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Receptor de netrina DCC

El receptor de netrina DCC , también conocido como DCC o supresor del cáncer colorrectal , es una proteína que en humanos está codificada por el gen DCC . [ 5 ] El DCC ha estado...

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El receptor de netrina DCC , también conocido como DCC o supresor del cáncer colorrectal , es una proteína que en humanos está codificada por el gen DCC . [ 5 ] El DCC ha estado implicado durante mucho tiempo en el cáncer colorrectal y su nombre anterior era Eliminado en el carcinoma colorrectal . [ 6 ] El receptor de netrina DCC es un receptor transmembrana único.

Desde su descubrimiento en un estudio sobre cáncer colorrectal en 1990, [ 7 ] DCC ha sido objeto de una cantidad significativa de investigación. DCC ocupó un lugar controvertido como gen supresor de tumores durante muchos años, y es bien conocido como un receptor de guía axonal que responde a la netrina-1 . [ 8 ]

Más recientemente, DCC ha sido caracterizado como un receptor de dependencia , y se han planteado muchas hipótesis que han reavivado el interés en la candidatura de DCC como gen supresor de tumores, ya que puede ser un supresor dependiente de ligando que frecuentemente se silencia epigenéticamente. [ 9 ]

Fondo

Los primeros estudios sobre tumores colorrectales revelaron que las deleciones alélicas de segmentos del cromosoma 18q ocurren en un porcentaje muy elevado de cánceres colorrectales. Inicialmente, se clonó el gen DCC de esta región y se propuso como un posible gen supresor de tumores , aunque en aquel momento se desconocía su función. [ 7 ] Se examinó el gen DCC para detectar los cambios genéticos presentes en la mayoría de los demás genes supresores de tumores, pero se observó que presentaba una frecuencia relativamente baja de mutación somática . Años más tarde, se demostró que DCC codificaba una proteína receptora transmembrana que mediaba los efectos de la netrina-1 en el crecimiento axonal. [ 10 ]

Poco después de confirmarse el producto proteico, se crearon ratones con deleción del gen DCC. Dado que las mutaciones DCC −/− son rápidamente fatales debido a la falta de desarrollo del sistema nervioso, se evaluó a los ratones DCC +/− para detectar un aumento en el desarrollo de tumores durante dos años, y no se detectó ningún aumento en la predisposición tumoral. [ 11 ]

El descubrimiento de una función específica para DCC que parecía tener poco que ver con el control del ciclo celular , la baja tasa de mutación somática y la ausencia de predisposición al cáncer en los heterocigotos de DCC fueron evidencias bastante desalentadoras para el supuesto estado supresor de tumores de DCC. Esto hizo que la atención se centrara en el papel de DCC en la guía axonal durante un tiempo, hasta que un estudio implicó a DCC en la regulación de la muerte celular . [ 12 ] Como las deleciones cromosómicas 18q nunca se resolvieron como relacionadas únicamente con otro gen, DCC fue rápidamente reconsiderado como candidato. Investigaciones recientes sobre los mecanismos de señalización de DCC y estudios in vitro de modificaciones de DCC han consolidado la posición de DCC como supresor de tumores y han comenzado a integrar las funciones divergentes de DCC como molécula de guía axonal y supresor de tumores en un solo concepto.

Estructura

El gen DCC se localiza en 18q21.3 y tiene un total de 57 exones posibles y 43 intrones posibles. Esto da como resultado, teóricamente, 13 proteínas correctamente segmentadas y supuestamente funcionales. [ 13 ] La proteína DCC típica tiene un motivo de péptido señal y once dominios, incluyendo múltiples dominios similares a inmunoglobulinas , un dominio transmembrana y varios dominios de fibronectina tipo III . [ 14 ]

DCC posee sitios de unión extracelulares tanto para netrina-1 como para heparina . Se cree que el sulfato de heparina también está presente durante el crecimiento neuronal como un tipo de cofactor para la guía axonal . [ 15 ] [ 16 ] Intracelularmente, se ha demostrado que DCC tiene un sitio de proteólisis de caspasa-3 en Asp 1290. [ 12 ]

Se ha demostrado recientemente que DCC y neogenina, dos de los receptores de netrina-1, tienen sitios para la fosforilación de tirosina (en Y1420 en DCC) y probablemente interactúan con las quinasas de la familia Src en la regulación de las respuestas a la netrina-1. [ 17 ]

DCC como receptor de dependencia

Históricamente, se ha creído que los receptores celulares se activan al unirse a su ligando y permanecen relativamente inactivos en ausencia de este. Sin embargo, se han descubierto varios receptores que no se ajustan a este modelo conceptual, y el DCC es uno de ellos. Estos receptores son activos tanto con el ligando unido como sin él, pero las señales transmitidas difieren cuando están unidos al ligando. En conjunto, este tipo de receptor se conoce como receptor de dependencia, ya que la vía sin ligando suele ser apoptótica, lo que significa que la supervivencia celular depende de la presencia del ligando. Otros receptores también presentan este perfil funcional, como el p75 NTR , el receptor de andrógenos , el RET , varias integrinas y Patched .

Aunque no fue el primer par de receptores de dependencia descubierto, DCC y netrina-1 son un ejemplo frecuentemente citado de un sistema de receptores de dependencia. Cuando DCC está presente en la membrana y unido a netrina-1, se transmiten señales que pueden conducir a la proliferación y migración celular . En ausencia de netrina-1, se ha demostrado que la señalización de DCC induce apoptosis . Solo en ausencia de DCC no hay señalización posterior. Por lo tanto, existen tres posibles estados de señalización para los receptores de dependencia: activado (ligando unido, migración y proliferación), desactivado (ligando no unido, inducción de apoptosis) y ausente (falta de señal). [ 18 ]

Funciones del desarrollo y neurológicas

El papel de DCC en el crecimiento de los axones comisurales es quizás el mejor caracterizado. En la médula espinal en desarrollo, las neuronas comisurales ubicadas dorsalmente extienden axones ventralmente mediante un mecanismo que depende de una estructura ventral de la línea media, la placa del piso . Se produce un gradiente de netrina-1 desde la placa del piso, que permite la orientación de los axones en extensión, lo que ayuda al desarrollo del eje dorsoventral del cerebro y la columna vertebral. En la superficie del axón se encuentran diversos receptores que repelen o atraen los axones hacia la línea media. Cuando la DCC de membrana es estimulada por la netrina-1, promueve la progresión del axón hacia la línea media. [ 19 ]

Hay varias otras moléculas también involucradas en la guía de los axones hacia y a través de la línea media. Las proteínas slit tienen funciones repulsivas, a diferencia de las netrinas, y están mediadas por la proteína transmembrana Robo. Los conos de crecimiento axonal que son atraídos hacia la línea media por la señalización netrina/DCC finalmente cruzan la placa del piso. Cuando esto ocurre, pierden la respuesta a la netrina y se vuelven repelidos por la señalización slit-Robo . Esto se logra mediante la formación de un complejo DCC-Robo, que inhibe las señales atractivas netrina/DCC mientras permite las señales slit-Robo. [ 20 ] La netrina también tiene otros receptores, la familia UNC-5 . Los receptores UNC5 tienen respuestas migratorias repulsivas a la unión de la netrina y tienen efectos similares al sistema slit-Robo.

Las respuestas de señalización intracelular a la netrina-1 aún no se comprenden del todo, incluso en estudios de neurobiología. Se han establecido varios eventos de fosforilación, así como la participación de varias quinasas de la familia src y pequeñas GTPasas , pero la secuencia de eventos aún no se ha determinado. DCC también es necesario para ser reclutado a las balsas lipídicas para el crecimiento axonal [ 21 ] y la señalización apoptótica . [ 22 ]

La DCC está regulada durante el desarrollo, estando presente en la mayoría de los tejidos fetales del cuerpo en niveles más elevados que en los tejidos adultos. Se ha descubierto que la DCC y la netrina participan específicamente en la migración secundaria de las células de la cresta neural hacia el páncreas y las estructuras intestinales en desarrollo, y podrían resultar vitales para otras áreas durante el crecimiento fetal. [ 23 ]

Papel en el cáncer

Una de las anomalías genéticas más frecuentes que se producen en el cáncer colorrectal avanzado es la pérdida de heterocigosidad (LOH) del gen DCC en la región 18q21.

DCC es un receptor de netrina-1 y actualmente se cree que es un gen supresor de tumores condicional, lo que significa que normalmente previene el crecimiento celular en ausencia de netrina-1. No se cree que la eliminación de DCC sea un cambio genético clave en la formación de tumores, sino una de las muchas alteraciones que pueden promover el crecimiento de tumores ya existentes. El posible papel de DCC en la migración de células cancerosas se encuentra en proceso de caracterización.

Si bien los resultados recientes hacen bastante probable que el DCC esté involucrado en la biología de varios tipos de cáncer, aún se está estudiando el alcance de su participación y los detalles de cómo funciona.

Función normal en la supresión tumoral y la apoptosis.

Cuando no está unido a netrina-1, un dominio intracelular de DCC es escindido por una caspasa e induce apoptosis en una vía dependiente de caspasa-9 . Este dominio no corresponde a un motivo de reclutamiento de caspasa o dominio de secuencia de muerte conocido, pero es necesario para iniciar la apoptosis. Se ha teorizado que el dominio actúa como un andamio para reclutar y activar caspasa-9 y caspasa-3 . Esta vía de apoptosis de DCC no depende ni de la vía de apoptosis mitocondrial ni de la vía del receptor de muerte/caspasa-8. [ 24 ] En ausencia de ligando, DCC interactúa con caspasa-9 (probablemente a través de una proteína adaptadora no identificada) y promueve el ensamblaje de un complejo activador de caspasa. Esto causa la activación de caspasa-3 a través de caspasa-9 e inicia la apoptosis sin la formación de un apoptosoma ni la liberación de citocromo c . Esto implica que DCC regula una vía novedosa para la activación de caspasas, y que es una vía independiente del apoptosoma. [ 9 ]

Para contextualizar esto en sistemas biológicos, es necesario comprender la fisiología. En el tracto gastrointestinal, las células epiteliales proliferan y mueren rápidamente. La división de estas células ocurre en la base de las vellosidades, y las divisiones posteriores las empujan hacia arriba hasta la punta, donde entran en apoptosis y se desprenden hacia la luz intestinal. La netrina-1 se produce en la base de las vellosidades, por lo que existe un gradiente de netrina que es más débil en la punta. En condiciones fisiológicas normales, la presencia de netrina-1 inhibe la muerte celular mediada por DCC hasta que la célula epitelial alcanza la punta de la vellosidad, donde el DCC, ahora libre, induce la apoptosis celular. En un estado canceroso, la ausencia de DCC impide que el gradiente tenga efecto sobre la célula, lo que aumenta la probabilidad de que continúe sobreviviendo.

El papel de DCC como supresor tumoral está ligado a las características de su receptor de dependencia. DCC induce la muerte celular en células epiteliales cuando no se une a netrina-1. Además de la pérdida de heterocigosidad de DCC, este mecanismo de apoptosis también puede evitarse en procesos malignos mediante la sobreexpresión de netrina-1.

Como oncogén

DCC puede considerarse un gen supresor de tumores condicional, así como un oncogén condicional . Cuando DCC está presente pero no es activado por la netrina, es proapoptótico y reprime la formación de tumores. Cuando DCC está presente y es activado por la netrina, promueve la supervivencia celular, actuando como una oncoproteína. Se sabe que DCC activado por la netrina activa las vías CDC42 - RAC1 y MAPK1 /3 , ambas activadas en el cáncer y que promueven el desarrollo tumoral. [ 9 ]

Mecanismo de eliminación

Originalmente se creía que existían dos vías principales en la formación del cáncer colorrectal. La primera era una vía de inestabilidad cromosómica, considerada responsable de la progresión de adenoma a carcinoma, caracterizada por la pérdida de heterocigosidad (LOH) en los cromosomas 5q, 17p y 18q. La segunda vía se consideraba la de inestabilidad de microsatélites , caracterizada por aumentos o disminuciones en el número de repeticiones en tándem de secuencias de ADN simples. Este tipo de inestabilidad se asocia con algunas mutaciones específicas, incluyendo genes implicados en la reparación de errores de apareamiento del ADN y, sorprendentemente, el factor de crecimiento transformante beta . Más recientemente, los expertos en cáncer colorrectal han reconocido que la formación del cáncer es mucho más compleja, pero los genes relacionados con el cáncer aún tienden a clasificarse como genes de inestabilidad cromosómica o de microsatélites. [ 25 ]

DCC se clasificaría dentro de la categoría de inestabilidad cromosómica. La región cromosómica 18q ha mostrado LOH de forma consistente durante casi veinte años. Aproximadamente el 70% de los cánceres colorrectales primarios presentan LOH en esta región, y el porcentaje aumenta al comparar los cánceres en etapas tempranas con los avanzados. [ 25 ] Este aumento en la pérdida de DCC en el cáncer avanzado puede indicar que la pérdida de DCC es más importante para la progresión tumoral que para la formación del tumor. Sin embargo, la región 18q no es la única ubicación de DCC, y muchos estudios discrepan al informar si la LOH de 18q es atribuible a DCC u otros candidatos a supresores tumorales en las áreas vecinas. Muchas revisiones se niegan a comentar sobre DCC debido a su historial de información contradictoria, afirmando que se requiere más estudio.

La pérdida de heterocigosidad (LOH) en el cromosoma 18 tiende a presentarse en grupos. Un grupo importante se encuentra en 18q21, lo que coincide con la ubicación del DCC. Este grupo incluye el marcador D18S51 y está flanqueado por los loci D18S1109 y D18S68. Este segmento abarca 7,64 cM, una sección de ADN relativamente grande que podría contener fácilmente más de un gen supresor de tumores. [ 26 ]

En 1997 se detectó una diferencia significativa entre la expresión de DCC y la LOH en 18q21. Los estudios revelaron que un mayor número de tumores presentaban una expresión reducida de DCC de la que podría explicarse por LOH o MSI, lo que indicaba la existencia de otro mecanismo. [ 27 ] Esta observación probablemente se explicó al realizar un análisis epigenético .

Epigenética

La pérdida de DCC en el cáncer colorrectal se produce principalmente a través de la inestabilidad cromosómica, y solo en un pequeño porcentaje interviene el silenciamiento epigenético .

El silenciamiento epigenético de DCC mediante hipermetilación del promotor ha demostrado ser un factor significativo en otros tipos de cáncer. En el carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello , el 77,3 % de las muestras tumorales presentaron hipermetilación del promotor de DCC frente al 0,8 % en muestras de saliva no cancerosas. [ 28 ] Se han observado resultados similares en el cáncer de mama, la leucemia linfoblástica aguda y otros tipos de cáncer.

Uso en farmacogenética

En algunos estudios, el DCC ha demostrado ser un marcador pronóstico útil para el carcinoma colorrectal en estadio avanzado, pero en otros no ha resultado útil. Actualmente, la Sociedad Estadounidense de Oncología Clínica no recomienda el uso del DCC como marcador debido a la insuficiencia de datos de clasificación.

Una revisión reciente de más de dos docenas de estudios de supervivencia con LOH del cromosoma 18q concluyó que existía una cantidad significativa de inconsistencia entre los conjuntos de datos. Concluyeron que la pérdida del cromosoma 18q sigue siendo un marcador de mal pronóstico y que el estado de DCC tiene el potencial de definir un grupo de pacientes que podrían beneficiarse de regímenes de tratamiento específicos. [ 29 ]

Metástasis

El aumento en los porcentajes de pérdida de heterocigosidad del cromosoma 18q21 ha sugerido durante mucho tiempo que el DCC podría estar involucrado en la progresión de adenomas benignos a carcinomas malignos. [ 30 ] Recientemente se ha descubierto que el DCC suprime la metástasis en un entorno experimental, pero aún no se ha propuesto un mecanismo para ello. [ 31 ]

Farmacología

En este punto, DCC no es una diana farmacológica. Dado que DCC no se sobreexpresa en el cáncer y está presente en todo el cuerpo, no se considera una buena diana para la mayoría de los fármacos oncológicos.

La DCC se expresa en niveles muy bajos en la mayor parte del cuerpo, pero en niveles más altos en muchas áreas del cerebro, particularmente en las neuronas dopaminérgicas. Recientemente se ha demostrado que un régimen de tratamiento sensibilizante con anfetaminas provoca un aumento notable en los niveles de expresión de DCC y UNC-5 en los cuerpos celulares neuronales. Esto podría indicar que los receptores de netrina-1 están involucrados en los efectos duraderos de la exposición a fármacos estimulantes como la anfetamina, y podrían tener algún valor terapéutico en el campo de la tolerancia a las drogas. [ 32 ]

Interacciones

Se ha demostrado que la proteína Deleted in Colorectal Cancer interactúa con:

Historia

El papel biológico del DCC en el cáncer tiene una larga y controvertida historia. Si bien el DCC se ha estudiado durante muchos años, gran parte de los datos recopilados son contradictorios y la atención se ha centrado principalmente en comprender los aspectos básicos.

Cuando se identificaron por primera vez las anomalías genéticas que ocurren en el cáncer colorrectal avanzado, uno de los eventos más frecuentes fue la pérdida de heterocigosidad (LOH) de la región 18q21. Uno de los primeros genes secuenciados en esta región fue DCC , y posteriormente se analizó su actividad supresora de tumores. Sin embargo, la ausencia de mutaciones somáticas en DCC hizo pensar que los genes SMAD2 y SMAD4 , cercanos a esta región, eran la causa de la LOH en 18q21. El hecho de que los heterocigotos para DCC no presentaran mayores tasas de cáncer, incluso al cruzarse con ratones portadores de mutaciones en Apc , reforzó esta hipótesis. El hallazgo de que DCC era un receptor de netrina-1 implicado en la guía axonal inicialmente desvió la investigación del papel de DCC en el cáncer. Posteriormente se comprendió que DCC podría estar implicado en la dirección de la motilidad celular, lo que tiene implicaciones directas para el cáncer metastásico. [ 19 ]

La primera evidencia directa de que DCC actúa como gen supresor de tumores se publicó en 1995. Los investigadores descubrieron que la adición de DCC a una línea celular inmortalizada suprimía la tumorigenicidad de forma bastante definitiva. [ 40 ] Sin embargo, no se encontró un mecanismo claro para esta supresión, y se tardó varios años en proponer uno.

Casi diez años después del descubrimiento de DCC, se publicaron estudios que demostraron su implicación en la apoptosis. En lugar de estudiar la pérdida de DCC, como se hacía habitualmente, los autores analizaron células de riñón embrionario humano transfectadas con DCC. Observaron un aumento de la apoptosis que se correspondía con la expresión de DCC, la cual se eliminó por completo al cotransfectar netrina-1 o simplemente añadirla al medio de cultivo. [ 12 ]

Cuando se comprendió que la apoptosis de DCC también puede ser superada por la sobreexpresión de netrina-1, se evaluó la sobreexpresión de netrina-1 en cánceres colorrectales, y se encontró que un pequeño pero significativo porcentaje de estos cánceres sobreexpresaba enormemente la molécula. [ 24 ]

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Lecturas adicionales

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  • Vía KEGG para el cáncer colorrectal
  • Vía KEGG para la guía axonal
  • Sitio web de Brain Briefings: artículo sobre la guía axonal.
  • Agencia de Cáncer de Columbia Británica - información sobre el cáncer colorrectal