína quinasa C e identificación del sitio de fosforilación dentro de la subunidad delta del receptor" . The Journal of Biological Chemistry . 262 (22): 10506–10 . doi : 10.1016/S0021-9258(18)60990-1 . PMID 3038884 . 
  30. ↑ Hopfield JF, Tank DW, Greengard P, Huganir RL (diciembre de 1988). "Modulación funcional del receptor nicotínico de acetilcolina por fosforilación de tirosina". Nature . 336 ( 6200): 677–80 . Bibcode : 1988Natur.336..677H . doi : 10.1038/336677a0 . PMID 3200319. S2CID 4239105 .  
  31. ↑ Barrantes FJ (septiembre de 1978). "Cambios mediados por agonistas del receptor de acetilcolina en su entorno de membrana". Journal of Molecular Biology . 124 (1): 1– 26. doi : 10.1016/0022-2836(78)90144-4 . PMID 712829 . 
  32. ↑ Hurst RS, Hajós M, Raggenbass M, Wall TM, Higdon NR, Lawson JA, et al. (abril de 2005). " Un nuevo modulador alostérico positivo del receptor nicotínico de acetilcolina neuronal alfa7: caracterización in vitro e in vivo" . The Journal of Neuroscience . 25 (17): 4396–405 . doi : 10.1523/JNEUROSCI.5269-04.2005 . PMC 6725110. PMID 15858066 .   
  33. ↑ Sadigh-Eteghad S, Majdi A, Talebi M, Mahmoudi J, Babri S (mayo de 2015). "Regulación de los receptores nicotínicos de acetilcolina en la enfermedad de Alzheimer: un posible papel de las chaperonas". European Journal of Pharmacology . 755 : 34–41 . doi : 10.1016/j.ejphar.2015.02.047 . PMID 25771456. S2CID 31929001 .  
  34. ↑ Picciotto MR, Higley MJ, Mineur YS (octubre de 2012). "La acetilcolina como neuromodulador: la señalización colinérgica moldea la función y el comportamiento del sistema nervioso" . Neuron . 76 ( 1): 116–29 . doi : 10.1016/j.neuron.2012.08.036 . PMC 3466476. PMID 23040810 .  
  35. ↑ Wonnacott S (febrero de 1997). "Receptores nicotínicos de ACh presinápticos". Trends in Neurosciences . 20 (2): 92– 8. doi : 10.1016/ S0166-2236 (96)10073-4 . PMID 9023878. S2CID 42215860 .  
  36. ↑ Graham A, Court JA, Martin-Ruiz CM, Jaros E, Perry R, ​​Volsen SG, et al. (2002). "Localización inmunohistoquímica de las subunidades del receptor nicotínico de acetilcolina en el cerebelo humano". Neuroscience . 113 (3): 493– 507. doi : 10.1016/S0306-4522(02)00223-3 . PMID 12150770 . S2CID 39839166 .   
  37. ↑ Le Novère N, Changeux JP (febrero de 1995). "Evolución molecular del receptor nicotínico de acetilcolina: un ejemplo de familia multigénica en células excitables". Journal of Molecular Evolution . 40 (2): 155– 72. Bibcode : 1995JMolE..40..155L . doi : 10.1007/BF00167110 . PMID 7699721. S2CID 2040912 .  
  38. 1 2 3 4 5 Improgo MR, Scofield MD, Tapper AR, Gardner PD (octubre de 2010). "El grupo de genes CHRNA5/A3/B4 del receptor nicotínico de acetilcolina: doble función en la adicción a la nicotina y el cáncer de pulmón" . Progress in Neurobiology . 92 (2): 212–26 . doi : 10.1016/j.pneurobio.2010.05.003 . PMC 2939268. PMID 20685379 .  
  39. ↑ Tammimäki A, Horton WJ, Stitzel JA (octubre de 2011). "Avances recientes en la manipulación genética y la biología del receptor nicotínico de acetilcolina" . Farmacología bioquímica . 82 (8): 808–19 . doi : 10.1016/j.bcp.2011.06.014 . PMC 3162071. PMID 21704022 .  
  40. ↑ Graham A, Court JA, Martin-Ruiz CM, Jaros E, Perry R, ​​Volsen SG, et al. (septiembre de 2002). "Localización inmunohistoquímica de las subunidades del receptor nicotínico de acetilcolina en el cerebelo humano". Neuroscience . 113 ( 3): 493– 507. doi : 10.1016/S0306-4522(02)00223-3 . PMID 12150770. S2CID 39839166 .   
  41. ↑ Changeux JP (junio de 2010). "Adicción a la nicotina y receptores nicotínicos: lecciones de ratones genéticamente modificados". Nature Reviews. Neuroscience . 11 (6): 389– 401. doi : 10.1038/nrn2849 . PMID 20485364. S2CID 661315 .  
  42. ↑ Diabasana, Z; Perotin, JM; Belgacemi, R; Ancel, J; Mulette, P; Delepine, G; Gosset, P; Maskos, U; Polette, M; Deslée, G; Dormoy, V (2020). "Atlas de subunidades del receptor nicotínico en el pulmón humano adulto" . Int. J. Mol. Sci . 21 (20): 7446. doi : 10.3390/ijms21207446 . PMC 7588933. PMID 33050277 .  
  43. 1 2 3 4 5 Greenbaum L, Lerer B (octubre de 2009). "Contribución diferencial de la variación genética en múltiples receptores colinérgicos nicotínicos del cerebro a la dependencia de la nicotina: progresos recientes y preguntas abiertas emergentes" . Molecular Psychiatry . 14 (10): 912–45 . doi : 10.1038/mp.2009.59 . PMID 19564872 . 
  44. ↑ Gahring LC, Rogers SW (enero de 2006). "Expresión y función del receptor nicotínico de acetilcolina neuronal en células no neuronales" . The AAPS Journal . 7 (4): E885-94. doi : 10.1208/aapsj070486 . PMC 2750958. PMID 16594641 .  
  45. 1 2 Kamens HM, Corley RP, Richmond PA, Darlington TM, Dowell R, Hopfer CJ, et al. (septiembre de 2016). " Evidencia de asociación entre variantes de baja frecuencia en CHRNA6/CHRNB3 y dependencia de drogas antisocial" . Behavior Genetics . 46 (5): 693– 704. doi : 10.1007/s10519-016-9792-4 . PMC 4975622. PMID 27085880 .   
  46. ↑ Grady SR, Salminen O, Laverty DC, Whiteaker P, McIntosh JM, Collins AC, Marks MJ (octubre de 2007). " Los subtipos de receptores nicotínicos de acetilcolina en terminales dopaminérgicas del estriado del ratón" . Farmacología bioquímica . 74 (8): 1235– 46. doi : 10.1016/j.bcp.2007.07.032 . PMC 2735219. PMID 17825262 .  
  47. 1 2 3 4 5 Steinlein OK, Bertrand D (noviembre de 2008). "Receptores nicotínicos de acetilcolina neuronales: del análisis genético a las enfermedades neurológicas". Farmacología bioquímica . 76 (10): 1175– 83. doi : 10.1016/j.bcp.2008.07.012 . PMID 18691557 . 
  48. ↑ Bertrand D, Elmslie F, Hughes E, Trounce J, Sander T, Bertrand S, Steinlein OK (diciembre de 2005). "La mutación CHRNB2 I312M está asociada con epilepsia y déficits de memoria distintivos". Neurobiology of Disease . 20 (3): 799– 804. doi : 10.1016/j.nbd.2005.05.013 . PMID 15964197. S2CID 29811931 .  
  49. ↑ Breese CR, Lee MJ, Adams CE, Sullivan B, Logel J, Gillen KM, et al. (octubre de 2000). "Regulación anormal de los receptores nicotínicos de alta afinidad en sujetos con esquizofrenia" . Neuropsychopharmacology . 23 (4): 351– 64. doi : 10.1016/S0893-133X(00)00121-4 . PMID 10989262 .  
  50. ↑ McLean SL, Grayson B, Idris NF, Lesage AS, Pemberton DJ, Mackie C, Neill JC (abril de 2011). "La activación de los receptores nicotínicos α7 mejora los déficits inducidos por fenciclidina en tareas cognitivas en ratas: implicaciones para la terapia de la disfunción cognitiva en la esquizofrenia". European Neuropsychopharmacology . 21 (4): 333– 43. doi : 10.1016/j.euroneuro.2010.06.003 . hdl : 10454/8464 . PMID 20630711. S2CID 41306366 .  
  51. ↑ Báez-Pagán, Carlos A.; Delgado-Vélez, Manuel; Lasalde-Dominicci, José A. (septiembre de 2015). "Activación del receptor nicotínico de acetilcolina del macrófago α7 y control de la inflamación" . Revista de farmacología neuroinmune . 10 (3): 468– 476. doi : 10.1007/s11481-015-9601-5 . ISSN 1557-1904 . PMC 4546521 . PMID 25870122 .   
  52. 1 2 3 4 Rang HP (2003). Farmacología (5.ª ed.). Edimburgo: Churchill Livingstone. ISBN  978-0-443-07145-4.
  53. 1 2 Neurosci.pharm - MBC 3320 Acetilcolina Archivado el 27/12/2007 en Wayback Machine
  54. ↑ Sarter M (agosto de 2015). "Objetivos conductuales y cognitivos para la mejora colinérgica" . Current Opinion in Behavioral Sciences . 4 : 22–26 . doi : 10.1016/j.cobeha.2015.01.004 . PMC 5466806. PMID 28607947 .  
  55. ↑ Wu J, Gao M, Shen JX, Shi WX, Oster AM, Gutkin BS (octubre de 2013). "Control cortical de la función del VTA e influencia en la recompensa de la nicotina". Farmacología bioquímica . 86 (8): 1173– 80. doi : 10.1016/j.bcp.2013.07.013 . PMID 23933294 . 
  56. ↑ "Nicotina: Actividad biológica" . Guía de farmacología IUPHAR/BPS . Unión Internacional de Farmacología Básica y Clínica . Recuperado el 7 de febrero de 2016. K es como sigue; α 2 β 4 =9900nM [5], α 3 β 2 =14nM [1], α 3 β 4 =187nM [1], α 4 β 2 =1nM [4,6]. Debido a la heterogeneidad de los canales nACh no hemos marcado un objetivo farmacológico primario para la nicotina, aunque se informa que el α 4 β 2 es el subtipo predominante de alta afinidad en el cerebro que media la adicción a la nicotina [2-3].
  57. ↑ Levin ED (mayo de 2012). "Receptores nicotínicos α7 y cognición". Current Drug Targets . 13 (5): 602– 6. doi : 10.2174/138945012800398937 . PMID 22300026 . 
  58. ↑ Sadigh-Eteghad S, Mahmoudi J, Babri S, Talebi M (noviembre de 2015). "Efecto de la activación del receptor nicotínico de acetilcolina alfa-7 sobre el deterioro de la memoria de reconocimiento inducido por beta-amiloide. Posible papel de la función neurovascular" . Acta Cirurgica Brasileira . 30 (11): 736–42 . doi : 10.1590/S0102-865020150110000003 . PMID 26647792 . 
  59. ↑ Wang J, Lu Z, Fu X, Zhang D, Yu L, Li N, et al. (mayo de 2017). " La vía de señalización del receptor nicotínico alfa-7 participa en la neurogénesis inducida por neuronas ChAT-positivas en la zona subventricular" . Translational Stroke Research . 8 (5): 484– 493. doi : 10.1007/s12975-017-0541-7 . PMC 5704989. PMID 28551702 .   
  60. ↑ Lee J, Cooke JP (noviembre de 2012). "Nicotina y angiogénesis patológica" . Life Sciences . 91 ( 21–22 ): 1058–64 . doi : 10.1016/j.lfs.2012.06.032 . PMC 3695741. PMID 22796717 .  
  61. ↑ Jain G, Jaimes EA (octubre de 2013). "Señalización de nicotina y progresión de la enfermedad renal crónica en fumadores" . Farmacología bioquímica . 86 (8): 1215–23 . doi : 10.1016/j.bcp.2013.07.014 . PMC 3838879. PMID 23892062 .  
  62. ↑ Mihalak KB, Carroll FI, Luetje CW (septiembre de 2006). "La vareniclina es un agonista parcial en los receptores nicotínicos neuronales alfa4beta2 y un agonista completo en los receptores nicotínicos neuronales alfa7". Farmacología molecular . 70 (3): 801– 5. doi : 10.1124/mol.106.025130 . PMID 16766716. S2CID 14562170 .  
  • Logotipo de Wikimedia CommonsContenido multimedia relacionado con los receptores nicotínicos de acetilcolina en Wikimedia Commons.
  • Posición espacial calculada del receptor nicotínico de acetilcolina en la bicapa lipídica.