Tranilcipromina

La tranilcipromina , vendida bajo la marca Parnate, entre otras, ^{[ 1 ]} es un inhibidor de la monoaminooxidasa (IMAO) no selectivo e irreversible . ^{[ 4 ] [ 7 ]} Se utiliza principalmente como antidepresivo en el tratamiento del trastorno depresivo mayor , incluida la depresión resistente al tratamiento . ^{[ 8 ]} Junto con la fenelzina y la isocarboxazida , la tranilcipromina es uno de los IMAO no selectivos e irreversibles clásicos utilizados en la práctica psiquiátrica moderna. ^{[ 8 ]}

La tranilcipromina, también conocida como trans -2-fenilciclopropil-1-amina, se forma pro forma a partir de la ciclación de la cadena lateral de isopropilamina de la anfetamina . Por consiguiente, se clasifica estructuralmente como una fenetilamina y anfetamina sustituida , o más específicamente como una fenilciclopropilamina .

La tranilcipromina se utiliza para tratar el trastorno depresivo mayor , especialmente cuando la depresión no ha respondido suficientemente a otros tratamientos antidepresivos. ^{[ 9 ] [ 10 ]} Las guías modernas sobre los IMAO clásicos recomiendan considerar la tranilcipromina, la fenelzina o la isocarboxazida después de una respuesta insuficiente a otros tratamientos antidepresivos y antes de la terapia electroconvulsiva cuando no se requiere una respuesta rápida al tratamiento. ^{[ 8 ]}

La tranilcipromina puede considerarse especialmente cuando el retraso psicomotor es prominente o cuando la depresión tiene características predominantemente melancólicas o endógenas, aunque las guías de expertos actuales advierten que una división estricta entre la tranilcipromina para la depresión melancólica y la fenelzina para la depresión ansiosa no siempre es clínicamente fiable. ^{[ 8 ]} El rango típico de dosis efectiva es de 30 a 60 mg/día, y los médicos especialistas pueden usar dosis de hasta 80 a 100 mg/día cuando esté clínicamente indicado, con una mayor carga de efectos secundarios a dosis más altas. Puede producirse cierta mejoría en días o semanas, pero el efecto antidepresivo completo de una dosis determinada puede tardar de 4 a 6 semanas. ^{[ 8 ]}

Además del trastorno depresivo mayor, la tranilcipromina se ha estudiado o utilizado en otras afecciones psiquiátricas, incluyendo el trastorno obsesivo-compulsivo , ^{[ 11 ] [ 12 ] [ 13 ]} el trastorno de pánico , ^{[ 14 ] [ 15 ]} y el TDAH . ^{[ 16 ] [ 17 ]}

Las revisiones sistemáticas y los metaanálisis han informado que la tranilcipromina es significativamente más eficaz en el tratamiento de la depresión que el placebo y tiene una eficacia sobre el placebo similar a la de otros antidepresivos como los antidepresivos tricíclicos . ^{[ 18 ] [ 19 ]}

Las contraindicaciones y precauciones incluyen: ^{[ 9 ] [ 10 ] [ 20 ] [ 8 ]}

• Incapacidad o falta de voluntad para seguir las restricciones dietéticas y las precauciones con la medicación que se requieren para la tiramina.
• Feocromocitoma , debido al riesgo de reacciones hipertensivas graves.
• Porfiria .
• Enfermedad cardiovascular o cerebrovascular grave o inestable , según la evaluación de riesgo individual. La hipertensión estable no es en sí misma una contraindicación para el tratamiento con IMAO clásicos, ya que estos fármacos suelen disminuir la presión arterial y pueden causar hipotensión ortostática . Las reacciones hipertensivas durante el tratamiento con IMAO se asocian principalmente a la ingestión de tiramina o a fármacos simpaticomiméticos que interactúan con ellos, más que a la hipertensión basal propiamente dicha. ^{[ 8 ]}
• Alimentos que contienen cantidades sustanciales de tiramina , especialmente alimentos en mal estado, añejos, curados, fermentados o madurados. Esto constituye una restricción dietética más que una contraindicación para el tratamiento en sí. ^{[ 8 ]}
• Fármacos con una inhibición significativa de la recaptación de serotonina o actividad liberadora de serotonina, debido al riesgo de toxicidad por serotonina . Algunos ejemplos incluyen inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina , inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina , clomipramina , imipramina , tramadol , tapentadol , metadona , meperidina , dextrometorfano , dextropropoxifeno , pentazocina , levorfanol y MDMA . ^{[ 8 ]}
• Generalmente se evita el uso con otro IMAO clásico irreversible fuera de un cambio planificado y supervisado por un especialista, ya que se espera una inhibición completa de la MAO-A y la MAO-B , y la evidencia sobre el tratamiento dual a largo plazo con IMAO es limitada. Esto difiere del cambio supervisado médicamente entre fenelzina , tranilcipromina e isocarboxazida , donde algunos médicos expertos han utilizado periodos de lavado modificados o transiciones cautelosas bajo estrecha vigilancia. ^{[ 8 ] [ 21 ]}
• El riesgo de los fármacos estimulantes y simpaticomiméticos varía según su mecanismo de acción, dosis y vía de administración. Generalmente se evitan las anfetaminas y el MDMA en dosis medias o altas debido a su actividad liberadora de monoaminas, incluida la serotoninérgica. También se evita la cocaína debido a su potente inhibición de la recaptación de monoaminas y sus efectos cardiovasculares simpaticomiméticos. Las anfetaminas, la efedrina y la pseudoefedrina en dosis bajas son contraindicaciones relativas, no absolutas; si se utilizan, se recomienda reducir la dosis, ajustarla gradualmente y monitorizar la presión arterial. Otros estimulantes o agentes que promueven la vigilia, como el metilfenidato , el modafinilo y el bupropión , no están contraindicados automáticamente, pero requieren dosis iniciales bajas, un ajuste gradual y monitorización cuando se combinan con IMAO. ^{[ 8 ]}
• La L -DOPA administrada sin carbidopa puede causar reacciones hipertensivas. ^{[ 20 ]}
• Algunos fármacos antihipertensivos específicos, como la metildopa y la reserpina , generalmente se evitan con los IMAO. Los fármacos antihipertensivos como clase no están contraindicados. ^{[ 8 ]}
• Ciertos fármacos anestésicos requieren precaución o evitación, especialmente los analgésicos opioides serotoninérgicos como la meperidina (petidina) y el tramadol , así como el pancuronio , un relajante muscular que a veces se usa con anestesia general. Otros opioides clasificados como serotoninérgicos o de riesgo incierto incluyen metadona , tapentadol , dextrometorfano , dextropropoxifeno , pentazocina y levorfanol . La literatura actualizada sobre IMAO no respalda la interrupción rutinaria del tratamiento con IMAO antes de la cirugía o la anestesia general. En la mayoría de los casos, las interacciones potencialmente graves pueden evitarse mediante una selección cuidadosa o un ajuste de la dosis de los agentes anestésicos, analgésicos y vasopresores antes, durante y después de la cirugía; el IMAO no debe suspenderse sin consultar con el médico que lo prescribió. ^{[ 8 ]}

Incidencia de efectos adversos ^{[ 18 ]}

Los efectos adversos muy comunes (incidencia >10%) incluyen:

• Mareos secundarios a hipotensión ortostática (17%)

Los efectos adversos comunes (incidencia del 1 al 10%) incluyen:

• Taquicardia (5–10%)
• Hipomanía (7%)
• Parestesia (5%)
• Pérdida de peso (2%)
• Confusión (2%)
• Sequedad bucal (2%)
• Trastornos de la función sexual (2%)
• Hipertensión transitoria tras la administración del fármaco (2%)
• Erupción cutánea (2%)
• Retención urinaria (2%)

Otros efectos adversos (de incidencia desconocida) incluyen:

• Aumento/disminución del apetito
• discrasias sanguíneas
• Dolor en el pecho
• Diarrea
• Edema
• Alucinaciones
• Hiperreflexia
• Insomnio
• Ictericia
• Calambres en las piernas
• Mialgia
• Palpitaciones
• Sensación de frío
• Ideación suicida
• Temblor

La hipotensión ortostática significativa es un efecto adverso predecible y dependiente de la dosis del tratamiento con IMAO clásicos, especialmente al inicio del tratamiento y tras los aumentos de dosis. A menudo mejora con la continuación del tratamiento y rara vez requiere su interrupción. ^{[ 8 ]} La tranilcipromina también puede causar aumentos transitorios de la presión arterial poco después de la administración, que suelen durar de 1 a 3 horas. Estos aumentos suelen ser asintomáticos, pero pueden ir acompañados de palpitaciones o dolor de cabeza; rara vez es necesario suspender el tratamiento. ^{[ 8 ]}

A pesar de su estructura similar a la de la anfetamina, la tranilcipromina puede causar efectos adversos tanto activadores como sedantes. Puede producirse sedación, especialmente al inicio del tratamiento, mientras que el insomnio también es un efecto adverso importante. En el pasado se propuso que la anfetamina era un metabolito de la tranilcipromina, pero esto no se ha demostrado en humanos ni en animales que recibieron el fármaco. ^{[ 8 ] [ 22 ] [ 25 ]} En la literatura antigua se informó de hipoglucemia significativa, pero las guías actuales la consideran improbable a dosis terapéuticas de tranilcipromina, a diferencia de los IMAO de hidrazina como la fenelzina y la isocarboxazida. ^{[ 8 ]}

Cabe destacar que no se ha encontrado correlación entre el sexo y la edad menor de 65 años con respecto a la incidencia de efectos adversos. ^{[ 18 ]}

La tranilcipromina no se asocia con aumento de peso y tiene un bajo riesgo de hepatotoxicidad en comparación con los IMAO de hidrazina . ^{[ 18 ] [ 10 ]}

Se ha informado del abuso de tranilcipromina en dosis que oscilan entre 120 y 600  mg por día. ^{[ 9 ] [ 26 ] [ 18 ]} Se cree que las dosis más altas tienen efectos más similares a los de la anfetamina y que el abuso se ve favorecido por el rápido inicio de acción y la corta vida media de la tranilcipromina. ^{[ 18 ]}

Se han notificado casos de ideación suicida y conductas suicidas durante el tratamiento con tranilcipromina o poco después de su interrupción. ^{[ 9 ]}

Los síntomas de sobredosis de tranilcipromina son generalmente manifestaciones más intensas de sus efectos habituales. ^{[ 9 ]}

Los principales riesgos de interacción de la tranilcipromina con otros IMAO clásicos son mecanísticamente distintos. Los fármacos con una inhibición significativa de la recaptación de serotonina o una actividad liberadora significativa de serotonina pueden precipitar la toxicidad por serotonina, mientras que los alimentos ricos en tiramina y algunos simpaticomiméticos de acción indirecta pueden causar elevación de la presión arterial. ^{[ 8 ] [ 20 ]}

Los agentes adrenérgicos directos como la epinefrina, la norepinefrina, la fenilefrina, el isoproterenol y la dobutamina pueden utilizarse cuando sea clínicamente necesario, pero se recomienda reducir las dosis iniciales y realizar un seguimiento cuidadoso debido a la posible potenciación. ^{[ 8 ]}

Se ha informado que la tranilcipromina inhibe varias enzimas del citocromo P450 , incluidas CYP2A6 , CYP2C19 , CYP2C9 , CYP2D6 , CYP3A4 y CYP2B6 . Se considera improbable que se produzcan interacciones farmacocinéticas clínicamente significativas a dosis terapéuticas típicas, con posibles excepciones como los sustratos de CYP2A6. ^{[ 8 ]} Los sustratos de CYP2A6 o compuestos relacionados incluyen: ^{[ 20 ]}

• Dexmedetomidina
• nicotina
• TSNA (presentes en productos de tabaco curado, incluidos los cigarrillos )
• Valproato

Los inhibidores de la recaptación de norepinefrina previenen la captación neuronal de tiramina y pueden reducir sus efectos presores . ^{[ 20 ]}

• 
  Comprimido de tranilcipromina de 10 mg
• 
  Una caja de tranilcipromina fabricada en India

Síntesis

La tranilcipromina se desarrolló originalmente como un análogo de la anfetamina . ^{[ 4 ] [ 22 ]} Aunque se sintetizó por primera vez en 1948, ^{[ 32 ]} su acción IMAO no se descubrió hasta 1959. Precisamente porque la tranilcipromina no era, como la isoniazida y la iproniazida , un derivado de la hidrazina , su interés clínico aumentó enormemente, ya que se pensó que podría tener un índice terapéutico más aceptable que los IMAO anteriores. ^{[ 33 ]}

El fármaco fue introducido por Smith, Kline y French en el Reino Unido en 1960 y aprobado en Estados Unidos en 1961. ^{[ 34 ]} Fue retirado del mercado en febrero de 1964 debido a varias muertes de pacientes por crisis hipertensivas con hemorragia intracraneal. Sin embargo, fue reintroducido ese mismo año con indicaciones más limitadas y advertencias específicas sobre los riesgos. ^{[ 35 ] [ 22 ] [ 20 ]}

Se sabe que la tranilcipromina inhibe la LSD1 , una enzima que desmetila selectivamente dos lisinas presentes en la histona H3 . ^{[ 27 ] [ 22 ] [ 36 ]} Los genes promovidos aguas abajo de la LSD1 están involucrados en el crecimiento y la metástasis de las células cancerosas, y varias células tumorales expresan altos niveles de LSD1. ^{[ 36 ]} Se están investigando análogos de la tranilcipromina con una actividad inhibidora de la LSD1 más potente y selectiva para el posible tratamiento del cáncer. ^{[ 36 ] [ 37 ]}

La tranilcipromina puede tener propiedades neuroprotectoras aplicables al tratamiento de la enfermedad de Parkinson , similares a los inhibidores de la MAO-B selegilina y rasagilina . ^{[ 38 ] [ 10 ]} Hasta 2017, solo se había realizado un ensayo clínico en pacientes con Parkinson, que encontró cierta mejoría inicial y solo un leve empeoramiento de los síntomas después de un seguimiento de 1,5 años. ^{[ 10 ]}

• Fenilciclopropilamina
• Tranilcipromina/trifluoperazina
• Ciprolidol