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Articulo de referencia

Receptor 2 de hipocretina (orexina)

El receptor de orexina tipo 2 ( Ox2R u OX 2 ), también conocido como receptor de hipocretina tipo 2 ( HcrtR2 ), es una proteína que en los humanos está codificada por el gen HCR...

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El receptor de orexina tipo 2 ( Ox2R u OX 2 ), también conocido como receptor de hipocretina tipo 2 ( HcrtR2 ), es una proteína que en los humanos está codificada por el gen HCRTR2 . [5] No debe confundirse con la proteína CD200R1 que comparte el alias OX2R pero es un gen distinto, no relacionado, ubicado en el cromosoma humano 3. [6]

Estructura

La estructura del receptor se ha resuelto con una resolución de 2,5 Å como una proteína de fusión unida a suvorexant mediante cristalización mediada por lípidos. [7]

Función

El OX 2 es un receptor acoplado a proteína G que se expresa exclusivamente en el cerebro. Tiene un 64 % de identidad con el OX 1. El OX 2 se une a los neuropéptidos orexina A y orexina B. El OX 2 está involucrado en el mecanismo de retroalimentación central que regula la conducta alimentaria. [5] Los ratones con señalización OX 2 mejorada son resistentes a la obesidad inducida por una dieta rica en grasas. [8]

Este receptor es activado por la Hipocretina , que es un neuropéptido hipotalámico que promueve la vigilia y que actúa como un regulador crítico del sueño en animales como el pez cebra o los mamíferos . Esta proteína tiene mutaciones en Astyanax mexicanus que reducen las necesidades de sueño del pez cavernícola. [9]

Ligandos

Agonistas

  • Danavorexton (TAK-925): agonista selectivo del receptor OX 2
  • Firazorexton – agonista selectivo del receptor OX 2 [10] [11]
  • Orexinas : agonistas duales de los receptores OX 1 y OX 2
    • Orexina-A : aproximadamente equipotente en los receptores OX 1 y OX 2 [12] [13]
    • Orexina-B : selectividad aproximadamente de 5 a 10 veces mayor para el receptor OX 2 que para el receptor OX 1 [12] [13]
  • Oveporexton
  • SB-668875 – agonista selectivo del receptor OX 2
  • Suntinorexton – agonista selectivo del receptor OX 2 [10] [11]
  • TAK-861 – agonista selectivo del receptor OX 2 [14]

Antagonistas

Véase también

Referencias

  1. ^ abc GRCh38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSG00000137252 – Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ abc GRCm38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSMUSG00000032360 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ^ "Referencia de PubMed humana:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Referencia PubMed de ratón:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU . .
  5. ^ ab "Gen Entrez: receptor de hipocretina (orexina) 2 HCRTR2".
  6. ^ "Genecards CD200R1" . Consultado el 17 de julio de 2024 .
  7. ^ Liszewski K (1 de octubre de 2015). "Disección de la estructura de las proteínas de membrana". Noticias sobre ingeniería genética y biotecnología . 35 (17): 16. doi :10.1089/gen.35.07.09.
  8. ^ Funato H, Tsai AL, Willie JT, Kisanuki Y, Williams SC, Sakurai T, et al. (enero de 2009). "La señalización mejorada del receptor de orexina-2 previene la obesidad inducida por la dieta y mejora la sensibilidad a la leptina". Metabolismo celular . 9 (1): 64–76. doi :10.1016/j.cmet.2008.10.010. PMC 2630400 . PMID  19117547. 
  9. ^ Warren WC, Boggs TE, Borowsky R, Carlson BM, Ferrufino E, Gross JB, et al. (marzo de 2021). "Un genoma a nivel cromosómico del pez de superficie Astyanax mexicanus para comparar las diferencias genéticas específicas de la población que contribuyen a la evolución de los rasgos". Nature Communications . 12 (1): 1447. Bibcode :2021NatCo..12.1447W. doi :10.1038/s41467-021-21733-z. PMC 7933363 . PMID  33664263. 
  10. ^ ab "WHO Drug Information, Vol. 34, No. 2, 2020 DCI propuesta: Lista 123 263: Denominaciones comunes internacionales para sustancias farmacéuticas (DCI)" (PDF) . Who.int . Consultado el 30 de noviembre de 2021 .
  11. ^ ab WO application 2019027058, Kajita, Yuichi; Mikami, Satoshi & Miyanohana, Yuhei et al., "Compuesto heterocíclico y su uso", publicado el 7 de febrero de 2019, asignado a Takeda Pharmaceutical Company 
  12. ^ ab Smart D, Jerman JC, Brough SJ, Rushton SL, Murdock PR, Jewitt F, et al. (septiembre de 1999). "Caracterización de la farmacología del receptor de orexina humana recombinante en una línea celular de ovario de hámster chino utilizando FLIPR". British Journal of Pharmacology . 128 (1): 1–3. doi :10.1038/sj.bjp.0702780. PMC 1571615 . PMID  10498827. 
  13. ^ ab Langmead CJ, Jerman JC, Brough SJ, Scott C, Porter RA, Herdon HJ (enero de 2004). "Caracterización de la unión de [3H]-SB-674042, un nuevo antagonista no peptídico, al receptor de orexina-1 humano". British Journal of Pharmacology . 141 (2): 340–346. doi :10.1038/sj.bjp.0705610. PMC 1574197 . PMID  14691055. 
  14. ^ "Conferencia telefónica sobre la oportunidad de mercado de la primera ola de desarrollos" (PDF) . Takeda Pharmaceutical Company Limited. 8 de diciembre de 2020. Archivado desde el original (PDF) el 20 de octubre de 2021. TAK-861, un segundo agonista oral de OX2R, comenzará las pruebas clínicas en el segundo semestre del año fiscal 2020
  15. ^ McAtee LC, Sutton SW, Rudolph DA, Li X, Aluisio LE, Phuong VK, et al. (agosto de 2004). "Nuevos 4-fenil-[1,3]dioxanos sustituidos: antagonistas potentes y selectivos del receptor 2 de orexina (OX(2)R)". Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters . 14 (16): 4225–4229. doi :10.1016/j.bmcl.2004.06.032. PMID  15261275.
  16. ^ Roecker AJ, Mercer SP, Schreier JD, Cox CD, Fraley ME, Steen JT, et al. (febrero de 2014). "Descubrimiento de 5 -cloro-N-[(5,6-dimetoxipiridin-2-il)metil]-2,2':5',3 -terpiridina-3'-carboxamida (MK-1064): un antagonista selectivo del receptor de orexina 2 (2-SORA) para el tratamiento del insomnio". ChemMedChem . 9 (2): 311–322. doi :10.1002/cmdc.201300447. PMID  24376006. S2CID  26114114.
  17. ^ Kuduk SD, Skudlarek JW, DiMarco CN, Bruno JG, Pausch MH, O'Brien JA, et al. (junio de 2015). "Identificación de MK-8133: un antagonista selectivo del receptor de orexina-2 con propiedades de desarrollo favorables". Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters . 25 (12): 2488–2492. doi :10.1016/j.bmcl.2015.04.066. PMID  25981685.
  18. ^ Cole AG, Stroke IL, Qin LY, Hussain Z, Simhadri S, Brescia MR, et al. (octubre de 2008). "Síntesis de (3,4-dimetoxifenoxi)alquilamino acetamidas como antagonistas del receptor de orexina-2". Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters . 18 (20): 5420–5423. doi :10.1016/j.bmcl.2008.09.038. PMID  18815029.
  19. ^ Fujimoto T, Kunitomo J, Tomata Y, Nishiyama K, Nakashima M, Hirozane M, et al. (noviembre de 2011). "Descubrimiento de antagonistas del receptor de orexina-2 basados ​​en benzoxazepina potentes, selectivos y activos por vía oral". Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters . 21 (21): 6414–6416. doi :10.1016/j.bmcl.2011.08.093. PMID  21917455.

Lectura adicional

  • Flier JS, Maratos-Flier E (febrero de 1998). "Obesidad e hipotálamo: nuevos péptidos para nuevas vías". Cell . 92 (4): 437–440. doi : 10.1016/S0092-8674(00)80937-X . PMID  9491885. S2CID  14768585.
  • Willie JT, Chemelli RM, Sinton CM, Yanagisawa M (2001). "¿Comer o dormir? La orexina en la regulación de la alimentación y la vigilia". Revisión anual de neurociencia . 24 : 429–458. doi :10.1146/annurev.neuro.24.1.429. PMID  11283317.
  • Hungs M, Mignot E (mayo de 2001). "Hipocretina/orexina, sueño y narcolepsia". BioEssays . 23 (5): 397–408. doi :10.1002/bies.1058. PMID  11340621. S2CID  541650.
  • de Lecea L, Kilduff TS, Peyron C, Gao X, Foye PE, Danielson PE, et al. (enero de 1998). "Las hipocretinas: péptidos específicos del hipotálamo con actividad neuroexcitatoria". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 95 (1): 322–327. Bibcode :1998PNAS...95..322D. doi : 10.1073/pnas.95.1.322 . PMC  18213 . PMID  9419374.
  • Sakurai T, Amemiya A, Ishii M, Matsuzaki I, Chemelli RM, Tanaka H, ​​et al. (febrero de 1998). "Orexinas y receptores de orexina: una familia de neuropéptidos hipotalámicos y receptores acoplados a proteína G que regulan la conducta alimentaria". Cell . 92 (4): 573–585. doi : 10.1016/S0092-8674(00)80949-6 . PMID  9491897. S2CID  16294729.
  • Sakurai T, Amemiya A, Ishii M, Matsuzaki I, Chemelli RM, Tanaka H, ​​et al. (marzo de 1998). "Orexinas y receptores de orexina: una familia de neuropéptidos hipotalámicos y receptores acoplados a proteína G que regulan la conducta alimentaria". Cell . 92 (5): 1 página siguiente a 696. doi : 10.1016/S0092-8674(02)09256-5 . PMID  9527442.
  • Peyron C, Faraco J, Rogers W, Ripley B, Overeem S, Charnay Y, et al. (septiembre de 2000). "Una mutación en un caso de narcolepsia de inicio temprano y una ausencia generalizada de péptidos de hipocretina en cerebros narcolépticos humanos". Nature Medicine . 6 (9): 991–997. doi :10.1038/79690. PMID  10973318. S2CID  18076282.
  • Wright GJ, Puklavec MJ, Willis AC, Hoek RM, Sedgwick JD, Brown MH, et al. (agosto de 2000). "La glicoproteína OX2 de la superficie celular linfoide/neuronal reconoce un nuevo receptor en los macrófagos implicado en el control de su función". Inmunidad . 13 (2): 233–242. doi : 10.1016/S1074-7613(00)00023-6 . PMID  10981966.
  • Hartley JL, Temple GF, Brasch MA (noviembre de 2000). "Clonación de ADN mediante recombinación específica de sitio in vitro". Genome Research . 10 (11): 1788–1795. doi :10.1101/gr.143000. PMC  310948 . PMID  11076863.
  • Mazzocchi G, Malendowicz LK, Gottardo L, Aragona F, Nussdorfer GG (febrero de 2001). "La orexina A estimula la secreción de cortisol de las células adrenocorticales humanas a través de la activación de la cascada de señalización dependiente de la adenilato ciclasa". The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism . 86 (2): 778–782. doi : 10.1210/jcem.86.2.7233 . PMID  11158046.
  • Blanco M, López M, García-Caballero T, Gallego R, Vázquez-Boquete A, Morel G, et al. (Abril de 2001). "Localización celular de receptores de orexina en la pituitaria humana". La Revista de Endocrinología Clínica y Metabolismo . 86 (4): 1616-1619. doi : 10.1210/jcem.86.7.7433 . PMID  11297593.
  • Blanco M, López M, GarcIa-Caballero T, Gallego R, Morel G, SeñarIs R, et al. (Julio 2001). "Localización celular de los receptores de orexina en la hipófisis humana". The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism . 86 (7): 1616–1619. doi : 10.1210/jcem.86.7.7433 . PMID  11443222.
  • Karteris E, Randeva HS, Grammatopoulos DK, Jaffe RB, Hillhouse EW (septiembre de 2001). "Características de expresión y acoplamiento de los receptores de CRH y orexina tipo 2 en las glándulas suprarrenales fetales humanas". The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism . 86 (9): 4512–4519. doi : 10.1210/jcem.86.9.7849 . PMID  11549701.
  • Randeva HS, Karteris E, Grammatopoulos D, Hillhouse EW (octubre de 2001). "Expresión de orexina-A y receptores funcionales de orexina tipo 2 en las glándulas suprarrenales adultas humanas: implicaciones para la función suprarrenal y la homeostasis energética". The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism . 86 (10): 4808–4813. doi : 10.1210/jcem.86.10.7921 . PMID  11600545.
  • Olafsdóttir BR, Rye DB, Scammell TE, Matheson JK, Stefánsson K, Gulcher JR (noviembre de 2001). "Polimorfismos en los genes de la vía hipocretina/orexina y narcolepsia". Neurology . 57 (10): 1896–1899. doi :10.1212/wnl.57.10.1896. PMID  11723285. S2CID  38597998.
  • Blanco M, García-Caballero T, Fraga M, Gallego R, Cuevas J, Forteza J, et al. (marzo de 2002). "Localización celular de los receptores de orexina en glándulas suprarrenales humanas, adenomas adrenocorticales y feocromocitomas". Péptidos reguladores . 104 (1–3): 161–165. doi :10.1016/S0167-0115(01)00359-7. PMID  11830291. S2CID  30238394.

Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos , que se encuentra en el dominio público .

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