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Articulo de referencia

Neurotoxin

Las neurotoxinas se pueden encontrar en varios organismos, incluidas algunas cepas de cianobacterias , [ 1 ] que se pueden encontrar en floraciones de algas o arrastradas a la c...

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Las neurotoxinas se pueden encontrar en varios organismos, incluidas algunas cepas de cianobacterias , [ 1 ] que se pueden encontrar en floraciones de algas o arrastradas a la costa en forma de espuma verde. [ 2 ]

Las neurotoxinas son toxinas que son destructivas para el tejido nervioso (causando neurotoxicidad ). [ 3 ] Las neurotoxinas son una clase extensa de agresiones neurológicas químicas exógenas [ 4 ] que pueden afectar negativamente la función tanto en el tejido nervioso en desarrollo como en el maduro. [ 5 ] El término también puede usarse para clasificar compuestos endógenos que, cuando entran en contacto anormalmente, pueden resultar neurotóxicos. [ 4 ] Aunque las neurotoxinas suelen ser neurológicamente destructivas, su capacidad para dirigirse específicamente a componentes neuronales es importante en el estudio de los sistemas nerviosos. [ 6 ] Ejemplos comunes de neurotoxinas incluyen plomo , [ 7 ] etanol (alcohol de consumo), [ 8 ] glutamato , [ 9 ] óxido nítrico , [ 10 ] toxina botulínica (por ejemplo, Botox), [ 11 ] toxina tetánica , [ 12 ] y tetrodotoxina . [ 6 ] Algunas sustancias como el óxido nítrico y el glutamato son de hecho esenciales para el correcto funcionamiento del cuerpo y solo ejercen efectos neurotóxicos en concentraciones excesivas.

Las neurotoxinas inhiben el control neuronal sobre las concentraciones de iones a través de la membrana celular , [ 6 ] o la comunicación entre neuronas a través de una sinapsis . [ 13 ] La patología local de la exposición a neurotoxinas a menudo incluye excitotoxicidad o apoptosis neuronal [ 14 ] pero también puede incluir daño a las células gliales . [ 15 ] Las manifestaciones macroscópicas de la exposición a neurotoxinas pueden incluir daño generalizado del sistema nervioso central como discapacidad intelectual , [ 5 ] deterioros persistentes de la memoria , [ 16 ] epilepsia y demencia . [ 17 ] Además, el daño del sistema nervioso periférico mediado por neurotoxinas, como neuropatía o miopatía, es común. Se ha demostrado apoyo para una serie de tratamientos dirigidos a atenuar el daño mediado por neurotoxinas, como la administración de antioxidantes [ 8 ] y antitoxinas [ 18 ] .

Fondo

Neurona completamente etiquetada.
Ilustración de una neurona multipolar típica.

La exposición a neurotoxinas en la sociedad no es nueva, [ 19 ] ya que las civilizaciones han estado expuestas a compuestos neurodestructivos durante miles de años. Un ejemplo notable es la posible exposición significativa al plomo durante el Imperio Romano como resultado del desarrollo de extensas redes de tuberías y la costumbre de hervir vino avinagrado en sartenes de plomo para endulzarlo. El proceso genera acetato de plomo , conocido como "azúcar de plomo". [ 20 ] En parte, las neurotoxinas han formado parte de la historia de la humanidad debido a la naturaleza frágil y susceptible del sistema nervioso, lo que lo hace altamente propenso a sufrir alteraciones.

El tejido nervioso que se encuentra en el cerebro , la médula espinal y la periferia comprende un sistema biológico extraordinariamente complejo que define en gran medida muchos de los rasgos únicos de los individuos. Sin embargo, como ocurre con cualquier sistema altamente complejo, incluso pequeñas perturbaciones en su entorno pueden provocar importantes alteraciones funcionales. Las propiedades que hacen que el tejido nervioso sea susceptible incluyen una gran superficie de neuronas, un alto contenido de lípidos que retiene toxinas lipofílicas, un alto flujo sanguíneo al cerebro que induce una mayor exposición efectiva a las toxinas y la persistencia de las neuronas a lo largo de la vida de un individuo, lo que lleva a la acumulación de daños. [ 21 ] Como resultado, el sistema nervioso tiene una serie de mecanismos diseñados para protegerlo de agresiones internas y externas, incluida la barrera hematoencefálica.

La barrera hematoencefálica (BHE) es un ejemplo crucial de protección que impide que las toxinas y otros compuestos dañinos lleguen al cerebro. [ 22 ] Dado que el cerebro requiere el aporte de nutrientes y la eliminación de desechos, está irrigado por el flujo sanguíneo. Sin embargo, la sangre puede transportar diversas toxinas ingeridas que, al llegar al tejido nervioso, podrían provocar una muerte neuronal significativa. Por ello, las células protectoras denominadas astrocitos rodean los capilares cerebrales, absorben los nutrientes de la sangre y los transportan a las neuronas, aislando así el cerebro de diversas agresiones químicas potenciales. [ 22 ]

Barrera hematoencefálica.
Los astrocitos rodean los capilares del cerebro para formar la barrera hematoencefálica.

Esta barrera crea una capa hidrofóbica compacta alrededor de los capilares cerebrales, inhibiendo el transporte de compuestos grandes o hidrofílicos . Además de la barrera hematoencefálica (BHE), el plexo coroideo proporciona una capa de protección contra la absorción de toxinas en el cerebro. Los plexos coroideos son capas vascularizadas de tejido que se encuentran en el tercer, cuarto y ventrículos laterales del cerebro , los cuales, a través de la función de sus células ependimarias , son responsables de la síntesis del líquido cefalorraquídeo (LCR). [ 23 ] Es importante destacar que, mediante el paso selectivo de iones y nutrientes y la retención de metales pesados ​​como el plomo, los plexos coroideos mantienen un entorno estrictamente regulado que contiene el cerebro y la médula espinal. [ 22 ] [ 23 ]

Plexo coroideo.
Plexo coroideo

Debido a su naturaleza hidrofóbica y su pequeño tamaño, o a su capacidad para inhibir la función de los astrocitos, algunos compuestos, incluidas ciertas neurotoxinas, pueden penetrar en el cerebro e inducir daños significativos. En la actualidad, científicos y médicos se enfrentan al reto de identificar y tratar las neurotoxinas, lo que ha generado un creciente interés tanto en la investigación neurotoxicológica como en los estudios clínicos. [ 24 ] Si bien la neurotoxicología clínica es un campo en auge, se han logrado avances importantes en la identificación de numerosas neurotoxinas ambientales, lo que ha permitido clasificar entre 750 y 1000 compuestos potencialmente neurotóxicos conocidos. [ 21 ] Dada la importancia crucial de encontrar neurotoxinas en entornos comunes, la Agencia de Protección Ambiental de los Estados Unidos (EPA) ha desarrollado protocolos específicos para analizar y determinar los efectos neurotóxicos de los compuestos (USEPA 1998). Además, el uso de sistemas in vitro ha aumentado, ya que ofrecen mejoras significativas con respecto a los sistemas in vivo más comunes del pasado. Algunos ejemplos de estas mejoras incluyen entornos manejables y uniformes, y la eliminación de los efectos contaminantes del metabolismo sistémico. [ 24 ] Sin embargo, los sistemas in vitro han presentado problemas, ya que ha sido difícil replicar adecuadamente las complejidades del sistema nervioso, como las interacciones entre los astrocitos de soporte y las neuronas en la creación de la barrera hematoencefálica. [ 25 ] Para complicar aún más el proceso de determinación de neurotoxinas en las pruebas in vitro, la neurotoxicidad y la citotoxicidad pueden ser difíciles de distinguir, ya que la exposición directa de las neuronas a los compuestos puede no ser posible in vivo, como sí lo es in vitro. Además, la respuesta de las células a los productos químicos puede no reflejar con precisión la distinción entre neurotoxinas y citotoxinas, ya que síntomas como el estrés oxidativo o las modificaciones esqueléticas pueden ocurrir en respuesta a cualquiera de ellas. [ 26 ]

En un esfuerzo por abordar esta complicación, recientemente se ha propuesto el crecimiento de neuritas (ya sean axónicas o dendríticas) en respuesta a compuestos aplicados como una distinción más precisa entre neurotoxinas verdaderas y citotoxinas en un entorno de prueba in vitro. Sin embargo, debido a las imprecisiones significativas asociadas con este proceso, ha tardado en obtener un apoyo generalizado. [ 27 ] Además, los mecanismos bioquímicos se han vuelto más utilizados en las pruebas de neurotoxinas, de modo que los compuestos pueden ser examinados para determinar su capacidad de inducir interferencia en el mecanismo celular, como la inhibición de la capacidad de la acetilcolinesterasa de los organofosforados (incluidos el paratión y el gas sarín ). [ 28 ] Aunque los métodos para determinar la neurotoxicidad todavía requieren un desarrollo significativo, la identificación de compuestos nocivos y síntomas de exposición a toxinas ha experimentado una mejora significativa.

Aplicaciones en neurociencia

Aunque diversas en propiedades químicas y funciones, las neurotoxinas comparten la propiedad común de que actúan mediante algún mecanismo que conduce a la disrupción o destrucción de componentes necesarios dentro del sistema nervioso . Sin embargo, por su propio diseño, las neurotoxinas pueden ser muy útiles en el campo de la neurociencia . Como el sistema nervioso en la mayoría de los organismos es altamente complejo y necesario para la supervivencia, se ha convertido naturalmente en un objetivo de ataque tanto para depredadores como para presas. Como los organismos venenosos a menudo usan sus neurotoxinas para someter a un depredador o presa muy rápidamente, las toxinas han evolucionado para volverse altamente específicas para sus canales objetivo de tal manera que la toxina no se une fácilmente a otros objetivos [ 29 ] (ver Toxinas de canales iónicos ). Por lo tanto, las neurotoxinas proporcionan un medio eficaz por el cual ciertos elementos del sistema nervioso pueden ser atacados de manera precisa y eficiente. Un ejemplo temprano de ataque basado en neurotoxinas usó tetrodotoxina radiomarcada para analizar los canales de sodio y obtener mediciones precisas sobre su concentración a lo largo de las membranas nerviosas . [ 29 ] Asimismo, mediante el aislamiento de ciertas actividades de canales, las neurotoxinas han permitido mejorar el modelo original de Hodgkin-Huxley de la neurona, en el que se teorizó que los canales genéricos de sodio y potasio podrían explicar la mayor parte de la función del tejido nervioso. [ 29 ] A partir de este conocimiento básico, el uso de compuestos comunes como la tetrodotoxina, el tetraetilamonio y las bungarotoxinas ha llevado a una comprensión mucho más profunda de las distintas formas en que pueden comportarse las neuronas individuales.

Mecanismos de actividad

Dado que las neurotoxinas son compuestos que afectan negativamente al sistema nervioso, varios de los mecanismos a través de los cuales actúan se basan en la inhibición de los procesos celulares neuronales. Estos procesos inhibidos pueden abarcar desde mecanismos de despolarización de la membrana hasta la comunicación interneuronal . Al inhibir la capacidad de las neuronas para realizar sus funciones intracelulares esperadas o transmitir una señal a una célula vecina, las neurotoxinas pueden inducir un paro sistémico del sistema nervioso, como en el caso de la toxina botulínica [ 13 ] , o incluso la muerte del tejido nervioso [ 30 ] . El tiempo necesario para la aparición de los síntomas tras la exposición a neurotoxinas puede variar entre diferentes toxinas, siendo del orden de horas para la toxina botulínica [ 18 ] y de años para el plomo [ 31 ] .

inhibidores

canal de sodio

Tetrodotoxin
Pez globo.
El pez globo es conocido por contener cantidades letales de tetrodotoxina.

La tetrodotoxina (TTX) es un veneno producido por organismos pertenecientes al orden Tetraodontiformes , que incluye el pez globo , el pez luna y el pez erizo . [ 55 ] En el pez globo, la TTX se encuentra en el hígado , las gónadas , los intestinos y la piel . [ 6 ] [ 56 ] La TTX puede ser mortal si se consume y se ha convertido en una forma común de intoxicación en muchos países. Los síntomas comunes del consumo de TTX incluyen parestesia (a menudo restringida a la boca y las extremidades ), debilidad muscular, náuseas y vómitos [ 55 ] y a menudo se manifiestan dentro de los 30 minutos de la ingestión . [ 57 ] El mecanismo principal por el cual la TTX es tóxica es a través de la inhibición de la función del canal de sodio, lo que reduce la capacidad funcional de la comunicación neuronal. Esta inhibición afecta principalmente a un subconjunto susceptible de canales de sodio conocidos como sensibles a TTX (TTX-s), que también resulta ser en gran parte responsable de la corriente de sodio que impulsa la fase de despolarización de los potenciales de acción neuronales . [ 6 ]

Inhibición de la señalización en la intoxicación por tetrodotoxina.
Respuesta de señalización inhibida como resultado de la exposición de las neuronas a la tetrodotoxina.

El canal de sodio resistente a TTX (TTX-r) es otra forma de canal de sodio que tiene sensibilidad limitada a TTX y se encuentra principalmente en axones de pequeño diámetro , como los que se encuentran en las neuronas nociceptivas . [ 6 ] Cuando se ingiere un nivel significativo de TTX, este se une a los canales de sodio en las neuronas y reduce su permeabilidad de membrana al sodio. Esto resulta en un aumento del umbral efectivo de las señales excitatorias necesarias para inducir un potencial de acción en una neurona postsináptica. [ 6 ] El efecto de este aumento del umbral de señalización es una reducción de la excitabilidad de las neuronas postsinápticas y la consiguiente pérdida de la función motora y sensorial, lo que puede resultar en parálisis y muerte. Aunque la ventilación asistida puede aumentar la probabilidad de supervivencia después de la exposición a TTX, actualmente no existe una antitoxina. Sin embargo, el uso del inhibidor de la acetilcolinesterasa neostigmina o del antagonista muscarínico de la acetilcolina atropina (que inhibe la actividad parasimpática) puede aumentar la actividad del nervio simpático lo suficiente como para mejorar la probabilidad de supervivencia después de la exposición a TTX. [ 55 ]

Canal de potasio

Tetraetilamonio

El tetraetilamonio (TEA) es un compuesto que, como varias neurotoxinas, se identificó inicialmente por sus efectos dañinos sobre el sistema nervioso y se demostró que tiene la capacidad de inhibir la función de los nervios motores y, por lo tanto, la contracción de la musculatura de manera similar a la del curare. [ 58 ] Además, mediante la administración crónica de TEA, se induciría atrofia muscular. [ 58 ] Posteriormente se determinó que el TEA funciona in vivo principalmente a través de su capacidad para inhibir tanto los canales de potasio responsables del rectificador retardado observado en un potencial de acción como cierta población de canales de potasio dependientes de calcio. [ 32 ] Es esta capacidad de inhibir el flujo de potasio en las neuronas lo que ha convertido al TEA en una de las herramientas más importantes en neurociencia. Se ha hipotetizado que la capacidad del TEA para inhibir los canales de potasio se deriva de su estructura de llenado de espacio similar a la de los iones de potasio. [ 58 ] Lo que hace que el TEA sea muy útil para los neurocientíficos es su capacidad específica para eliminar la actividad de los canales de potasio, lo que permite estudiar las contribuciones de la respuesta neuronal de otros canales iónicos, como los canales de sodio dependientes de voltaje. [ 59 ] Además de sus múltiples usos en la investigación neurocientífica, se ha demostrado que el TEA actúa como un tratamiento eficaz de la enfermedad de Parkinson gracias a su capacidad para limitar la progresión de la enfermedad. [ 60 ]

Canal de cloruro

Clorotoxina

La clorotoxina (Cltx) es el compuesto activo del veneno de escorpión y es tóxica principalmente por su capacidad para inhibir la conductancia de los canales de cloruro . [ 33 ] La ingestión de volúmenes letales de Cltx produce parálisis debido a esta interrupción de los canales iónicos. Al igual que la toxina botulínica, se ha demostrado que la Cltx posee un valor terapéutico significativo. La evidencia ha demostrado que la Cltx puede inhibir la capacidad de los gliomas para infiltrar el tejido nervioso sano en el cerebro, reduciendo significativamente el daño invasivo potencial causado por los tumores. [ 61 ] [ 62 ]

Canal de calcio

Conotoxin

Las conotoxinas representan una categoría de venenos producidos por el caracol marino cono, y son capaces de inhibir la actividad de varios canales iónicos como los canales de calcio, sodio o potasio. [ 63 ] [ 64 ] En muchos casos, las toxinas liberadas por los diferentes tipos de caracoles cono incluyen una gama de diferentes tipos de conotoxinas, que pueden ser específicas para diferentes canales iónicos, creando así un veneno capaz de interrumpir la función nerviosa de forma generalizada. [ 63 ] Una de las formas únicas de conotoxinas, la ω-conotoxina ( ω-CgTx ), es altamente específica para los canales de Ca y ha demostrado ser útil para aislarlos de un sistema. [ 65 ] Como el flujo de calcio es necesario para la excitabilidad adecuada de una célula, cualquier inhibición significativa podría impedir una gran cantidad de funcionalidad. Es importante destacar que la ω-CgTx es capaz de unirse a largo plazo e inhibir los canales de calcio dependientes de voltaje ubicados en las membranas de las neuronas, pero no los de las células musculares. [ 66 ]

liberación de vesículas sinápticas

Toxina botulínica
Mecanismo de neurotoxicidad de la toxina botulínica.
Mecanismo de neurotoxicidad de la toxina botulínica

La toxina botulínica (BTX) es un grupo de neurotoxinas que consta de ocho compuestos distintos, denominados BTX-A, B, C, D, E, F, G, H, que son producidos por la bacteria Clostridium botulinum y provocan parálisis muscular . [ 67 ] Una característica particularmente singular de la BTX es su uso terapéutico relativamente común en el tratamiento de trastornos de distonía y espasticidad , [ 67 ] así como en la inducción de atrofia muscular [ 11 ] a pesar de ser la sustancia más venenosa conocida. [ 18 ] La BTX actúa periféricamente para inhibir la liberación de acetilcolina (ACh) en la unión neuromuscular mediante la degradación de las proteínas SNARE necesarias para la fusión de la membrana de la vesícula de ACh . [ 35 ] Dado que la toxina es altamente biológicamente activa, una dosis estimada de 1 μg/kg de peso corporal es suficiente para inducir un volumen corriente insuficiente y la consiguiente muerte por asfixia . [ 13 ] Debido a su alta toxicidad, las antitoxinas BTX han sido un área activa de investigación. Se ha demostrado que la capsaicina (compuesto activo responsable del picor en los chiles ) puede unirse al receptor TRPV1 expresado en las neuronas colinérgicas e inhibir los efectos tóxicos de la BTX. [ 18 ]

Toxina tetánica

La neurotoxina tetánica (TeNT) es un compuesto que reduce funcionalmente las transmisiones inhibitorias en el sistema nervioso, lo que resulta en tetania muscular. La TeNT es similar a la BTX y, de hecho, es muy similar en estructura y origen; ambas pertenecen a la misma categoría de neurotoxinas clostridiales . [ 12 ] Al igual que la BTX, la TeNT inhibe la comunicación interneuronal a través de la liberación vesicular de neurotransmisores (NT). [ 36 ] Una diferencia notable entre los dos compuestos es que mientras la BTX inhibe las contracciones musculares , la TeNT las induce. Aunque ambas toxinas inhiben la liberación de vesículas en las sinapsis neuronales, la razón de esta diferente manifestación es que la BTX funciona principalmente en el sistema nervioso periférico (SNP) mientras que la TeNT es mayoritariamente activa en el sistema nervioso central (SNC). [ 68 ] Esto es resultado de la migración de la TeNT a través de las neuronas motoras hacia las neuronas inhibitorias de la médula espinal después de ingresar por endocitosis . [ 69 ] Esto produce una pérdida de función en las neuronas inhibitorias dentro del SNC, lo que resulta en contracciones musculares sistémicas . De manera similar al pronóstico de una dosis letal de BTX, TeNT conduce a parálisis y posterior asfixia . [ 69 ]

barrera hematoencefálica

Aluminio

Se sabe que el comportamiento neurotóxico del aluminio ocurre al ingresar al sistema circulatorio , donde puede migrar al cerebro e inhibir algunas de las funciones cruciales de la barrera hematoencefálica (BHE). [ 37 ] Una pérdida de función en la BHE puede producir daño significativo a las neuronas en el SNC, ya que la barrera que protege al cerebro de otras toxinas presentes en la sangre ya no será capaz de realizar dicha acción. Aunque se sabe que el metal es neurotóxico, los efectos generalmente se limitan a pacientes incapaces de eliminar el exceso de iones de la sangre, como aquellos que experimentan insuficiencia renal . [ 70 ] Los pacientes que experimentan toxicidad por aluminio pueden presentar síntomas como deterioro del aprendizaje y reducción de la coordinación motora . [ 71 ] Además, se sabe que los niveles sistémicos de aluminio aumentan con la edad y se ha demostrado que se correlacionan con la enfermedad de Alzheimer , lo que lo implica como un compuesto neurotóxico causante de la enfermedad. [ 72 ] A pesar de su toxicidad conocida en su forma iónica, los estudios están divididos sobre la toxicidad potencial del uso de aluminio en envases y electrodomésticos de cocina.

Mercurio

El mercurio es capaz de inducir daño al SNC al migrar al cerebro atravesando la barrera hematoencefálica. [ 38 ] El mercurio existe en varios compuestos diferentes, todos tóxicos, aunque el metilmercurio (MeHg + ), el dimetilmercurio y el dietilmercurio son las únicas formas significativamente neurotóxicas . El dietilmercurio y el dimetilmercurio se consideran algunas de las neurotoxinas más potentes jamás descubiertas. [ 38 ] El MeHg + generalmente se adquiere a través del consumo de mariscos , ya que tiende a concentrarse en organismos que se encuentran en la parte superior de la cadena alimentaria. [ 73 ] Se sabe que el ion mercúrico inhibe el transporte de aminoácidos (AA) y glutamato (Glu), lo que potencialmente conduce a efectos excitotóxicos. [ 74 ]

Agonistas y antagonistas de receptores

Anatoxina-a

Anatoxina- a

Las investigaciones sobre la anatoxina -a , también conocida como "Factor de Muerte Muy Rápida", comenzaron en 1961 tras la muerte de vacas que bebieron de un lago con una floración de algas en Saskatchewan, Canadá. [ 41 ] [ 42 ] Es una cianotoxina producida por al menos cuatro géneros diferentes de cianobacterias y se ha detectado en Norteamérica, Europa, África, Asia y Nueva Zelanda. [ 75 ]

Los efectos tóxicos de la anatoxina -a progresan muy rápidamente porque actúa directamente sobre las células nerviosas ( neuronas ). Los síntomas progresivos de la exposición a la anatoxina -a incluyen pérdida de coordinación, espasmos , convulsiones y muerte rápida por parálisis respiratoria . Los tejidos nerviosos que se comunican con los músculos contienen un receptor llamado receptor nicotínico de acetilcolina . La estimulación de estos receptores provoca una contracción muscular . La molécula de anatoxina -a tiene una forma que se ajusta a este receptor, imitando así al neurotransmisor natural que normalmente utiliza el receptor, la acetilcolina . Una vez que ha desencadenado una contracción, la anatoxina -a impide que las neuronas vuelvan a su estado de reposo, ya que no es degradada por la colinesterasa, enzima que normalmente realiza esta función. Como resultado, las células musculares se contraen permanentemente, se interrumpe la comunicación entre el cerebro y los músculos y la respiración se detiene. [ 76 ] [ 77 ]

Cuando se descubrió por primera vez, la toxina se denominó Factor de Muerte Muy Rápida (VFDF) porque, al inyectarse en la cavidad corporal de ratones, inducía temblores, parálisis y muerte en pocos minutos. En 1977, se determinó que la estructura del VFDF era un alcaloide amínico bicíclico secundario y se le cambió el nombre anatoxina- a . [ 78 ] [ 79 ] Estructuralmente, es similar a la cocaína. [ 80 ] Existe un interés continuo en la anatoxina -a debido a los peligros que representa para las aguas recreativas y potables, y porque es una molécula particularmente útil para investigar los receptores de acetilcolina en el sistema nervioso. [ 81 ] La letalidad de la toxina significa que tiene un alto potencial militar como arma tóxica. [ 82 ]

Bungarotoxin

La bungarotoxina es un compuesto con interacción conocida con los receptores nicotínicos de acetilcolina (nAChR), que constituyen una familia de canales iónicos cuya actividad se desencadena por la unión de neurotransmisores. [ 83 ] La bungarotoxina se produce en varias formas diferentes, aunque una de las formas comúnmente utilizadas es la forma alfa de cadena larga, α-bungarotoxina , que se aísla de la serpiente krait rayada . [ 39 ] Aunque extremadamente tóxica si se ingiere, la α-bungarotoxina ha demostrado una amplia utilidad en neurociencia ya que es particularmente hábil para aislar nAChR debido a su alta afinidad por los receptores. [ 39 ] Como hay múltiples formas de bungarotoxina, hay diferentes formas de nAChR a las que se unirá, y la α-bungarotoxina es particularmente específica para α7-nAChR . [ 84 ] Este α7-nAChR funciona para permitir la entrada de iones de calcio a las células, y por lo tanto, cuando se bloquea mediante la ingestión de bungarotoxina producirá efectos dañinos, ya que la señalización de ACh se verá inhibida. [ 84 ] Asimismo, el uso de α-bungarotoxina puede ser muy útil en neurociencia si se desea bloquear el flujo de calcio para aislar los efectos de otros canales. Además, diferentes formas de bungarotoxina pueden ser útiles para estudiar los nAChR inhibidos y su flujo de iones de calcio resultante en diferentes sistemas del cuerpo. Por ejemplo, la α-bungarotoxina es específica para los nAChR que se encuentran en la musculatura y la κ-bungarotoxina es específica para los nAChR que se encuentran en las neuronas. [ 85 ]

Caramboxin
Caramboxin

La caramboxina (CBX) es una toxina presente en la carambola ( Averrhoa carambola) . Las personas con ciertos tipos de enfermedad renal son susceptibles a sufrir efectos neurológicos adversos, como intoxicación, convulsiones e incluso la muerte, tras ingerir carambola o jugo elaborado con esta fruta. La caramboxina es una nueva toxina de aminoácidos no peptídicos que estimula los receptores de glutamato en las neuronas. Es un agonista de los receptores ionotrópicos glutamatérgicos NMDA y AMPA , con potentes propiedades excitatorias, convulsivas y neurodegenerativas. [ 43 ]

Curare

El término " curare " es ambiguo porque se ha utilizado para describir varios venenos que, en el momento de su denominación, se entendían de manera diferente a como se entienden hoy en día. En el pasado, la caracterización se refería a los venenos utilizados por las tribus sudamericanas en flechas o dardos , aunque ha evolucionado para especificar una categoría específica de venenos que actúan sobre la unión neuromuscular para inhibir la señalización y, por lo tanto, inducir la relajación muscular. [ 86 ] La categoría de neurotoxinas contiene varios venenos distintos, aunque todos fueron purificados originalmente de plantas originarias de Sudamérica. [ 86 ] El efecto con el que generalmente se asocia el veneno curare inyectado es la parálisis muscular y la consiguiente muerte. [ 87 ] El curare funciona notablemente inhibiendo los receptores nicotínicos de acetilcolina en la unión neuromuscular . Normalmente, estos canales receptores permiten que los iones de sodio entren en las células musculares para iniciar un potencial de acción que conduce a la contracción muscular. Al bloquear los receptores, la neurotoxina es capaz de reducir significativamente la señalización de la unión neuromuscular, un efecto que ha llevado a su uso por parte de los anestesiólogos para producir relajación muscular. [ 88 ]

interferencia del citoesqueleto

Amoníaco

Astrocito.
Un astrocito, una célula importante por mantener la barrera hematoencefálica.

La toxicidad del amoníaco se observa a menudo a través de dos vías de administración, ya sea por consumo o a través de afecciones endógenas como la insuficiencia hepática . [ 89 ] [ 90 ] Un caso notable en el que la toxicidad del amoníaco es común es en respuesta a la cirrosis hepática que produce encefalopatía hepática y puede producir edema cerebral (Haussinger 2006). Este edema cerebral puede ser el resultado de la remodelación de las células nerviosas. Como consecuencia del aumento de las concentraciones, se ha demostrado que la actividad del amoníaco in vivo induce hinchazón de los astrocitos en el cerebro a través de una mayor producción de cGMP (monofosfato de guanosina cíclico) dentro de las células, lo que conduce a modificaciones del citoesqueleto mediadas por la proteína quinasa G (PKG). [ 46 ] El efecto resultante de esta toxicidad puede ser una reducción del metabolismo energético y la función cerebral. Es importante destacar que los efectos tóxicos del amoníaco en la remodelación de los astrocitos pueden reducirse mediante la administración de L-carnitina . [ 89 ] Esta remodelación de los astrocitos parece estar mediada por la transición de permeabilidad mitocondrial inducida por amoníaco . Esta transición mitocondrial es un resultado directo de la actividad de la glutamina, un compuesto que se forma a partir del amoníaco in vivo. [ 91 ] La administración de antioxidantes o inhibidores de la glutaminasa puede reducir esta transición mitocondrial y, potencialmente, también la remodelación de los astrocitos. [ 91 ]

Arsénico

El arsénico es una neurotoxina que se encuentra comúnmente concentrada en áreas expuestas a la escorrentía agrícola , la minería y los sitios de fundición (Martinez-Finley 2011). Uno de los efectos de la ingestión de arsénico durante el desarrollo del sistema nervioso es la inhibición del crecimiento de las neuritas [ 92 ] que puede ocurrir tanto en el SNP como en el SNC. [ 93 ] Esta inhibición del crecimiento de las neuritas a menudo puede conducir a defectos en la migración neuronal y cambios morfológicos significativos de las neuronas durante el desarrollo , [ 94 ] ) que a menudo conducen a defectos del tubo neural en neonatos . [ 95 ] Como metabolito del arsénico, el arsenito se forma después de la ingestión de arsénico y ha mostrado una toxicidad significativa para las neuronas dentro de aproximadamente 24 horas de exposición. El mecanismo de esta citotoxicidad funciona a través de aumentos inducidos por el arsenito en los niveles de iones de calcio intracelular dentro de las neuronas, lo que puede reducir posteriormente el potencial transmembrana mitocondrial que activa las caspasas , desencadenando la muerte celular. [ 94 ] Otra función conocida del arsenito es su naturaleza destructiva hacia el citoesqueleto mediante la inhibición del transporte de neurofilamentos . [ 47 ] Esto es particularmente destructivo ya que los neurofilamentos se utilizan en la estructura y el soporte celular básicos. Sin embargo, la administración de litio ha mostrado resultados prometedores en la restauración de parte de la motilidad de los neurofilamentos perdida. [ 96 ] Además, de forma similar a otros tratamientos con neurotoxinas, la administración de ciertos antioxidantes ha mostrado cierto potencial para reducir la neurotoxicidad del arsénico ingerido. [ 94 ]

Citotoxicidad mediada por calcio

Dirigir

Tubería de plomo.
Las tuberías de plomo y la soldadura son fuentes comunes de ingestión de plomo.

El plomo es una neurotoxina potente cuya toxicidad se conoce desde hace miles de años. [ 97 ] Aunque los efectos neurotóxicos del plomo se encuentran tanto en adultos como en niños pequeños , el cerebro en desarrollo es particularmente susceptible al daño inducido por el plomo, efectos que pueden incluir apoptosis y excitotoxicidad. [ 97 ] Un mecanismo subyacente por el cual el plomo puede causar daño es su capacidad de ser transportado por bombas de ATPasa de calcio a través de la barrera hematoencefálica, lo que permite el contacto directo con las células frágiles dentro del sistema nervioso central. [ 98 ] La neurotoxicidad resulta de la capacidad del plomo de actuar de manera similar a los iones de calcio, ya que el plomo concentrado conduce a la captación celular de calcio que altera la homeostasis celular e induce la apoptosis. [ 48 ] Es este aumento de calcio intracelular el que activa la proteína quinasa C (PKC), que se manifiesta como déficits de aprendizaje en niños como resultado de la exposición temprana al plomo. [ 48 ] Además de inducir la apoptosis, el plomo inhibe la señalización de las interneuronas a través de la interrupción de la liberación de neurotransmisores mediada por calcio. [ 99 ]

Neurotoxinas con múltiples efectos

Etanol

Imagen del síndrome de alcoholismo fetal
Bebé varón con síndrome de alcoholismo fetal (SAF).

Como neurotoxina, se ha demostrado que el etanol induce daño al sistema nervioso y afecta al cuerpo de diversas maneras. Entre los efectos conocidos de la exposición al etanol se encuentran consecuencias tanto transitorias como duraderas. Algunos de los efectos duraderos incluyen una neurogénesis reducida a largo plazo en el hipocampo , [ 100 ] [ 101 ] atrofia cerebral generalizada, [ 102 ] e inflamación inducida en el cerebro. [ 103 ] Cabe destacar que se ha demostrado además que la ingestión crónica de etanol induce una reorganización de los componentes de la membrana celular, lo que lleva a una bicapa lipídica marcada por concentraciones aumentadas de colesterol y grasas saturadas en la membrana . [ 50 ] Esto es importante ya que el transporte de neurotransmisores puede verse afectado por la inhibición del transporte vesicular, lo que resulta en una disminución de la función de la red neuronal. Un ejemplo significativo de la reducción de la comunicación interneuronal es la capacidad del etanol para inhibir los receptores NMDA en el hipocampo, lo que resulta en una reducción de la potenciación a largo plazo (LTP) y la adquisición de memoria. [ 49 ] Se ha demostrado que el NMDA desempeña un papel importante en la LTP y, por consiguiente, en la formación de la memoria. [ 104 ] Sin embargo, con la ingesta crónica de etanol, la susceptibilidad de estos receptores NMDA para inducir LTP aumenta en las neuronas dopaminérgicas mesolímbicas de manera dependiente del inositol 1,4,5-trifosfato (IP3). [ 105 ] Esta reorganización puede conducir a la citotoxicidad neuronal tanto por hiperactivación de las neuronas postsinápticas como por adicción inducida al consumo continuo de etanol. Además, se ha demostrado que el etanol reduce directamente la acumulación intracelular de iones de calcio mediante la inhibición de la actividad del receptor NMDA y, por lo tanto, reduce la capacidad para la aparición de LTP. [ 106 ]

Además de los efectos neurotóxicos del etanol en organismos maduros, la ingestión crónica puede inducir graves defectos del desarrollo. En 1973 se demostró por primera vez una conexión entre la ingesta crónica de etanol por parte de las madres y defectos en su descendencia. [ 107 ] Este trabajo fue responsable de la creación de la clasificación del síndrome alcohólico fetal , una enfermedad caracterizada por aberraciones morfogenéticas comunes , como defectos en la formación craneofacial , el desarrollo de las extremidades y la formación cardiovascular . Se ha demostrado que la magnitud de la neurotoxicidad del etanol en fetos que conduce al síndrome alcohólico fetal depende de los niveles de antioxidantes en el cerebro, como la vitamina E. [ 108 ] Dado que el cerebro fetal es relativamente frágil y susceptible a los estrés inducidos, se pueden observar graves efectos nocivos de la exposición al alcohol en áreas importantes como el hipocampo y el cerebelo . La gravedad de estos efectos depende directamente de la cantidad y frecuencia del consumo de etanol por parte de la madre y de la etapa de desarrollo del feto. [ 109 ] Se sabe que la exposición al etanol produce niveles reducidos de antioxidantes, disfunción mitocondrial (Chu 2007) y muerte neuronal subsiguiente, aparentemente como resultado de una mayor generación de especies reactivas de oxígeno (ROS). [ 30 ] Este es un mecanismo plausible, ya que hay una presencia reducida en el cerebro fetal de enzimas antioxidantes como la catalasa y la peroxidasa . [ 110 ] En apoyo de este mecanismo, la administración de altos niveles de vitamina E en la dieta produce efectos neurotóxicos reducidos o eliminados inducidos por el etanol en fetos. [ 8 ]

n-Hexano

El n- hexano es una neurotoxina que ha sido responsable del envenenamiento de varios trabajadores en fábricas de electrónica chinas en los últimos años. [ 111 ] [ 112 ] [ 113 ] [ 51 ]

Neurotoxinas selectivas de receptores

MPP +

El MPP + , metabolito tóxico del MPTP, es una neurotoxina selectiva que interfiere con la fosforilación oxidativa en las mitocondrias al inhibir el complejo I , lo que provoca el agotamiento del ATP y la consiguiente muerte celular. Esto ocurre casi exclusivamente en las neuronas dopaminérgicas de la sustancia negra , lo que da lugar a la aparición de parkinsonismo permanente en los sujetos expuestos entre 2 y 3 días después de la administración.

Fuentes endógenas de neurotoxinas

A diferencia de la mayoría de las fuentes comunes de neurotoxinas, que el cuerpo adquiere por ingestión, las neurotoxinas endógenas se originan y ejercen sus efectos in vivo . Además, aunque la mayoría de los venenos y las neurotoxinas exógenas rara vez poseen capacidades útiles in vivo, las neurotoxinas endógenas son utilizadas comúnmente por el cuerpo de maneras útiles y saludables, como el óxido nítrico, que se utiliza en la comunicación celular. [ 114 ] A menudo, solo cuando estos compuestos endógenos se concentran en niveles elevados se producen efectos peligrosos. [ 9 ]

Óxido nítrico

Aunque el óxido nítrico (NO) es comúnmente utilizado por el sistema nervioso en la comunicación y señalización interneuronal, puede estar activo en mecanismos que conducen a la isquemia en el cerebro (Iadecola 1998). La neurotoxicidad del NO se basa en su importancia en la excitotoxicidad del glutamato, ya que el NO se genera de manera dependiente del calcio en respuesta a la activación del NMDA mediada por glutamato, que ocurre a una tasa elevada en la excitotoxicidad del glutamato. [ 52 ] Aunque el NO facilita un mayor flujo sanguíneo a regiones potencialmente isquémicas del cerebro, también es capaz de aumentar el estrés oxidativo , [ 115 ] induciendo daño en el ADN y apoptosis. [ 116 ] Por lo tanto, una mayor presencia de NO en un área isquémica del SNC puede producir efectos tóxicos significativos.

Glutamato

El glutamato , al igual que el óxido nítrico, es un compuesto producido endógenamente que las neuronas utilizan para funcionar normalmente, estando presente en bajas concentraciones en toda la sustancia gris del SNC. [ 9 ] Uno de los usos más notables del glutamato endógeno es su función como neurotransmisor excitador. [ 53 ] Sin embargo, cuando se concentra, el glutamato se vuelve tóxico para las neuronas circundantes. Esta toxicidad puede ser tanto el resultado de la letalidad directa del glutamato sobre las neuronas como el resultado del flujo de calcio inducido hacia las neuronas, lo que provoca inflamación y necrosis. [ 53 ] Se ha demostrado que estos mecanismos desempeñan un papel importante en enfermedades y complicaciones como la enfermedad de Huntington , la epilepsia y el accidente cerebrovascular . [ 9 ]

Véase también

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Lecturas adicionales

  • Libro de datos sobre el cerebro de la Sociedad de Neurociencia.
  • Textos de neurociencia en la Facultad de Medicina de la Universidad de Texas
  • Neurotoxicología in vitro: una introducción en Springerlink
  • Biología del receptor NMDA en el NCBI
  • Avances en la neurociencia de la adicción, 2.ª edición en NCBI.
  • Agencia de Protección Ambiental en la Agencia de Protección Ambiental de los Estados Unidos
  • Alcohol y alcoholismo en las revistas médicas de Oxford
  • Neurotoxinas en Toxipedia