Proteína transportadora de acilo mitocondrial

La proteína transportadora de acilo mitocondrial ( mtACP ), también conocida como subunidad AB1 de la NADH:ubiquinona oxidorreductasa ( NDUFAB1 ), es una proteína codificada por el gen humano NDUFAB1 . ^{[ 4 ]} Como proteína de matriz soluble , funciona como un andamio sobre el cual la síntesis de ácidos grasos mitocondriales (mtFAS) construye cadenas de acilo graso de novo . ^{[ 5 ]} La forma octanoílo (C8) de mtACP proporciona el precursor para la biosíntesis de ácido lipoico mitocondrial , y las interacciones proteína-proteína entre mtACP y las proteínas LYRM son necesarias para procesos mitocondriales centrales, incluido el ensamblaje de complejos de la cadena respiratoria , la biogénesis de cúmulos de hierro-azufre y el ensamblaje de ribosomas mitocondriales . ^{[ 6 ]} Mediante su unión a las subunidades LYRM3 y LYRM6 del complejo I , el acil-mtACP se incorpora como un componente estructural del complejo I, dando lugar a su designación como NDUFAB1. ^{[ 7 ]}

Se ha planteado la hipótesis de que el acil-mtACP derivado de mtFAS y sus interacciones con las proteínas LYRM forman un bucle de retroalimentación que permite que el acetil-CoA regule su propio consumo a través del ensamblaje de complejos de la cadena respiratoria, lo que a su vez controla el flujo del ciclo del ácido cítrico . ^{[ 8 ]}

El gen NDUFAB1 se encuentra en el brazo p del cromosoma 16 en la posición 12.2 y abarca 15,327 pares de bases. ^{[ 4 ]} El gen NDUFAB1 produce una proteína de 17.4 kDa compuesta por 156 aminoácidos . ^{[ 9 ] [ 10 ]} NDUFAB1 es una subunidad de la enzima NADH deshidrogenasa (ubiquinona) , el mayor de los complejos respiratorios. La estructura tiene forma de L con un dominio transmembrana largo e hidrofóbico y un dominio hidrofílico para el brazo periférico que incluye todos los centros redox conocidos y el sitio de unión de NADH. ^{[ 11 ]} NDUFAB1 es una de las aproximadamente 31 subunidades hidrofóbicas que forman la región transmembrana del Complejo I. Se ha observado que el dominio hidrofóbico N-terminal tiene el potencial de plegarse en una hélice alfa que atraviesa la membrana mitocondrial interna, mientras que un dominio hidrofílico C-terminal interactúa con las subunidades globulares del Complejo I. La estructura de dos dominios altamente conservada sugiere que esta característica es fundamental para la función de la proteína y que el dominio hidrofóbico actúa como un ancla para el complejo NADH deshidrogenasa (ubiquinona) en la membrana mitocondrial interna. ^{[ 4 ]}

La mtACP existe en formas apo , holo y aciladas con funciones biológicas distintas:

El gen humano NDUFAB1 codifica una subunidad del Complejo I de la cadena respiratoria , que transfiere electrones del NADH a la ubiquinona . ^{[ 4 ]} Sin embargo, se cree que NDUFAB1 es una subunidad accesoria del complejo que no participa en la catálisis. ^{[ 19 ]} Inicialmente, el NADH se une al Complejo I y transfiere dos electrones al anillo de isoaloxazina del brazo prostético del flavín mononucleótido (FMN) para formar FMNH₂ _. Los electrones se transfieren a través de una serie de grupos hierro-azufre (Fe-S) en el brazo prostético y finalmente a la coenzima Q10 (CoQ), que se reduce a ubiquinol (CoQH₂ ₎ . El flujo de electrones cambia el estado redox de la proteína, lo que resulta en un cambio conformacional y un desplazamiento del pK de la cadena lateral ionizable, que bombea cuatro iones de hidrógeno fuera de la matriz mitocondrial. ^{[ 11 ]}

En un metaanálisis de estudios de asociación de genoma completo (GWAS) realizado en poblaciones europeas y afroamericanas, el gen NDUFAB1 y otros dos genes ( MFAP3L y PALB2 ) se identificaron como loci genéticos significativamente asociados con los trastornos de ansiedad (TA). Dado que la comorbilidad de los TA surge de su base genética compartida, estos loci genéticos candidatos podrían convertirse en objetivos terapéuticos para el tratamiento de los TA. ^{[ 20 ]} Además, un estudio para identificar dianas farmacológicas de moléculas pequeñas para la Tetralogía de Fallot (TOF), una malformación cardíaca congénita , encontró que el gen NDUFAB1 es un gen central importante de los genes expresados ​​diferencialmente en la TOF. ^{[ 21 ]}