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Orexina

La orexina ( / ɒ ˈ r ɛ k s ɪ n / ), también conocida como hipocretina , es un neuropéptido que regula la excitación , la vigilia y el apetito . [ 5 ] Existe en las formas orexin...

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La orexina ( / ɒ ˈ r ɛ k s ɪ n / ), también conocida como hipocretina , es un neuropéptido que regula la excitación , la vigilia y el apetito . [ 5 ] Existe en las formas orexina-A y orexina-B . La forma más común de narcolepsia , el tipo 1, en la que el individuo experimenta breves pérdidas del tono muscular ("ataques de caída" o cataplejía ), es causada por una falta de orexina en el cerebro debido a la destrucción de las células que la producen. [ 6 ] [ 7 ]

En el cerebro humano hay entre 50 000 y 80 000 neuronas productoras de orexina, [ 8 ] ubicadas predominantemente en el área perifornical y el hipotálamo lateral . [ 5 ] [ 9 ] Estas se proyectan ampliamente por todo el sistema nervioso central , regulando la vigilia, la alimentación y otros comportamientos. [ 5 ] Existen dos tipos de péptidos de orexina y dos tipos de receptores de orexina . [ 10 ] [ 9 ]

La orexina fue descubierta en 1998 casi simultáneamente por dos grupos independientes de investigadores que trabajaban en el cerebro de la rata . [ 11 ] [ 12 ] [ 13 ] Un grupo la denominó orexina , de orexis , que significa "apetito" en griego; el otro grupo la denominó hipocretina , porque se produce en el hipotálamo y guarda un débil parecido con la secretina , otro péptido . [ 6 ] Oficialmente, hipocretina ( HCRT ) se utiliza para referirse a los genes y transcritos , mientras que orexina se utiliza para referirse a los péptidos codificados . [ 14 ] Existe una considerable similitud entre el sistema de orexina en el cerebro de la rata y el del cerebro humano. [ 10 ]

Descubrimiento

En 1998, se publicaron casi simultáneamente informes sobre el descubrimiento de la orexina/hipocretina. Luis de Lecea, Thomas Kilduff y sus colegas informaron del descubrimiento del sistema de hipocretina al mismo tiempo que Takeshi Sakurai, del laboratorio de Masashi Yanagisawa en el Centro Médico Southwestern de la Universidad de Texas en Dallas, informaba del descubrimiento de las orexinas para reflejar la actividad orexigénica (estimulante del apetito) de estos péptidos. En su artículo de 1998 que describía estos neuropéptidos, también informaron del descubrimiento de dos receptores de orexina, denominados receptor de orexina tipo 1 (OX 1 R u OX1) y receptor de orexina tipo 2 (OX 2 R u OX2). [ 11 ] Masashi Yanagisawa y Emmanuel Mignot recibieron el Premio Breakthrough en 2022 por este descubrimiento.

Los dos grupos también adoptaron enfoques diferentes para su descubrimiento. Un equipo estaba interesado en encontrar nuevos genes que se expresaran en el hipotálamo. En 1996, científicos del Instituto de Investigación Scripps informaron del descubrimiento de varios genes en el cerebro de la rata, incluyendo uno que denominaron "clon 35". Su trabajo demostró que la expresión del clon 35 se limitaba al hipotálamo lateral. [ 15 ] Extrajeron ADN selectivo encontrado en el hipotálamo lateral. Clonaron este ADN y lo estudiaron mediante microscopía electrónica. Los neurotransmisores encontrados en esta área eran curiosamente similares a la hormona intestinal secretina, un miembro de la familia de las incretinas , por lo que nombraron hipocretina para representar un miembro hipotalámico de la familia de las incretinas. [ 16 ] Inicialmente se pensó que estas células residían y funcionaban solo dentro del área del hipotálamo lateral, pero las técnicas de inmunocitoquímica revelaron las diversas proyecciones que esta área realmente tenía a otras partes del cerebro. La mayoría de estas proyecciones alcanzaron el sistema límbico y las estructuras asociadas al mismo (incluidas la amígdala, el septo y el área del prosencéfalo basal).

Por otro lado, Sakurai y sus colegas estudiaban el sistema de orexina como receptores huérfanos . Para ello, utilizaron líneas celulares transgénicas que expresaban receptores huérfanos individuales y las expusieron a diferentes ligandos potenciales. Descubrieron que los péptidos de orexina activaban las células que expresaban los receptores de orexina y posteriormente hallaron la expresión de péptidos de orexina específicamente en el hipotálamo. Además, cuando se administraba cualquiera de los péptidos de orexina a ratas, estimulaba la alimentación, dando origen al nombre de «orexina». [ 11 ]

La nomenclatura del sistema orexina/hipocretina ahora reconoce la historia de su descubrimiento. "Hipocretina" se refiere al gen o a los productos genéticos y "orexina" se refiere a la proteína, lo que refleja los diferentes enfoques que dieron lugar a su descubrimiento. [ 13 ] El uso de ambos términos también es una necesidad práctica porque "HCRT" es el símbolo genético estándar en bases de datos como GenBank y "OX" se utiliza para referirse a la farmacología del sistema peptídico por la Unión Internacional de Farmacología Básica y Clínica . [ 14 ]

isoformas

Hay dos tipos de orexina: orexina-A y orexina-B (hipocretina-1 e hipocretina-2). [ 17 ] [ 18 ] Son neuropéptidos excitatorios con aproximadamente un 50% de identidad de secuencia, producidos por la escisión de una única proteína precursora. [ 17 ] Esta proteína precursora se conoce como prepro-orexina (o preprohipocretina ) y es un pre-pro-péptido de 130 aminoácidos codificado por el gen HRCT y ubicado en el cromosoma 17 (17q21). [ 19 ] La orexina-A tiene 33 residuos de aminoácidos de longitud y tiene dos enlaces disulfuro intracatenarios ; la orexina-B es un péptido lineal de 28 residuos de aminoácidos. [ 17 ] Aunque estos péptidos son producidos por una población muy pequeña de células en el hipotálamo lateral y posterior , envían proyecciones por todo el cerebro. Los péptidos de orexina se unen a los dos receptores de orexina acoplados a proteínas G , OX 1 y OX 2 , con la orexina-A uniéndose a ambos OX 1 y OX 2 con una afinidad aproximadamente igual , mientras que la orexina-B se une principalmente a OX 2 y es 5 veces menos potente en OX 1. [ 20 ] [ 21 ] 

Las orexinas son péptidos altamente conservados, presentes en todas las clases principales de vertebrados. [ 22 ]

Función

Inicialmente se sugirió que el sistema de orexina participaba principalmente en la estimulación de la ingesta de alimentos, basándose en el hallazgo de que la administración central de orexina-A y -B aumentaba dicha ingesta. Además, estimula la vigilia, regula el gasto energético y modula la función visceral. Se ha planteado la hipótesis de que el sistema de orexina funciona excitando otras neuronas que producen neurotransmisores (como el locus coeruleus), así como inhibiendo neuronas en el núcleo preóptico ventrolateral , una región del cerebro cuya actividad neuronal es fundamental para el correcto funcionamiento del sueño. [ 23 ]

activación de la grasa parda

Numerosos estudios respaldan que las neuronas de orexina regulan la actividad del tejido adiposo marrón (TAM) a través del sistema nervioso simpático para aumentar el gasto energético. [ 24 ] [ 25 ] Aunque se informó que los ratones con deficiencia de orexina presentaban un desarrollo anómalo del tejido adiposo marrón (TAM), [ 26 ] un informe posterior ha demostrado un desarrollo normal del TAM. [ 27 ]

Desvelo

La orexina parece promover la vigilia . Los estudios indican que una función principal del sistema de orexina es integrar las influencias metabólicas, circadianas y de la deuda de sueño para determinar si un animal debe estar dormido o despierto y activo. Las neuronas de orexina excitan fuertemente varios núcleos cerebrales con funciones importantes en la vigilia, incluidos los sistemas de dopamina , norepinefrina , histamina y acetilcolina [ 28 ] [ 29 ] , y parecen desempeñar un papel importante en la estabilización de la vigilia y el sueño.

El descubrimiento de que una mutación del receptor de orexina causa el trastorno del sueño narcolepsia canina [ 30 ] en Doberman Pinschers indicó posteriormente un papel importante de este sistema en la regulación del sueño . También se informó que los ratones knockout genéticos que carecen del gen de la orexina exhiben narcolepsia. [ 31 ] Al transitar frecuente y rápidamente entre el sueño y la vigilia, estos ratones muestran muchos de los síntomas de la narcolepsia. Los investigadores están utilizando este modelo animal de narcolepsia para estudiar la enfermedad. [ 32 ] La narcolepsia produce somnolencia diurna excesiva , incapacidad para consolidar la vigilia durante el día (y dormir por la noche) y cataplejía , que es la pérdida del tono muscular en respuesta a emociones fuertes, generalmente positivas. Los perros que carecen de un receptor funcional para la orexina tienen narcolepsia, mientras que los animales y las personas que carecen del neuropéptido orexina también tienen narcolepsia. También se descubrió que los organismos con narcolepsia experimentan sueño REM en cualquier momento del día, lo que sugiere una alteración de la función del sueño REM que puede conducir a alucinaciones hipnagógicas . [ 33 ]

La administración central de orexina-A promueve fuertemente la vigilia, aumenta la temperatura corporal y la locomoción, y provoca un fuerte aumento del gasto energético. La privación del sueño también aumenta la transmisión de orexina-A. Por lo tanto, el sistema de orexina podría ser más importante en la regulación del gasto energético que en la regulación de la ingesta de alimentos. De hecho, las personas con narcolepsia y deficiencia de orexina presentan mayor obesidad en lugar de menor IMC , como cabría esperar si la orexina fuera principalmente un péptido estimulante del apetito. Otro indicio de que los déficits de orexina causan narcolepsia es que la privación de sueño a monos durante 30-36  horas, seguida de la inyección del neuroquímico, alivia las deficiencias cognitivas que normalmente se observan con tal cantidad de privación de sueño. [ 34 ] [ 35 ]

En humanos, la narcolepsia se asocia con una variante específica del complejo de antígenos leucocitarios humanos (HLA). [ 36 ] Además, el análisis del genoma completo muestra que, además de la variante HLA, las personas con narcolepsia también presentan una mutación genética específica en el locus alfa del receptor de células T. [ 37 ] En conjunto, estas anomalías genéticas provocan que el sistema inmunitario ataque y destruya las neuronas de orexina cruciales. Por lo tanto, la ausencia de neuronas productoras de orexina en personas con narcolepsia podría ser el resultado de un trastorno autoinmune . [ 38 ]

ingesta de alimentos

La orexina aumenta el deseo de comer y se correlaciona con la función de las sustancias que promueven su producción. También se ha demostrado que la orexina aumenta el tamaño de las comidas al suprimir la retroalimentación inhibitoria posterior a la ingesta. [ 39 ] Sin embargo, algunos estudios sugieren que los efectos estimulantes de la orexina sobre la alimentación pueden deberse a una activación general sin que ello implique necesariamente un aumento en la ingesta total de alimentos. [ 40 ]

Los hallazgos de la revisión sugieren que la hiperglucemia que ocurre en ratones debido a una dieta habitual alta en grasas conduce a una reducción en la señalización del receptor de orexina-2, y que los receptores de orexina pueden ser un objetivo terapéutico futuro. [ 41 ] La leptina es una hormona producida por las células grasas y actúa como una medida interna a largo plazo del estado energético. La grelina es un factor a corto plazo secretado por el estómago justo antes de una comida esperada, y promueve fuertemente la ingesta de alimentos. Se ha demostrado que las células productoras de orexina son inhibidas por la leptina (a través de la vía del receptor de leptina), pero son activadas por la grelina y la hipoglucemia ( la glucosa inhibe la producción de orexina). Desde 2007, se afirma que la orexina es un vínculo muy importante entre el metabolismo y la regulación del sueño. [ 42 ] [ 43 ] Esta relación se ha sospechado durante mucho tiempo, basándose en la observación de que la privación de sueño a largo plazo en roedores aumenta drásticamente la ingesta de alimentos y el metabolismo energético, es decir, el catabolismo , con consecuencias letales a largo plazo. La privación del sueño conlleva una falta de energía. Para compensar esta falta de energía, muchas personas consumen alimentos ricos en carbohidratos y grasas, lo que en última instancia puede provocar problemas de salud y aumento de peso. Otros nutrientes de la dieta, como los aminoácidos, también pueden activar las neuronas de orexina y suprimir la respuesta de estas neuronas a la glucosa en concentraciones fisiológicas, alterando así el ciclo normal del equilibrio energético que mantiene la orexina. [ 44 ] En este sentido, se ha demostrado que las neuronas de orexina dependen del lactato derivado de los astrocitos para mantener su actividad durante los periodos de vigilia. [ 45 ]

Adicción

Las investigaciones preliminares muestran el potencial de los bloqueadores de orexina en el tratamiento de la adicción a la cocaína, los opioides y el alcohol . [ 46 ] [ 47 ] [ 48 ] Por ejemplo, ratas de laboratorio a las que se les administraron fármacos dirigidos al sistema de orexina perdieron interés en el alcohol a pesar de tener acceso libre en los experimentos. [ 49 ] [ 50 ] Se encontró que los ratones de tipo salvaje tratados con morfina tenían un mayor riesgo de desarrollar adicción en comparación con los ratones que no producían orexina. [ 51 ]

Los estudios sobre la implicación de la orexina en la adicción a la nicotina han arrojado resultados contradictorios. Por ejemplo, el bloqueo del receptor de orexina-1 con el antagonista selectivo de la orexina SB-334,867 redujo la autoadministración de nicotina en ratas; esto podría explicar por qué los fumadores que sufrieron daños en la ínsula , una región cerebral que regula los antojos y contiene receptores de orexina-1, perdieron el deseo de fumar. [ 52 ] Sin embargo, otros estudios en ratas que utilizaron el antagonista dual del receptor de orexina TCS 1102 no encontraron efectos similares. [ 53 ]

Metabolismo de los lípidos

Se ha demostrado que la orexina-A (OXA) tiene un efecto directo sobre un aspecto del metabolismo lipídico . La OXA estimula la captación de glucosa en adipocitos 3T3-L1 y que el aumento de la captación de energía se almacena como lípidos ( triacilgliceroles ). Por lo tanto, la OXA aumenta la lipogénesis . También inhibe la lipólisis y estimula la secreción de adiponectina . Se cree que estos efectos se producen principalmente a través de la vía PI3K porque este inhibidor de la vía (LY294002) bloquea completamente los efectos de la OXA en los adipocitos. [ 54 ] Actualmente se está estudiando la relación entre la OXA y el metabolismo lipídico.

Ánimo

Se ha observado que los niveles elevados de orexina-A se asocian con la felicidad en sujetos humanos, mientras que los niveles bajos se asocian con la tristeza. [ 55 ] Este hallazgo sugiere que aumentar los niveles de orexina-A podría mejorar el estado de ánimo en humanos, lo que la convertiría en un posible tratamiento futuro para trastornos como la depresión. También se ha planteado la hipótesis de que las orexinas contribuyen al desarrollo de la resiliencia ante la respuesta al estrés, ya que se ha descubierto que su actividad en el pálido ventral disminuye los síntomas depresivos mediante la activación de neuronas GABAérgicas en esa región. [ 56 ]

Se ha observado que la orexina, si bien está implicada en la adicción y la depresión, también participa en la manifestación de anhedonia en el TDAH. Se ha demostrado que el correcto funcionamiento de la orexina ejerce un gran control sobre las conductas motivadas por la necesidad de supervivencia, como la búsqueda de alimento cuando un organismo está hambriento. Cuando la orexina no funciona como debería, perjudica la capacidad del organismo para sentir placer ante acciones fuertemente motivadas. [ 57 ]

neuronas de orexina

Neurotransmisores

Se ha demostrado que las neuronas orexinérgicas son sensibles a las entradas de los receptores metabotrópicos de glutamato del Grupo III , [ 58 ] los receptores cannabinoides 1 y los heterodímeros de receptores CB1-OX1 , [ 59 ] [ 60 ] [ 61 ] los receptores de adenosina A 1 , [ 62 ] los receptores muscarínicos M 3 , [ 63 ] los receptores de serotonina 5-HT 1A , [ 64 ] los receptores de neuropéptido Y , [ 65 ] los receptores de colecistoquinina A , [ 66 ] y las catecolaminas , [ 67 ] [ 68 ] así como a la grelina , la leptina y la glucosa . [ 69 ] Las propias neuronas orexinérgicas regulan la liberación de acetilcolina , [ 70 ] [ 71 ] serotonina y noradrenalina . [ 72 ]

Las neuronas orexinérgicas se pueden diferenciar en dos grupos según su conectividad y funcionalidad. Las neuronas orexinérgicas del grupo hipotalámico lateral están estrechamente asociadas con funciones relacionadas con la recompensa, como la preferencia de lugar condicionada . Estas neuronas inervan preferentemente el área tegmental ventral y la corteza prefrontal ventromedial . Las neuronas que se encuentran en el área tegmental ventral, la corteza prefrontal ventromedial y la corteza del núcleo accumbens están fuertemente implicadas en la adicción y la sensibilización de las neuronas a drogas estimulantes (como las anfetaminas). Se ha descubierto que las neuronas productoras de orexina en estas áreas están indicadas principalmente en el comportamiento de búsqueda cuando se estimulan externamente por señales ambientales como el estrés. [ 73 ] Estas neuronas están en contraste con las neuronas hipotalámicas laterales, el grupo perifornical-dorsal de neuronas orexinérgicas está involucrado en funciones relacionadas con la excitación y la respuesta autonómica. Estas neuronas se proyectan interhipotalámicamente, así como al tronco encefálico, donde la liberación de orexina modula varios procesos autonómicos. [ 74 ] [ 75 ]

disfunción del sistema de orexina

La disfunción del sistema orexina/hipocretina podría estar asociada con una variedad de trastornos y afecciones médicas. [ 76 ] [ 77 ]

Síndrome de Takotsubo

Se ha propuesto la disfunción del sistema orexina/hipocretina como un nuevo modelo fisiopatológico del síndrome de Takotsubo (síndrome de insuficiencia aguda). [ 78 ]

ESENCIA

ESSENCE (Síndromes Sintomáticos Tempranos que Requieren Exámenes Clínicos del Neurodesarrollo) es un término general que abarca una amplia gama de trastornos y dificultades del neurodesarrollo ( TDAH , trastorno del desarrollo de la coordinación , trastorno del espectro autista ), así como afecciones asociadas a ESSENCE (síndromes de fenotipo conductual, algunas afecciones y trastornos neurológicos y trastornos mentales graves de inicio temprano). La disfunción del sistema orexina/hipocretina podría estar asociada con muchos síntomas en diversos síndromes ESSENCE. [ 79 ]

Usos clínicos

El sistema orexina/hipocretina es el objetivo del medicamento para el insomnio suvorexant (Belsomra), que actúa bloqueando ambos receptores de orexina. [ 80 ] Suvorexant se sometió a tres ensayos de fase III y fue aprobado en 2014 por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) después de que se le negara la aprobación el año anterior. [ 81 ] Los otros antagonistas de la orexina aprobados por la FDA son lemborexant (Dayvigo) [ 82 ] y daridorexant (Quviviq). [ 83 ]

También se ha estudiado el suvorexant en relación con su efecto sobre el comportamiento de búsqueda de cocaína, pero los resultados en humanos fueron contradictorios con los de pruebas anteriores en animales. [ 84 ]

En 2022, la Agencia Europea de Medicamentos autorizó el uso de daridorexant (Quviviq) para los trastornos de inicio y mantenimiento del sueño. [ 85 ]

Otros usos potenciales

La orexina intranasal puede aumentar la cognición en primates, especialmente en situaciones de privación de sueño, [ 86 ] lo que puede brindar una oportunidad para el tratamiento de la somnolencia diurna excesiva. [ 87 ]

Un estudio ha informado que el trasplante de neuronas de orexina en la formación reticular pontina en ratas es factible, lo que indica el desarrollo de estrategias terapéuticas alternativas además de las intervenciones farmacológicas para tratar la narcolepsia. [ 88 ]

También se cree que las orexinas tienen implicaciones potenciales en el aprendizaje y ayudan a prevenir enfermedades como la demencia y otros trastornos que afectan la cognición. [ 73 ]

Evolución

La arquitectura de exones de la orexina se conserva en todos los vertebrados . [ 89 ]

Referencias

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