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PLCG1

La fosfolipasa C gamma 1 , también conocida como PLCG1 y PLCgamma1 , es una proteína que en humanos participa en el crecimiento , la migración , la apoptosis y la proliferación ...

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La fosfolipasa C gamma 1 , también conocida como PLCG1 y PLCgamma1 , es una proteína que en humanos participa en el crecimiento , la migración , la apoptosis y la proliferación celular . Está codificada por el gen PLCG1 [ 5 ] [ 6 ] y forma parte de la superfamilia PLC .

Función

PLCγ1 es un factor de crecimiento celular [ 7 ] [ 8 ] de la superfamilia PLC . PLCγ1 se utiliza durante el crecimiento celular [ 7 ] y en la migración celular [ 9 ] y apoptosis, [ 8 ] todos los cuales son procesos celulares vitales que, si se alteran por mutaciones, pueden causar la formación de células cancerosas dentro del cuerpo. Las mutaciones en esta proteína muestran un aumento en problemas en las células con respecto a la regulación de la proliferación y su señalización celular. [ 7 ] Las funciones de PLCγ1 también están involucradas en el crecimiento de actina neuronal, señalización de calcio y desarrollo cerebral. [ 10 ] [ 8 ] [ 9 ] Está altamente regulado por múltiples factores, como PIK3 , AMPK y FAK . [ 8 ] [ 11 ] Es parte de la vía PIP3 y conduce a un aumento de calcio en las células. En las células neuronales , PLCγ1 está altamente involucrado en la organización del citoesqueleto de actina y plasticidad sináptica . [ 10 ] La vía básica de PLCγ1, tal como la entienden actualmente los científicos, se muestra a continuación.

Vía PLCG1

La proteína codificada por este gen cataliza la formación de inositol 1,4,5-trifosfato (IP3) y diacilglicerol (DAG) a partir de fosfatidilinositol 4,5-bisfosfato . Esta reacción utiliza calcio como cofactor y desempeña un papel importante en la transducción intracelular de activadores de tirosina quinasa mediados por receptores . Por ejemplo, cuando es activada por SRC , la proteína codificada hace que el factor de intercambio de nucleótidos de guanina Ras RASGRP1 se transloque al aparato de Golgi , donde activa Ras. Además, se ha demostrado que esta proteína es un sustrato principal para la tirosina quinasa activada por el factor de crecimiento de unión a heparina 1 (factor de crecimiento de fibroblastos ácido). La proteína receptora tirosina fosfatasa PTPmu ( PTPRM ) es capaz de desfosforilar PLCG1. [ 12 ] Se han encontrado dos variantes de transcripción que codifican diferentes isoformas para este gen. [ 13 ]

Común a todas las isoenzimas PLC, PLCG1 consta de un dominio PH N-terminal, que transloca PLC a la membrana plasmática y se une a PIP3; [ 14 ] cuatro manos EF; una región catalítica X e Y que comprende el barril TIM; y un dominio C2 C-terminal. [ 15 ] Específico de las isoenzimas PLCG es una gran separación entre los dominios X e Y que consta de un dominio PH dividido, dominios SH2 en tándem y un dominio SH3. [ 15 ] Los dominios SH2 se unen a residuos de tirosina fosforilados en proteínas diana a través de sus motivos de secuencia FLVR, activando la función catalítica de PLCg; y el dominio SH3 se une a secuencias ricas en prolina en la proteína diana. [ 15 ]

PLCG1 puede ser activado por tirosina quinasas receptoras (RTK) y tirosina quinasas no receptoras . Por ejemplo, cuando se activan, el receptor del factor de crecimiento de fibroblastos 1 y el receptor del factor de crecimiento epidérmico son RTK que tienen tirosinas fosforiladas, que proporcionan sitios de unión para los dominios SH2 de PLCG1 . [ 15 ] Las RTK activadas fosforilan PLCG1 en tirosinas ubicadas en las posiciones 472, 771, 775, 783 y 1254. [ 16 ] Las tirosina quinasas no receptoras interactúan con PLCG1 en grandes complejos en la membrana plasmática. Por ejemplo, en las células T, Lck y Fyn ( quinasas de la familia Src ) fosforilan motivos de activación basados ​​en tirosina de inmunorreceptores (ITAM) en el receptor de antígeno de células T (TCR). [ 15 ] Los ITAM fosforilados reclutan a ZAP-70, que fosforila tirosinas en LAT y SLP-76. PLCg1 se une a LAT a través de su dominio SH2 N-terminal y a SLP-76 a través de su dominio SH3 . [ 15 ]

Se ha demostrado que interactúa con CISH, lo que lo regula negativamente al dirigirlo hacia la degradación. [ 17 ] Se ha demostrado que la eliminación de Cish en células T efectoras aumenta la señalización del TCR y la posterior liberación de citocinas efectoras, proliferación y supervivencia. La transferencia adoptiva de células T efectoras específicas de tumores con CISH inactivado o con expresión reducida resultó en un aumento significativo de la avidez funcional y la inmunidad tumoral a largo plazo. No hay cambios en la actividad o fosforilación del supuesto objetivo de Cish, STAT5 , ni en presencia ni en ausencia de Cish.

Los estudios in vitro han mostrado indicios de que PLCγ1 tiene muchas funciones relacionadas con la motilidad celular; sin embargo, los estudios in vivo no han podido demostrar una función fisiológica para PLCγ1. [ 18 ] Si bien PLCγ1 está bien documentada y se encuentra fácilmente en el organismo, ha sido difícil encontrar conexiones y funciones claras para PLCγ1 en estudios in vivo . A pesar de esto, aún se pueden encontrar vínculos entre los niveles de PLCγ1 y la supervivencia de pacientes con cáncer.

Cáncer

Las mutaciones en PLCγ1 pueden provocar la proliferación de células cancerosas y su inhibición puede conducir al crecimiento tumoral. [ 19 ] PLCγ1 participa en la proliferación celular, y las mutaciones causan su sobreexpresión y ayudan a la progresión de las células tumorales. Este aspecto de PLCγ1 también ayuda a la migración y metástasis del cáncer lejos de las células tumorales originales. [ 20 ] [ 21 ] También existe un vínculo entre PLCγ1 y PDK , la vía PDK-PLCγ1, que es una parte vital de la invasión de las células cancerosas . [ 21 ]

La inhibición de PLCγ1 está relacionada con una disminución del crecimiento tumoral y la metástasis. [ 19 ] [ 20 ] PLCγ1 actúa como una parte vital en la detención de la apoptosis en las células, y por lo tanto, al inhibir PLCγ1 el cuerpo permite mejor la muerte celular programada y evita los tumores. [ 19 ] [ 20 ] El papel principal encontrado para PLCγ1 es el crecimiento celular, y este papel específico es la razón por la que se está estudiando más comúnmente para fármacos anticancerígenos. [ 20 ] [ 21 ] Las muestras de tejido de pacientes con cáncer los niveles de PLCγ1 no están elevados, sin embargo, los factores reguladores para esta proteína están disminuidos y esa amplificación de PLCγ1 es extremadamente alta. [ 20 ] Las proteínas reguladoras que detienen PLCγ1 han sido desactivadas por la célula, lo que significa que si bien no hay un aumento en la proteína física PLCγ1, hay un aumento en la cantidad de trabajo que realiza; nada impide que trabaje en exceso. Los estudios también demostraron que agregar nuevos reguladores a las células in vitro ayudó a reducir la PLCγ1 previamente amplificada. [ 19 ] Esta información ha impulsado que la PLCγ1 se convierta en una diana para fármacos anticancerígenos a pesar de los problemas que conlleva dirigirse a las proteínas intermembrana. [ 19 ] [ 21 ] [ 22 ]

Interacciones

Se ha demostrado que PLCG1 interactúa con:

Véase también

Referencias

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