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Nilutamida

La nilutamida , vendida bajo las marcas Nilandron y Anandron , es un antiandrógeno no esteroideo (AINE) que se utiliza en el tratamiento del cáncer de próstata . [ 6 ] [ 7 ] [ 8...

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La nilutamida , vendida bajo las marcas Nilandron y Anandron , es un antiandrógeno no esteroideo (AINE) que se utiliza en el tratamiento del cáncer de próstata . [ 6 ] [ 7 ] [ 8 ] [ 9 ] [ 10 ] [ 11 ] También se ha estudiado como componente de la terapia hormonal feminizante para mujeres transgénero y para tratar el acné y la seborrea en mujeres. [ 12 ] [ 13 ] [ 14 ] [ 15 ] Se toma por vía oral . [ 3 ]

Los efectos secundarios en los hombres incluyen sensibilidad y agrandamiento de las mamas , feminización , disfunción sexual y sofocos . [ 16 ] [ 17 ] [ 18 ] [ 19 ] Náuseas , vómitos , alteraciones visuales , intolerancia al alcohol , elevación de las enzimas hepáticas y enfermedad pulmonar pueden ocurrir en ambos sexos. [ 19 ] [ 20 ] [ 17 ] [ 21 ] [ 22 ] [ 23 ] Raramente, la nilutamida puede causar insuficiencia respiratoria y daño hepático . [ 16 ] [ 19 ] Estos efectos secundarios desfavorables, junto con varios casos de muerte asociados, han limitado el uso de la nilutamida. [ 11 ] [ 24 ] [ 25 ]

La nilutamida actúa como un antagonista selectivo del receptor de andrógenos (AR), previniendo los efectos de andrógenos como la testosterona y la dihidrotestosterona (DHT) en el cuerpo. [ 26 ] [ 12 ] Dado que la mayoría de las células del cáncer de próstata dependen de estas hormonas para su crecimiento y supervivencia , la nilutamida puede ralentizar la progresión del cáncer de próstata y prolongar la vida en hombres con esta enfermedad. [ 12 ]

La nilutamida se descubrió en 1977 y se introdujo por primera vez para uso médico en 1987. [ 7 ] [ 27 ] [ 28 ] [ 5 ] Estuvo disponible en los Estados Unidos en 1996. [ 29 ] [ 30 ] [ 31 ] El fármaco ha sido reemplazado en gran medida por AINE más nuevos y mejorados, a saber, bicalutamida y enzalutamida , debido a su mejor eficacia , tolerabilidad y seguridad , y ahora se usa raramente. [ 32 ]

La nilutamida es una alternativa terapéutica incluida en la Lista de Medicamentos Esenciales de la Organización Mundial de la Salud . [ 33 ]

Usos médicos

Cáncer de próstata

La nilutamida se utiliza en el cáncer de próstata en combinación con un análogo de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH) a una dosis de 300 mg/día (150 mg dos veces al día) durante las primeras 4 semanas de tratamiento, y 150 mg/día posteriormente. [ 25 ] [ 34 ] No está indicada como monoterapia en el cáncer de próstata. [ 25 ] Solo un pequeño estudio no comparativo ha evaluado la nilutamida como monoterapia en el cáncer de próstata. [ 35 ]   

La nilutamida se ha utilizado para prevenir los efectos del aumento repentino de testosterona al inicio de la terapia con agonistas de GnRH en hombres con cáncer de próstata. [ 36 ] [ 37 ] [ 38 ]

Terapia hormonal para personas transgénero

La nilutamida se ha estudiado para su uso como componente de la terapia hormonal feminizante para mujeres transgénero . [ 12 ] [ 13 ] Se ha evaluado en al menos cinco pequeños estudios clínicos para este propósito en sujetos sin tratamiento previo. [ 13 ] [ 39 ] [ 40 ] [ 41 ] [ 42 ] [ 43 ] En estos estudios, la monoterapia con nilutamida a una dosis de 300  mg/día, indujo signos observables de feminización clínica en mujeres transgénero jóvenes (rango de edad 19–33 años) en 8 semanas, [ 40 ] incluyendo desarrollo mamario , disminución del vello corporal (aunque no del vello facial ), [ 39 ] disminución de las erecciones matutinas y del deseo sexual , [ 41 ] y cambios psicológicos y emocionales positivos. [ 41 ] [ 44 ] Los signos de desarrollo mamario se presentaron en todos los sujetos dentro de las 6 semanas y se asociaron con una mayor sensibilidad del pezón , [ 43 ] [ 40 ] [ 41 ] y junto con la disminución del crecimiento del vello, fueron el signo más temprano de feminización. [ 40 ]

La nilutamida no modificó el tamaño de la glándula prostática (que es el mismo que con el tratamiento con acetato de ciproterona en dosis altas y etinilestradiol durante hasta 18  meses), pero se observó que alteraba su histología , incluyendo un aumento del tejido estromal con una reducción significativa de los acinos y las células epiteliales atróficas , lo que indica atrofia glandular . [ 42 ] [ 43 ] [ 45 ] Además, se observaron cambios histológicos fácilmente aparentes en los testículos , incluyendo una reducción de las células tubulares e intersticiales . [ 42 ]

Se descubrió que la nilutamida duplicaba con creces los niveles de hormona luteinizante (LH) y testosterona , y triplicaba los niveles de estradiol . [ 39 ] [ 40 ] [ 42 ] Por el contrario, los niveles de hormona foliculoestimulante permanecieron sin cambios. [ 40 ] [ 42 ] Se observó un ligero pero significativo aumento en los niveles de prolactina , y los niveles de globulina fijadora de hormonas sexuales también aumentaron. [ 40 ] [ 42 ] La adición de etinilestradiol a la terapia con nilutamida después de 8 semanas abolió el aumento en los niveles de LH, testosterona y estradiol, y suprimió drásticamente los niveles de testosterona, hasta el rango de castración . [ 39 ] [ 40 ] Tanto la nilutamida sola como la combinación de nilutamida y estrógeno se consideraron como resultado de una acción antiandrogénica y feminización efectiva y favorable en mujeres transgénero. [ 39 ] [ 40 ]

afecciones de la piel

La nilutamida se ha evaluado en el tratamiento del acné y la seborrea en mujeres en al menos un pequeño estudio clínico. [ 14 ] [ 15 ] La dosis utilizada fue de 200  mg/día, y en el estudio, "la seborrea y el acné disminuyeron notablemente durante el primer mes y prácticamente desaparecieron después de 2 meses de tratamiento con [nilutamida]". [ 14 ] [ 15 ]

Formularios disponibles

La nilutamida está disponible en forma de comprimidos orales  de 50 y 150 mg . [ 46 ]

Efectos secundarios

Los efectos secundarios generales de los AINE, incluida la nilutamida, incluyen ginecomastia , dolor/sensibilidad mamaria , sofocos (67%), depresión , fatiga , disfunción sexual (incluida la pérdida de la libido y la disfunción eréctil ), disminución de la masa muscular y disminución de la masa ósea con un aumento asociado de fracturas . [ 17 ] [ 18 ] [ 19 ] Además, pueden ocurrir náuseas (24-27%), vómitos , estreñimiento (20%) e insomnio (16%) con la nilutamida. [ 19 ] Se sabe que la monoterapia con nilutamida eventualmente induce ginecomastia en el 40 al 80% de los hombres tratados con ella para el cáncer de próstata, generalmente dentro de los 6 a 9  meses del inicio del tratamiento. [ 47 ] [ 48 ] [ 49 ] [ 50 ]

En relación con otros AINE, la nilutamida se ha asociado de forma única con alteraciones visuales leves y reversibles (31-58%), incluyendo adaptación ocular tardía a la oscuridad y visión del color alterada , [ 20 ] una intolerancia al alcohol similar a la del disulfiram [ 17 ] (19%), neumonitis intersticial (0,77-2,4%) [ 32 ] [ 51 ] [ 52 ] (que puede provocar disnea (1%) como efecto secundario y puede progresar a fibrosis pulmonar ), [ 21 ] y hepatitis (1%), y tiene una mayor incidencia de náuseas y vómitos en comparación con otros AINE. [ 11 ] [ 25 ] [ 19 ] [ 53 ] Se ha observado que la incidencia de neumonitis intersticial con nilutamida es mucho mayor en pacientes japoneses (12,6%), lo que justifica una precaución particular en individuos asiáticos . [ 54 ] [ 55 ] Existe un informe de caso de toxicidad hepática y pulmonar simultánea en un paciente tratado con nilutamida. [ 56 ]

También existe un riesgo de hepatotoxicidad con nilutamida, aunque su aparición es muy rara y el riesgo es significativamente menor que con flutamida. [ 5 ] [ 57 ] La incidencia de pruebas de función hepática anormales (p. ej., enzimas hepáticas elevadas ) se ha informado de diversas maneras como 2 a 33% con nilutamida. [ 58 ] [ 1 ] En comparación, el riesgo de enzimas hepáticas elevadas se ha informado como 4 a 62% en el caso de flutamida . [ 58 ] [ 22 ] [ 5 ] El riesgo de hepatotoxicidad con nilutamida se ha descrito como mucho menor que con flutamida. [ 1 ] Se ha informado de insuficiencia hepática fulminante para nilutamida, con desenlace fatal. [ 5 ] [ 59 ] [ 60 ] [ 61 ] Entre 1986 y 2003, el número de casos publicados de hepatotoxicidad por antiandrógenos totalizó 46 para flutamida, 21 para acetato de ciproterona , 4 para nilutamida y 1 para bicalutamida . [ 62 ] De manera similar a la flutamida, la nilutamida exhibe toxicidad mitocondrial en los hepatocitos al inhibir el complejo respiratorio I ( NADH ubiquinona oxidorreductasa ) (aunque no los complejos respiratorios II, III o IV ) en la cadena de transporte de electrones , lo que resulta en una producción reducida de ATP y glutatión y, por lo tanto, una menor supervivencia de los hepatocitos. [ 61 ] [ 63 ] [ 64 ] Se ha teorizado que el grupo nitro de la nilutamida está involucrado tanto en su hepatotoxicidad como en su toxicidad pulmonar . [ 64 ] [ 65 ]

Farmacología

Farmacodinámica

actividad antiandrogénica

La nilutamida actúa como un antagonista silencioso competitivo selectivo del AR ( IC50 = 412 nM ), [ 26 ] lo que impide que andrógenos como la testosterona y la DHT activen el receptor. [ 12 ] La afinidad de la nilutamida por el AR es aproximadamente del 1 al 4% de la de la testosterona y es similar a la de la bicalutamida y la 2-hidroxiflutamida . [ 67 ] [ 68 ] [ 69 ] De manera similar a la 2-hidroxiflutamida, pero a diferencia de la bicalutamida, la nilutamida puede activar débilmente el AR a altas concentraciones. [ 68 ] No inhibe la 5α-reductasa . [ 70 ] 

Al igual que otros AINE como la flutamida y la bicalutamida, la nilutamida, sin terapia concomitante con análogos de GnRH, aumenta los niveles séricos de andrógenos (al doble en el caso de la testosterona), estrógenos y prolactina debido a la inhibición de la supresión de la esteroidogénesis mediada por el AR a través de la retroalimentación negativa en el eje hipotálamo-hipófisis-gonadal . [ 12 ] Por lo tanto, aunque la nilutamida sigue siendo eficaz como antiandrógeno en monoterapia, se administra en combinación con un análogo de GnRH como la leuprorelina en el cáncer de próstata para suprimir las concentraciones de andrógenos a niveles de castración con el fin de lograr el bloqueo androgénico máximo (BAM). [ 12 ]

Al igual que la flutamida y la bicalutamida, la nilutamida puede atravesar la barrera hematoencefálica y tiene acciones antiandrogénicas centrales . [ 28 ]

Inhibición del citocromo P450

Se sabe que la nilutamida inhibe varias enzimas del citocromo P450 , incluidas CYP1A2 , CYP2C9 y CYP3A4 , y puede provocar un aumento en los niveles de medicamentos metabolizados por estas enzimas . [ 77 ] También se ha descubierto que inhibe la enzima CYP17A1 (17α-hidroxilasa/17,20-liasa) in vitro y, por lo tanto, la biosíntesis de andrógenos. [ 78 ] [ 79 ] Sin embargo, la monoterapia con nilutamida aumenta significativamente los niveles de testosterona in vivo , por lo que la relevancia clínica de este hallazgo es incierta. [ 78 ] [ 79 ]

Farmacocinética

La nilutamida tiene una semivida de eliminación de 23 a 87 horas, con una media de 56 horas, [ 5 ] o aproximadamente dos días; esto permite la administración una vez al día. [ 11 ] Los niveles de estado estacionario (meseta) del fármaco se alcanzan después de dos semanas de administración con una dosis de 150  mg dos veces al día (300  mg/día en total). [ 80 ] Se metaboliza por el CYP2C19 , con al menos cinco metabolitos . [ 4 ] Prácticamente toda la actividad antiandrogénica de la nilutamida proviene del fármaco original (en contraposición a los metabolitos). [ 81 ]

Química

La nilutamida está relacionada estructuralmente con los NSAA de primera generación flutamida y bicalutamida , así como con los NSAA de segunda generación enzalutamida y apalutamida .

Historia

La nilutamida fue desarrollada por Roussel y descrita por primera vez en 1977. [ 7 ] [ 27 ] [ 28 ] Se introdujo por primera vez para uso médico en 1987 en Francia [ 5 ] [ 82 ] y fue el segundo AINE en ser comercializado, precedido por la flutamida y seguido por la bicalutamida en 1995. [ 11 ] [ 83 ] No se introdujo hasta 1996 en los Estados Unidos . [ 29 ] [ 30 ] [ 31 ]

Sociedad y cultura

Nombres genéricos

Nilutamida es el nombre genérico del fármaco y su nombre común internacional (DCI) , nombre adoptado en Estados Unidos (USAN ) , nombre aprobado en Gran Bretaña (BAN) y denominación común francesa (DCF) . [ 7 ] [ 8 ] [ 9 ] [ 10 ]

Nombres de marcas

La nilutamida se comercializa bajo la marca Nilandron en Estados Unidos y bajo la marca Anandron en otros países como Australia , Canadá , Europa y Latinoamérica . [ 8 ] [ 10 ]

Disponibilidad

La nilutamida está o ha estado disponible en Estados Unidos, Canadá, Australia, Europa, Latinoamérica, Egipto y Líbano . [ 8 ] [ 10 ] En Europa, está o ha estado disponible en Bélgica , Croacia , la República Checa , Finlandia , Francia , los Países Bajos , Noruega , Polonia , Portugal , Serbia , Suecia , Suiza y Yugoslavia . [ 8 ] [ 10 ] En Latinoamérica, está o ha estado disponible en Argentina , Brasil y México . [ 8 ] [ 10 ]

Investigación

La combinación de un estrógeno y nilutamida como forma de bloqueo androgénico combinado para el tratamiento del cáncer de próstata se ha estudiado en animales. [ 84 ]

La nilutamida se ha estudiado en el tratamiento del cáncer de mama avanzado. [ 85 ] [ 86 ]

Referencias

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