Ensayo PACE

Se seleccionaron 641 pacientes y se dividieron en cuatro grupos. El primer grupo recibió únicamente atención médica especializada (AME). El segundo grupo recibió AME y terapia cognitivo-conductual (TCC). El tercer grupo recibió AME y terapia de ejercicio gradual (TEG). El cuarto grupo recibió AME y terapia de estimulación adaptativa (TEA), que no debe confundirse con estimulación (una estrategia de manejo recomendada para personas con EM/SFC). ^{[ 7 ] [ 1 ]}

La SMC consistía en especialistas que daban consejos a los pacientes, como "evitar los extremos de actividad y descanso", y la prescripción de medicamentos para ayudar a controlar los síntomas. La TCC se realizaba sobre la base de una teoría que considera el SFC/EM reversible y que el "miedo a realizar actividad" y la "evitación de la actividad" están vinculados e interactúan con procesos fisiológicos para perpetuar la fatiga. La APT consistía en indicar a los pacientes que no realizaran actividad si aumentaba sus síntomas; sin embargo, se les animaba a aumentar la actividad si sus síntomas eran manejables. La GET se realizaba sobre la base de teorías que asumían que el SFC/EM se perpetúa por cambios fisiológicos reversibles de descondicionamiento y evitación de la actividad. ^{[ 1 ]}

Las medidas de resultado se evaluaron al inicio del ensayo y luego a las 12, 24 y 52 semanas. Las medidas de resultado subjetivas incluyeron cuestionarios de fatiga y funcionamiento físico autoevaluados. Las medidas de resultado objetivas fueron una prueba de caminata de seis minutos, una prueba de aptitud física, la recepción de beneficios por enfermedad y el número de días de baja laboral por enfermedad. ^{[ 9 ]} Dos años y medio después, se realizó otro seguimiento utilizando únicamente medidas subjetivas. ^{[ 10 ]}

El diseño del estudio presentó varias ventajas. El gran tamaño de la muestra y la asignación aleatoria de pacientes a grupos de tamaño casi igual aumentaron la precisión de los hallazgos y, por lo tanto, la probabilidad de encontrar resultados estadísticamente significativos. Además, los sujetos recibieron una cantidad sustancial de terapia (GET o TCC) durante un período prolongado, lo que contribuyó a una mayor precisión en los hallazgos. ^{[ 2 ]}

Los hallazgos se publicaron en 2011 y concluyeron que GET y CBT eran tratamientos "moderadamente efectivos". 52 semanas después del inicio del ensayo, las puntuaciones de fatiga autoinformadas fueron significativamente más bajas y las puntuaciones de función física autoevaluadas significativamente más altas para los grupos GET y CBT que para los grupos SMC y APT. Las puntuaciones promedio en una prueba de distancia de caminata de 6 minutos fueron más altas para el grupo GET que para los otros grupos. Sin embargo, la distancia media caminada (334 metros) todavía estaba muy por debajo de la media para personas mayores sanas (631 metros) y más del 30% de los pacientes en el grupo GET no hicieron la prueba a las 52 semanas. ^{[ 11 ]} El grupo CBT no tuvo un desempeño significativamente diferente de los grupos SMC y APT en esta medida. ^{[ 12 ]} Los resultados de una prueba de aptitud de pasos a las 52 semanas no mostraron diferencias significativas en el rendimiento entre los grupos. ^{[ 13 ]}

Un artículo de 2013 examinó la proporción de pacientes que podían clasificarse como "recuperados" después del ensayo. Se consideraba que un paciente se había recuperado si obtenía una puntuación umbral específica en las escalas de autoinforme de fatiga y función física, si calificaba su salud como "mucho mejor" o "muchísimo mejor", y si tampoco cumplía con la definición de caso de SFC de los autores. Según las medidas principales de recuperación reportadas en el artículo, el 22% se recuperó después de la TCC, el 22% después de la GET, pero solo el 8% después de la APT y el 7% después de la SMC. ^{[ 14 ]}

Aunque los pacientes fueron seleccionados según los Criterios de Oxford (que son mucho más amplios que las definiciones modernas de EM/SFC, ya que solo requieren fatiga crónica como síntoma), el análisis de subgrupos encontró resultados equivalentes para los pacientes que cumplían los criterios de Oxford y los criterios de EM de Londres o los criterios de los CDC de 1994. ^{[ 7 ]}

Un seguimiento realizado 2,5 años después del inicio del ensayo no mostró diferencias significativas entre los distintos grupos de tratamiento en las medidas primarias de autoinforme. Es decir, los efectos específicos del tratamiento evidentes a las 52 semanas ya no eran evidentes a los 2,5 años. ^{[ 10 ]}

Después de que se recopilaron los datos iniciales, se cambió el método para puntuar las medidas de resultado primario subjetivas de funcionamiento físico informado por el paciente y fatiga informada por el paciente, es decir, se utilizó una medida más sensible del mismo resultado primario. ^{[ 2 ]} El cambio de resultados es una práctica que puede conducir a sesgos y socavar la fiabilidad, ya que los estudios pueden seleccionar arbitrariamente un resultado estadísticamente significativo . ^{[ 24 ]} Según los autores, el cambio se hizo para "mejorar la varianza de la medida" y fue "aprobado por el Comité Directivo del Ensayo PACE independiente y el Comité de Monitoreo de Datos y Ética". ^{[ 25 ]} Un análisis bajo el protocolo original no encontró diferencias estadísticamente significativas en las tasas de mejora. Las tasas de mejora en los grupos GET y CBT fueron de alrededor del 20%, en lugar del 60% informado con resultados cambiados. ^{[ 26 ]}

También hubo un cambio en la forma en que se definió la recuperación (un resultado secundario). Uno de los requisitos originales era que los pacientes debían obtener una puntuación superior a 85 en una encuesta de funcionamiento físico , indicativa de la puntuación que obtienen las personas sanas en edad laboral. Esto se cambió a una puntuación superior a 60. ^{[ 26 ]} Esto significó que algunos estaban por encima de 60 en esta métrica al inicio del ensayo, ya que el criterio de entrada era una puntuación inferior a 65. Sin embargo, ningún paciente fue contabilizado como recuperado al inicio del ensayo, ya que tampoco debían cumplir los criterios de Oxford, CDC o Londres para el SFC/EM, y calificar su salud general como mucho o mucho mejor para ser clasificados como recuperados. ^{[ 14 ] [ 27 ] [ 26 ]} Las tasas de recuperación bajo el protocolo original fueron mucho más bajas y no se encontró ninguna diferencia estadística entre los grupos. ^{[ 2 ]}

Ha habido críticas considerables debido a que los hallazgos originales solo están respaldados por medidas de resultados primarios subjetivas (informadas por los participantes). ^{[ 3 ] [ 27 ] [ 2 ]} El profesor Jonathan Edwards del University College London escribió que "[el uso de medidas de resultados subjetivas en un ensayo no ciego] hace que [el ensayo PACE] sea inviable a los ojos de cualquier médico o farmacólogo clínico familiarizado con los problemas de sesgo sistemático en la ejecución de ensayos". ^{[ 28 ]}

Los autores respondieron que se tomaron varias medidas objetivas y que el grupo GET tuvo una mejora significativa en el tiempo de caminata de 6 minutos. Sin embargo, esta fue la única mejora estadísticamente significativa en las medidas de resultados objetivas. En un reanálisis de los datos, Wilshire et al. observaron que más del 30 % del grupo GET no completó la prueba de caminata y que el grupo GET solo caminó un 10 % más que los controles después de un año de terapia de ejercicio. ^{[ 2 ]} Las otras medidas de resultados objetivas incluyeron una prueba de aptitud física, empleo y recepción de beneficios por discapacidad. Ninguna de estas medidas arrojó una mejora estadísticamente significativa. ^{[ 2 ]} Los autores respondieron que los participantes podrían haber perdido su trabajo después de enfermarse y que mejorar y conseguir un trabajo no son lo mismo. Los autores dijeron que eligieron resultados primarios informados por los pacientes porque pensaron que los propios pacientes eran las personas más indicadas para juzgar el estado de su propia salud. ^{[ 25 ]}

El boletín informativo para pacientes distribuido durante el estudio elogiaba sutilmente la TCC, la GET y la "gestión de la actividad" al afirmar que un comité gubernamental las había aprobado como tratamientos, al tiempo que criticaba la investigación biomédica en EM/SFC. ^{[ 29 ] [ 30 ]} Esto generó preocupación por un posible efecto placebo , especialmente dadas las medidas de resultados subjetivas. ^{[ 29 ] [ 3 ]}

Los autores respondieron que la mención de las directrices del NICE en el boletín informativo incluía los tres tratamientos que se comparaban en el ensayo. ^{[ 25 ]} Sin embargo, el boletín no incluía la "terapia de estimulación adaptativa", sino la "gestión de la actividad", de la cual la terapia de estimulación adaptativa podría clasificarse como un subtipo. ^{[ 30 ]} David Tuller , de la Universidad de California, Berkeley, respondió que los participantes del ensayo no necesariamente serían conscientes de que los autores consideraban la "terapia de estimulación adaptativa" como un subtipo de "gestión de la actividad". También afirmó que, incluso si se incluyeran los tres tratamientos, el sesgo positivo resultante afectaría la fiabilidad de los resultados del ensayo. ^{[ 31 ]}

Varios autores del ensayo PACE señalaron posibles conflictos de interés en sus publicaciones científicas, ya que habían trabajado para compañías de seguros de invalidez o habían recibido regalías de ellas, compañías que se beneficiarían de la existencia de un tratamiento para el síndrome de fatiga crónica (SFC). ^{[ 1 ]} Sin embargo, estos posibles conflictos de interés no se revelaron a los participantes del ensayo. 42 científicos criticaron esta situación en una carta abierta, afirmando que implicaba una falta de consentimiento informado y una violación del Protocolo de Helsinki . ^{[ 27 ]}

Los pacientes que actuaban como científicos ciudadanos y otros investigadores solicitaron los datos completos de la investigación del ensayo PACE para verificar los resultados mediante reanálisis. ^{[ 32 ]} Sin embargo, la solicitud fue inicialmente denegada y varios de los investigadores involucrados en el ensayo PACE informaron a la prensa que habían sido víctimas de abuso verbal por parte de los pacientes. ^{[ 33 ] [ 32 ]} Esto fue criticado por pacientes y defensores como un esfuerzo coordinado para desestimar las preocupaciones legítimas sobre la metodología de los estudios psicosociales sobre el EM. ^{[ 34 ] [ 35 ]} Sin embargo, estas acusaciones siguieron ganando fuerza y ​​algunos de los autores comenzaron a decir que eran acosados ​​en Twitter (ahora X). ^{[ 36 ]}

Los autores argumentaron que los pacientes con SFC/EM y sus organizaciones eran militantes y utilizaban métodos de acoso para oponerse a la publicación de los datos del ensayo. El Comisionado de Información desestimó estas afirmaciones como «especulaciones infundadas» y el tribunal las consideró «exageradas en gran medida». Posteriormente, el juez ordenó la publicación de los datos. ^{[ 32 ] [ 37 ]}

Después de que se accedió a los datos a través de una solicitud de libertad de información , los investigadores publicaron un reanálisis de los datos del ensayo PACE y concluyeron que los tratamientos de TCC y GET no eran "efectivos ni seguros" y eran "potencialmente dañinos". ^{[ 38 ] [ 5 ] [ 6 ] [ 2 ]} Los datos completos del ensayo PACE mostraron que los tratamientos no permitieron que los pacientes volvieran al trabajo o a los estudios, ^{[ 39 ]} y que no pudieron caminar significativamente más lejos después del tratamiento. ^{[ 2 ]}

El reanálisis utilizando las medidas de resultado primarias originales aún mostró una pequeña mejoría en una de las dos medidas subjetivas a las 52 semanas para los grupos GET y TCC. Sin embargo, esta diferencia no se mantuvo en el seguimiento a largo plazo. ^{[ 2 ]} El grupo GET experimentó el doble de tasa de resultados adversos en comparación con los controles, de ahí la conclusión de que el tratamiento puede ser inseguro. ^{[ 2 ]}