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Ciclooxigenasa-2

La ciclooxigenasa-2 ( COX-2 ), también conocida como prostaglandina-endoperóxido sintasa 2 ( HUGO PTGS2 ), es una enzima que en humanos está codificada por el gen PTGS2 . [ 5 ] ...

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La ciclooxigenasa-2 ( COX-2 ), también conocida como prostaglandina-endoperóxido sintasa 2 ( HUGO PTGS2 ), es una enzima que en humanos está codificada por el gen PTGS2 . [ 5 ] En humanos es una de las tres ciclooxigenasas . Está involucrada en la conversión del ácido araquidónico en prostaglandina H 2 , un precursor importante de la prostaciclina , que se expresa en la inflamación .

Función

La PTGS2 (COX-2) convierte el ácido araquidónico (AA) en prostaglandina endoperóxido H2. Las PTGS son dianas de los AINE y de los inhibidores específicos de la PTGS2 (COX-2) llamados coxibs. La PTGS-2 es un homodímero de secuencia. Cada monómero de la enzima tiene un sitio activo de peroxidasa y un sitio activo de PTGS (COX) . Las enzimas PTGS (COX) catalizan la conversión de AA en prostaglandinas en dos pasos. Primero, se abstrae hidrógeno del carbono 13 del ácido araquidónico, y luego la PTGS2 (COX-2) añade dos moléculas de oxígeno, dando lugar a PGG2 . Segundo, PGG2 se reduce a PGH2 en el sitio activo de la peroxidasa . La PGH2 sintetizada se convierte en prostaglandinas ( PGD2, PGE2 , PGF2α ) , prostaciclina ( PGI2 ) o tromboxano A2 mediante isomerasas específicas de tejido (Figura 2 ) . [ 6 ]

Mientras metaboliza el ácido araquidónico principalmente a PGG 2 , la COX-2 también convierte este ácido graso en pequeñas cantidades de una mezcla racémica de ácidos 15-hidroxiicosatetraenoicos (es decir, 15-HETE) compuesta por ~22% de 15( R )-HETE y ~78% de estereoisómeros 15( S )-HETE , así como una pequeña cantidad de 11( R )-HETE. [ 7 ] Los dos estereoisómeros 15-HETE tienen actividades biológicas intrínsecas pero, quizás más importante, pueden metabolizarse aún más a una clase importante de agentes, las lipoxinas . Además, la COX-2 tratada con aspirina metaboliza el ácido araquidónico casi exclusivamente a 15( R )-HETE, producto que puede metabolizarse aún más a epilipoxinas . [ 8 ] Las lipoxinas y epilipoxinas son potentes agentes antiinflamatorios y pueden contribuir a las actividades generales de las dos COX, así como a la aspirina.

La COX-2 es inhibida naturalmente por el calcitriol (la forma activa de la vitamina D). [ 9 ] [ 10 ]

Mecanismo

Ácido araquidónico unido a la enzima PTGS2 (COX-2). Las interacciones polares entre el ácido araquidónico (cian) y los residuos Ser -530 y Tyr -385 se muestran con líneas discontinuas amarillas. El sustrato se estabiliza mediante interacciones hidrofóbicas. [ 11 ]
Mecanismo de activación y catálisis de la COX. Un hidroperóxido oxida el grupo hemo a un derivado ferril-oxo que se reduce en el primer paso del ciclo de la peroxidasa o bien oxida la tirosina 385 a un radical tirosilo . Este radical tirosilo puede oxidar el hidrógeno 13-pro(S) del ácido araquidónico para iniciar el ciclo de la COX.

Tanto la actividad de la peroxidasa como la de la PTGS se inactivan durante la catálisis mediante procesos de primer orden basados ​​en el mecanismo, lo que significa que las actividades de la peroxidasa PGHS-2 o de la PTGS caen a cero en 1-2 minutos, incluso en presencia de sustratos suficientes. [ 12 ] [ 13 ] [ 14 ]

La conversión del ácido araquidónico a PGG 2 puede mostrarse como una serie de reacciones radicales análogas a la autooxidación de ácidos grasos poliinsaturados . [ 15 ] El 13-pro(S) -hidrógeno se abstrae y el dioxígeno atrapa el radical pentadienilo en el carbono 11. El radical 11-peroxilo se cicla en el carbono 9 y el radical centrado en el carbono generado en C-8 se cicla en el carbono 12, generando el endoperóxido . El radical alílico generado es atrapado por el dioxígeno en el carbono 15 para formar el radical 15-(S) -peroxilo; este radical se reduce luego a PGG 2 . Esto está respaldado por la siguiente evidencia: 1) se observa un efecto isotópico cinético significativo para la abstracción del 13-pro (S)-hidrógeno; 2) los radicales centrados en el carbono son atrapados durante la catálisis ; [ 16 ] 3) se forman pequeñas cantidades de productos de oxidación debido al atrapamiento de oxígeno de un intermedio radical alílico en las posiciones 13 y 15. [ 17 ] [ 18 ]

Otro mecanismo en el que el hidrógeno 13-pro(S) se desprotona y el carbanión se oxida a un radical es teóricamente posible. Sin embargo, la oxigenación del ácido 10,10-difluoroaraquidónico a ácido 11-(S)-hidroxieicosa-5,8,12,14-tetraenoico no es consistente con la generación de un intermedio carbaniónico porque eliminaría fluoruro para formar un dieno conjugado. [ 19 ] Se ha pensado que la ausencia de productos que contienen endoperóxido derivados del ácido 10,10-difluoroaraquidónico indica la importancia de un carbocatión C-10 en la síntesis de PGG 2. [ 20 ] Sin embargo, el mecanismo catiónico requiere que la formación de endoperóxido ocurra antes de la eliminación del hidrógeno 13-pro(S). Esto no es consistente con los resultados de los experimentos isotópicos de oxigenación del ácido araquidónico. [ 21 ]

Estructura

Como se muestra, diferentes ligandos se unen a la subunidad alostérica o a la catalítica. La subunidad alostérica se une a un no sustrato, activando el ácido graso (por ejemplo, ácido palmítico). La subunidad alostérica con el ácido graso unido activa la subunidad catalítica al disminuir la Km para el AA. [ 22 ]

PTGS2 (COX-2) existe como un homodímero, cada monómero con una masa molecular de aproximadamente 70 kDa. Las estructuras terciaria y cuaternaria de las enzimas PTGS1 (COX-1) y PTGS2 (COX-2) son casi idénticas. Cada subunidad tiene tres dominios estructurales diferentes: un dominio corto N-terminal del factor de crecimiento epidérmico ( EGF ); una porción de unión a membrana α-helicoidal ; y un dominio catalítico C-terminal . Las enzimas PTGS (COX, que puede confundirse con " citocromo oxidasa ") son proteínas de membrana monotópicas ; el dominio de unión a membrana consiste en una serie de hélices α anfipáticas con varios aminoácidos hidrofóbicos expuestos a una monocapa de membrana. PTGS1 (COX-1) y PTGS2 (COX-2) son enzimas bifuncionales que llevan a cabo dos reacciones químicas consecutivas en sitios activos espacialmente distintos pero acoplados mecánicamente. Tanto el sitio activo de la ciclooxigenasa como el de la peroxidasa se encuentran en el dominio catalítico, que representa aproximadamente el 80% de la proteína. El dominio catalítico es homólogo a las peroxidasas de mamíferos, como la mieloperoxidasa . [ 23 ] [ 24 ]

Se ha descubierto que la PTGS2 humana (COX-2) funciona como un heterodímero conformacional que tiene un monómero catalítico (E-cat) y un monómero alostérico (E-allo). El hemo se une solo al sitio de peroxidasa de E-cat, mientras que los sustratos, así como ciertos inhibidores (p. ej., celecoxib ), se unen al sitio COX de E-cat. E-cat está regulado por E-allo de una manera que depende del ligando que esté unido a E-allo. Los ácidos grasos (AG) sustrato y no sustrato y algunos inhibidores de PTGS (COX) (p. ej., naproxeno ) se unen preferentemente al sitio PTGS (COX) de E-allo. El ácido araquidónico puede unirse a E-cat y E-allo, pero la afinidad del AA por E-allo es 25 veces mayor que por E-cat. El ácido palmítico, un estimulador eficaz de la huPGHS-2 , se une únicamente a la E-alo en los cocristales de ácido palmítico/PGHS-2 murina. Los ácidos grasos no sustrato pueden potenciar o atenuar los inhibidores de la PTGS (COX) dependiendo del ácido graso y de si el inhibidor se une a la E-cat o a la E-alo. Los estudios sugieren que la concentración y composición del conjunto de ácidos grasos libres en el entorno en el que la PGHS-2 funciona en las células, también conocido como tono de ácidos grasos, es un factor clave que regula la actividad de la PGHS-2 y su respuesta a los inhibidores de la PTGS (COX). [ 22 ]

Importancia clínica

El AINE (inhibidor no específico de PTGS2 (COX-2)) flurbiprofeno (verde) se une a PTGS2 (COX-2). El flurbiprofeno se estabiliza mediante interacciones hidrofóbicas e interacciones polares ( Tyr -355 y Arg -120). [ 25 ]

PTGS2 (COX-2) no se expresa en condiciones normales en la mayoría de las células, pero se encuentran niveles elevados durante la inflamación . PTGS1 (COX-1) se expresa constitutivamente en muchos tejidos y es la forma predominante en la mucosa gástrica y en los riñones. [ 26 ] La inhibición de PTGS1 (COX-1) reduce la producción basal de PGE 2 y PGI 2 citoprotectoras en el estómago , lo que puede contribuir a la ulceración gástrica . Dado que PTGS2 (COX-2) generalmente se expresa solo en células donde las prostaglandinas están reguladas al alza (por ejemplo, durante la inflamación), se sospechaba que los candidatos a fármacos que inhiben selectivamente PTGS2 (COX-2) mostrarían menos efectos secundarios [ 24 ] pero demostraron aumentar sustancialmente el riesgo de eventos cardiovasculares como ataque cardíaco y accidente cerebrovascular. Dos mecanismos diferentes pueden explicar los efectos contradictorios. La aspirina en dosis bajas protege contra los infartos y los accidentes cerebrovasculares al bloquear la PTGS1 (COX-1) e impedir la formación de una prostaglandina llamada tromboxano A2. Esta prostaglandina adhiere las plaquetas y favorece la coagulación; su inhibición ayuda a prevenir enfermedades cardíacas. Por otro lado, la PTGS2 (COX-2) es una fuente más importante de prostaglandinas, en particular de prostaciclina, que se encuentra en el revestimiento de los vasos sanguíneos. La prostaciclina relaja o disgrega las plaquetas, por lo que los inhibidores selectivos de la COX-2 (coxibs) aumentan el riesgo de eventos cardiovasculares debido a la coagulación. [ 27 ]

Los antiinflamatorios no esteroideos (AINE) inhiben la producción de prostaglandinas por la PTGS1 (COX-1) y la PTGS2 (COX-2). Los AINE selectivos para la inhibición de la PTGS2 (COX-2) tienen menos probabilidades que los fármacos tradicionales de causar efectos adversos gastrointestinales , pero podrían causar eventos cardiovasculares , como insuficiencia cardíaca , infarto de miocardio y accidente cerebrovascular . Estudios con farmacología y genética humana , roedores genéticamente modificados y otros modelos animales, así como ensayos aleatorizados, indican que esto se debe a la supresión de las prostaglandinas cardioprotectoras dependientes de la PTGS2 (COX-2) , en particular la prostaciclina . [ 28 ]

La expresión de PTGS2 (COX-2) está aumentada en muchos cánceres. La sobreexpresión de PTGS2 (COX-2), junto con el aumento de la angiogénesis y la expresión de SLC2A1 (GLUT-1), se asocia significativamente con los carcinomas de vesícula biliar. [ 29 ] Además, el producto de PTGS2 (COX-2), PGH 2, es convertido por la prostaglandina E 2 sintasa en PGE 2 , que a su vez puede estimular la progresión del cáncer. Por consiguiente, la inhibición de PTGS2 (COX-2) podría ser beneficiosa en la prevención y el tratamiento de estos tipos de cáncer. [ 30 ] [ 31 ]

Se detectó la expresión de COX-2 en membranas epirretinianas idiopáticas humanas. [ 32 ] El bloqueo de las ciclooxigenasas mediante lornoxicam en la fase aguda de la inflamación redujo la frecuencia de formación de membranas en un 43 % en el modelo de PVR inducido por dispasa y en un 31 % en el inducido por concanavalina . El lornoxicam no solo normalizó la expresión de las ciclooxigenasas en ambos modelos de PVR, sino que también neutralizó los cambios en el grosor de la retina y la coroides causados ​​por la inyección de agentes proinflamatorios. Estos hechos subrayan la importancia de las ciclooxigenasas y las prostaglandinas en el desarrollo de la PVR. [ 33 ]

La sobreexpresión del gen PTGS2 también se ha relacionado con múltiples etapas de la reproducción humana. La presencia del gen se encuentra en la placa coriónica , en el epitelio del amnios , sincitiotrofoblastos , fibroblastos vellosos, trofoblastos coriónicos , trofoblastos amnióticos , así como en la placa basal de la placenta , en las células deciduales y citotrofoblastos extravellosos . Durante el proceso de corioamnionitis /deciduitis, la sobreexpresión de PTGS2 en el amnios y la coriodécidua es uno de los tres efectos limitados de la inflamación en el útero . El aumento de la expresión del gen PTGS2 en las membranas fetales está conectado a la presencia de inflamación, causando la expresión del gen de la prostaglandina uterina y la inmunolocalización de proteínas de la vía de la prostaglandina en las células del trofoblasto coriónico y la decidua adyacente, o coriodécidua. PTGS2 está vinculado con el sistema inflamatorio y se ha observado en leucocitos inflamatorios . Se ha observado una correlación positiva entre la expresión de PTGS2 en el amnios durante el parto espontáneo y se ha descubierto que su expresión aumenta con la edad gestacional tras el inicio del trabajo de parto, sin observarse cambios en el amnios ni en la coriodécidua durante el parto prematuro o a término. Además, la oxitocina estimula la expresión de PTGS2 en las células del miometrio . [ 34 ]

Se ha demostrado que los portadores del alelo mutante PTGS2 5939C en la población china Han tienen un mayor riesgo de cáncer gástrico . Además, se encontró una conexión entre la infección por Helicobacter pylori y la presencia del alelo 5939C. [ 35 ]

Durante un accidente cerebrovascular isquémico, la privación de oxígeno y glucosa desencadena una cascada de respuestas inflamatorias, lo que conduce a un aumento de la expresión de COX-2, particularmente en neuronas, células gliales y células endoteliales. [ 36 ] Esta regulación positiva contribuye a la producción de prostaglandinas proinflamatorias como la PGE2, que exacerba el daño neuronal al promover la excitotoxicidad, el estrés oxidativo y la apoptosis. [ 37 ] Además, las prostaglandinas derivadas de COX-2 pueden afectar la integridad de la barrera hematoencefálica, permitiendo que las células inmunitarias periféricas y los mediadores inflamatorios se infiltren en el cerebro, empeorando aún más la lesión cerebral.

Interacciones

Se ha demostrado que PTGS2 interactúa con caveolina 1. [ 38 ]

Historia

PTGS2 (COX-2) fue descubierta en 1991 por el laboratorio de Daniel Simmons [ 39 ] en la Universidad Brigham Young .

Véase también

Referencias

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Lecturas adicionales

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