Peter McGuffin

Como médico residente, Peter McGuffin llevó a cabo uno de los primeros estudios de asociación alélica en psiquiatría. Este estudio implicó al complejo mayor de histocompatibilidad ( MHC ) en la esquizofrenia. Posteriormente, realizó un metaanálisis de su estudio y de otros cuatro estudios de asociación HLA-esquizofrenia, que mostró resultados altamente significativos. La asociación con el MHC fue finalmente confirmada por estudios de asociación de genoma completo ( GWAS ) más de 30 años después. Continuó realizando el primer estudio de ligamiento familiar de la esquizofrenia que utilizó múltiples marcadores clásicos y aplicó modelos paramétricos plausibles, así como análisis no paramétricos. ^{[ 6 ]} Esto constituyó la base de su doctorado, en el que también realizó análisis de potencia que demostraron que se necesitarían tamaños de muestra mucho mayores para identificar loci responsables en trastornos como la esquizofrenia mediante ligamiento debido a la penetrancia incompleta. Con este fin, McGuffin, junto con su colega Roger Marchbanks , escribió una propuesta a la Fundación Europea de la Ciencia (ESF) que dio lugar a la red multicéntrica, entonces programa, sobre MNMI. El MNMI funcionó entre 1987 y 1996 y reunió a 14 organizaciones miembros de la ESF, incluido el MRC. Impulsó la genética psiquiátrica molecular en Europa e inspiró la creación de una colaboración multicéntrica paralela en los EE. UU. bajo el NIMH .

El sistema informatizado OPCRIT proporcionó una solución al problema de establecer la estandarización y la fiabilidad diagnósticas en las colaboraciones europeas y estadounidenses. ^{[ 7 ]} OPCRIT demostró una buena fiabilidad en los centros europeos y estadounidenses y se ha seguido utilizando con frecuencia en estudios genéticos y epidemiológicos, incluido el componente de trastorno bipolar (TBP) del emblemático Consorcio de Control de Casos Wellcome Trust de 2007 .

Mucho antes de que fuera técnicamente factible, McGuffin abogaba por escanear todo el genoma en busca de genes implicados en trastornos comunes como la esquizofrenia, el trastorno límite de la personalidad (TLP) y el trastorno depresivo mayor (TDM), teniendo en cuenta que probablemente involucraban varios, quizás muchos, genes. Esto también era probable que ocurriera con rasgos conductuales cuantitativos como la capacidad cognitiva . Los principios se establecieron en una influyente revisión con Plomin y Owen ^{[ 8 ]} que señalaba que el ligamiento era apropiado para la detección de loci de rasgos cuantitativos (QTL) o poligenes que contribuían con cantidades comparativamente grandes de varianza (~10%), mientras que la asociación puede detectar efectos pequeños (1% o menos). En esta etapa, el ligamiento a nivel genómico se estaba volviendo factible, pero el estudio de asociación del genoma completo (GWAS) aún era un sueño. El enfoque alternativo de asociación se centraba en genes candidatos que codifican proteínas con un papel etiológico plausible. Un ejemplo fue el gen del receptor 5-HT2a que se encontró asociado con la esquizofrenia por EMASS (financiado por la UE, PI McGuffin), el primer estudio multicéntrico de asociación de genes candidatos de su tipo. ^{[ 9 ]} Posteriormente, McGuffin dirigió búsquedas de todo el genoma, incluido el estudio de ligamiento de pares de hermanos Depression Network (DeNt) financiado por GSK en 7 sitios europeos y estadounidenses ^{[ 10 ]} y el primer GWAS de MDD financiado por el MRC. ^{[ 11 ]} Como con otros trastornos, estas búsquedas iniciales de todo el genoma señalaron la necesidad de tamaños de muestra mucho mayores, por lo que el grupo de McGuffin aúnó recursos con otros formando el Consorcio de Genómica Psiquiátrica que ha llegado a identificar múltiples "éxitos" significativos de todo el genoma en TLP, MDD, así como en esquizofrenia, autismo y TDAH . Al compartir datos de todo el genoma, el grupo de McGuffin también ha participado en búsquedas exitosas en otros trastornos, incluida la enfermedad de la neurona motora y la enfermedad ocular.

En 1982, McGuffin se convirtió en el primer psiquiatra en recibir una beca clínica superior del MRC. Esta beca consistía en realizar un novedoso estudio familiar de casos índice con o sin adversidad grave en forma de eventos vitales amenazantes antes del inicio del TDM y sus familiares. Contrariamente a la opinión clínica generalizada en ese momento de que la depresión podía dividirse en formas reactivas y endógenas, no hubo diferencia en la frecuencia de depresión en los familiares, independientemente de si los casos índice habían tenido o no una enfermedad precipitada por la adversidad. Tampoco hubo correspondencia alguna entre el patrón de síntomas clínicos y la familiaridad. Además, la frecuencia de eventos vitales reportados entre los familiares de los casos índice fue marcadamente mayor que la de la población general, lo que planteó la cuestión de que tanto la adversidad como la depresión eran familiares. ^{[ 12 ]} Estos hallazgos fueron vistos como controvertidos en ese momento, desafiando la idea de que era posible separar los eventos amenazantes que surgen "de la nada" de aquellos que dependen del comportamiento de un individuo. McGuffin dio seguimiento a los hallazgos de Camberwell en un estudio en Cardiff que comparó sujetos con y sin depresión de inicio y sus hermanos de edad más cercanos. En una serie de publicaciones, McGuffin y Farmer probaron las hipótesis alternativas de que la superposición familiar entre la depresión y los eventos de la vida reflejaba un estilo de vida propenso al riesgo o una tendencia a sobreestimar la adversidad o simplemente una tendencia a que los eventos adversos fueran compartidos por los familiares. Los hallazgos sugirieron que los tres tipos de explicación desempeñaban un papel y que los componentes cognitivos o de estilo de vida estaban significativamente influenciados por factores de personalidad. ^{[ 13 ]} Esto estaba en consonancia con el trabajo de McGuffin y Thapar que los eventos de la vida autoinformados en adolescentes tienen un componente hereditario, mientras que los eventos informados por los padres en los mismos sujetos no lo tienen. La contribución genética a los eventos autoinformados fue confirmada posteriormente por Robert Power, uno de los estudiantes de doctorado de McGuffin, al estimar la heredabilidad de SNP derivada de GWAS.

En relación con este tema, una de las áreas más controvertidas de la genética del comportamiento del siglo XXI ha sido el intento de explorar las interacciones GE con genes específicos expresados ​​en el cerebro, gran parte del trabajo original proviene de otros grupos del Centro MRC SGDP dirigido por McGuffin. Uher y McGuffin han examinado los datos mundiales de un polimorfismo funcional en el promotor del gen del transportador de serotonina y concluyeron que existe un efecto real, cuya replicación positiva depende del uso de mediciones ambientales objetivas y rigurosas. ^{[ 14 ]} Esto concuerda con los hallazgos previos de McGuffin de que los informes más subjetivos de adversidad están influenciados por factores de personalidad/hereditarios.

McGuffin y sus colegas reexaminaron el estudio clásico de esquizofrenia de Maudsley de Gottesman y Shields en un momento en que existía un cuestionamiento generalizado de un componente genético para la esquizofrenia, dado que los estudios hasta entonces habían utilizado diagnósticos clínicos descriptivos en lugar de criterios operativos modernos. Se encontró que, lejos de reducir la evidencia genética, la aplicación de criterios modernos explícitos y fiables indicaba una alta heredabilidad. ^{[ 15 ]} Posteriormente, los criterios del DSM III, introducidos recientemente, fueron examinados y se encontró que eran válidos, ya que, cuando se aplicaban estrictamente y excluyendo fenotipos más amplios, definían un síndrome altamente heredable. ^{[ 16 ]} Otros estudios que utilizaron una serie extendida del registro de gemelos de Maudsley estimaron la heredabilidad de síndromes psicóticos relacionados utilizando modelos de ecuaciones estructurales (SEM) ^{[ 17 ]} y también mostraron que los componentes genéticos de la esquizofrenia y el TLP se superponen, además de tener componentes específicos distintos para cada síndrome. ^{[ 18 ]} Esto se consideró muy controvertido en su momento, pero ahora ha sido confirmado por otros estudios, incluidos los GWAS. En cuanto a los trastornos del estado de ánimo, se demostró con SEM que tanto el TDM como el TLP, clínicamente determinados y definidos operacionalmente, son sustancialmente heredables, con componentes superpuestos y específicos de cada síndrome. ^{[ 13 ] [ 19 ]} Esto ha sido confirmado recientemente por GWAS.

Hasta la década de 1990, los datos genéticos sobre trastornos psiquiátricos infantiles eran escasos. Junto con su entonces becaria del MRC, Anita Thapar , McGuffin puso en marcha un registro sistemático de gemelos en Cardiff. Entre sus primeros hallazgos se encontraba que la sintomatología depresiva antes de la edad adulta está influenciada por factores genéticos. Más concretamente, los efectos genéticos eran especialmente importantes en la adolescencia, mientras que los efectos ambientales compartidos explican la mayor parte de la variación entre los niños del grupo de edad de 8 a 11 años, ^{[ 20 ]} un patrón que posteriormente se ha replicado en otros lugares. También fueron de los primeros en establecer la heredabilidad del TDAH y que el TDAH grave con problemas de conducta es especialmente heredable. ^{[ 21 ]}

El estudio GENDEP, financiado por la UE, es una investigación multicéntrica que utilizó estudios en animales, in vitro y en humanos para investigar los predictores de la respuesta a los antidepresivos. El primer estudio de este tipo, un estudio en humanos parcialmente aleatorizado de dos fármacos con diferentes modos de acción (serotinérgico y noradrenérgico), produjo resultados sugestivos de GWAS ^{[ 22 ]} y hallazgos altamente significativos con un marcador inflamatorio ( PCR de alta sensibilidad ) que parece depender del estado. ^{[ 23 ]} El estudio GENDEP, junto con otros estudios relacionados con GWAS, ha generado grandes cantidades de datos clínicos y ómicos. Con la psiquiatría entrando ahora en la era del big data, McGuffin y sus colegas desarrollaron enfoques relacionados con el aprendizaje automático y la IA como una solución práctica para el análisis de big data. ^{[ 24 ]}