Irving Gottesman

Gottesman estudió por primera vez la genética de la esquizofrenia a gran escala utilizando el registro de admisiones de gemelos de Maudsley-Bethlem durante 16 años. Posteriormente, trabajó en genética psiquiátrica y genómica . En su estudio MMPI de Twin Cities, parte de su tesis doctoral, Gottesman encontró altos niveles de herencia en las escalas relacionadas con la esquizofrenia, la depresión , el trastorno de personalidad antisocial y la introversión social. ^{[ 3 ]} Los genes influyeron fuertemente en la introversión social y las tendencias agresivas. Esto condujo a estudios posteriores sobre rasgos de personalidad de gemelos idénticos, como el Estudio de Minnesota de Gemelos Idénticos Criados por Separado . ^{[ 4 ]}

Analizando los resultados del estudio de Maudsley-Bethlem, Gottesman y Shields idearon el modelo de causalidad poligénica multielemento para la esquizofrenia modelando los diagnósticos de esquizofrenia utilizando el modelo de umbral de susceptibilidad introducido recientemente . El libro que resumió y amplió el estudio, Schizophrenia and Genetics: A Twin Study Vantage Point , argumentó que la esquizofrenia es producto de varios genes que actúan juntos e introdujo las técnicas de análisis preciso en el campo de la genética del comportamiento. ^{[ 4 ]} Gottesman y Shields introdujeron términos como "rangos/superficie de reacción", " endofenotipo " y " rompecabezas epigenético " en las ciencias del comportamiento. ^{[ 3 ]} El modelo de umbral hipotetizó que tanto los riesgos genéticos como los ambientales se combinaban para producir esquizofrenia, y empujaban a un individuo a una condición diagnosticable cuando su influencia se volvía lo suficientemente fuerte. El concepto de rango de reacción postula que los genes y el ambiente controlan el comportamiento, pero con límites superiores e inferiores separados en la intensidad de dicho control en cada caso; este concepto forma parte de la psicología básica. ^{[ 10 ]} Antes del estudio, la opinión predominante era que la esquizofrenia se originaba en malas relaciones parentales. ^{[ 4 ]} Los investigadores demostraron que los gemelos idénticos tenían mayor probabilidad de padecer o no padecer esquizofrenia simultáneamente, concluyendo que el trastorno era el resultado de una predisposición genéticamente determinada al desarrollo. ^{[ 13 ]}

El estudio de Maudsley-Bethlem también planteó la hipótesis de que la esquizofrenia era causada por una mezcla de muchos rasgos pequeños que actuaban juntos. Estos endofenotipos podrían usarse para el diagnóstico. ^{[ 4 ]} Los endofenotipos se han interpretado como un vínculo entre los genes y el comportamiento final, actuado por el ambiente y elementos aleatorios, con influencias bioquímicas y epigenéticas que cambian el genoma pero no se transmiten a los hijos. Los estudios de biología molecular en genética se han referido a los endofenotipos para explicar las causas genéticas de la psicopatología . ^{[ 14 ]} Los investigadores también examinaron cómo los esquizoides , aquellos con trastornos de personalidad leves, similares a la esquizofrenia, estaban vinculados a los esquizofrénicos. Gottesman y Shields extendieron el término a clases de trastornos psicológicos leves en gemelos y familiares de esquizofrénicos. ^{[ 15 ]} Los investigadores habían planteado la hipótesis de que la esquizoide en un gemelo era la forma en que se expresaba un gen portador de esquizofrenia , uno en un no esquizofrénico que aún transmitía un riesgo genético. El estudio de gemelos no confirmó esto. ^{[ 16 ]}

En el estudio de Dinamarca, los investigadores evaluaron hasta qué punto los genes sustentan la psicopatología. ^{[ 3 ]} Sus estudios de gemelos sobre la criminalidad encontraron que una predisposición genética a un autocontrol deficiente causaba que ambos gemelos idénticos se convirtieran en delincuentes, o que no lo fueran. También estudiaron gemelos idénticos discordantes para la esquizofrenia, donde un gemelo era esquizofrénico y el otro no, y encontraron que los hijos de dichos gemelos tenían la misma vulnerabilidad genética a la enfermedad. ^{[ 4 ]} Un estudio posterior a mediados de la década de 1980, que dio como resultado un artículo galardonado con el Premio Kurt Schneider , concluyó que los hijos de gemelos idénticos tenían un riesgo mayor que los de gemelos fraternos, lo que indica que el gemelo idéntico no esquizofrénico transmitió una predisposición genética latente, incluso si no se había expresado a través de esquizoides. ^{[ 14 ]} El estudio danés introdujo los conceptos de " genotipos no expresados " —el riesgo genético latente— y "control epigenético" —la regulación bioquímica de cómo funcionan los genes— en el nuevo campo de la genética del comportamiento. ^{[ 3 ]}

En una revisión de 1989 de la investigación sobre la delincuencia juvenil y la violencia, Lisabeth DiLalla y Gottesman encontraron que la delincuencia podía ser transitoria o continua, y que los genes contribuían más al tipo continuo. ^{[ 17 ]} En 1991, los mismos autores publicaron una crítica de la idea entonces predominante de que el comportamiento antisocial se transmitía de generación en generación únicamente por el maltrato infantil en familias antisociales. Afirmaron que una revisión de Cathy Spatz Widom y los estudios que citó habían omitido un elemento: los niños maltratados en familias podrían haber sido víctimas porque sus genes podrían haberlos influenciado para cometer actos antisociales y atraer ese trato de sus padres. ^{[ 18 ]}

Gottesman fue uno de los ponentes en la conferencia de 1995 en el Instituto Aspen de Maryland sobre la fuerte influencia de los genes en la propensión de una persona a la violencia y el crimen. Gottesman presentó resultados de estudios sobre la influencia de los genes en la criminalidad, afirmando que los gemelos idénticos separados al nacer tenían probabilidades de mostrar niveles similares de comportamiento criminal. Esta concordancia indicaba que los genes influían en dicho comportamiento. Señaló, sin embargo, que los patrones de comportamiento estaban fuertemente influenciados por el entorno y no determinados únicamente por los genes. La conferencia, financiada por los Institutos Nacionales de Salud , fue polémica, ya que los detractores argumentaban que tales estudios llevarían a que grupos minoritarios, más propensos a delinquir debido a su menor estatus social o pobreza, fueran objeto de terapia génica para la violencia. Manifestantes interrumpieron la conferencia e irrumpieron en el auditorio. Gottesman reafirmó su convicción de que los científicos debían continuar con la investigación, sin esperar a que la humanidad adquiriera la suficiente ética como para no hacer un mal uso de ella. ^{[ 19 ] [ 20 ]}

En 1972, Gottesman fue citado ante el Senado de los Estados Unidos por el senador Walter Mondale para hablar sobre la brecha de CI de 15 puntos que existía entonces entre los afroamericanos y los estadounidenses blancos. Gottesman testificó que los genes influían en el CI, pero solo en conjunto con elementos como la escolarización, el dinero y una alimentación nutritiva desde la infancia en adelante. ^{[ 4 ]} Según Eric Turkheimer , Gottesman "fue sin duda el genetista conductual más prominente que se negó a firmar" el editorial Mainstream Science on Intelligence . ^{[ 21 ]} En 2003, él y sus colegas publicaron un estudio que mostraba que la heredabilidad era mayor para las diferencias de CI dentro de las personas de alto estatus socioeconómico (ESE) que entre las de bajo ESE, es decir, los genes influían más en las diferencias entre las puntuaciones de las pruebas de los niños de alto ESE que entre los de bajo ESE. ^{[ 22 ]}

Gottesman investigó y publicó sobre el abuso de la investigación genética en la Alemania nazi y proporcionó testimonio pericial en un caso chino de derechos humanos relacionado con la esquizofrenia en la familia. Sus libros académicos sobre la esquizofrenia también destacaron los costos humanos del trastorno. En * Schizophrenia Genesis: The Origins of Madness* , incluyó capítulos en los que los pacientes describen sus experiencias con la enfermedad y las de sus familias. ^{[ 23 ]} Se opuso al Fondo Pionero , vinculado al nazismo , que financió a algunos de sus colegas. ^{[ 21 ]} Gottesman enfatizó que la genética influye en el comportamiento de los pacientes en conjunto con los contextos familiares, sociales, económicos y culturales. ^{[ 10 ]} Gottesman también destacó los eventos aleatorios como un importante "tercer elemento" que determina el comportamiento y lo que se desarrolla como destino aparente. En sus escritos, reflexionó que la interacción entre estos elementos se conoce solo a nivel de probabilidades, y no como cantidades fijas y precisas. ^{[ 24 ]}

Gottesman y Shields publicaron Esquizofrenia y Genética para documentar su investigación con gemelos en el Hospital Maudsley de Londres, trabajo que en parte les valió el Premio Hofheimer de Investigación, ^{[ 25 ]} el máximo galardón para la investigación psiquiátrica de la Asociación Estadounidense de Psiquiatría. ^{[ 26 ]} El estudio amplió uno anterior de Eliot Slater en el mismo hospital, que abarcaba 24 gemelos idénticos y 33 gemelos fraternos, con al menos uno de cada par con esquizofrenia que recibió tratamiento en el hospital entre 1948 y 1964. ^{[ 25 ]} Este estudio fue uno de los once de su tipo en la literatura contemporánea, y el libro detallaba la metodología y los detalles analíticos que lo diferenciaban de los demás. ^{[ 13 ]}

Los capítulos sobre metodología constituyen un tercio del núcleo del libro. Los gemelos idénticos y fraternos se clasificaron mediante huellas dactilares y grupos sanguíneos . Se grabaron entrevistas de seguimiento para monitorizar la evolución de sus pacientes (los probandos ) y sus gemelos, algunos esquizofrénicos y otros no. ^{[ 27 ]} Se utilizaron dos pruebas psicológicas —el MMPI y la Prueba de Clasificación de Objetos (Prueba de Formación de Conceptos de Goldstein-Scheerer) — para medir los rasgos y el funcionamiento mental. El psiquiatra escandinavo Erick Essen-Moller preparó resúmenes de casos , que se enviaron, sin datos sobre el estado de gemelo idéntico o fraterno ni el diagnóstico de esquizofrenia, a seis jueces de EE. UU., Reino Unido y Japón. Los jueces evaluaron de forma independiente si los pacientes eran esquizofrénicos. ^{[ 28 ]}

Los resultados de los estudios comprenden otro tercio del núcleo de Esquizofrenia y Genética . Los datos mostraron que los genes hacían que una persona fuera más propensa a desarrollar esquizofrenia bajo presiones ambientales. El estudio no fue diseñado para encontrar los genes responsables, pero los autores plantearon la hipótesis de que habría varios actuando en conjunto. No se pudieron identificar los elementos contextuales responsables, aunque algunos, como una madre sobreprotectora, el orden de nacimiento, el peso al nacer y los elementos socioeconómicos, fueron descartados. ^{[ 27 ]} Gottesman y Shields encontraron que aproximadamente la mitad de los gemelos idénticos tenían un estado esquizofrénico o no esquizofrénico compartido, pero solo una undécima parte de los gemelos fraternos tenían dicho diagnóstico compartido. Las escalas del MMPI coincidieron entre pares de gemelos idénticos pero no entre pares de gemelos fraternos. La Prueba de Clasificación de Objetos no mostró relaciones útiles. ^{[ 25 ]} Aquellos más dóciles que sus gemelos eran más propensos a desarrollar esquizofrenia donde sus genes ya los ponían en riesgo. ^{[ 27 ]}

El libro presenta los historiales clínicos de todos los pares de gemelos estudiados y los datos brutos de los análisis. ^{[ 25 ]} Sus últimos capítulos sitúan los resultados en el contexto de estudios existentes y presentan una nueva teoría y un modelo para explicar las causas y la persistencia del trastorno. ^{[ 28 ]} Los aspectos ambientales que los investigadores verificaron se basaron en la literatura existente, y se agruparon múltiples juicios para comparar y anular mutuamente los diferentes criterios para diagnosticar la esquizofrenia. ^{[ 13 ]} La teoría del libro era que muchos genes trabajan juntos para predisponer a una persona al trastorno bajo ciertas presiones ambientales. El modelo no proporcionó información terapéutica específica, pero fue útil como guía para estudios posteriores. ^{[ 27 ]}

Esquizofrenia: El enigma epigenético describió los enfoques, conclusiones y modelos que Gottesman utilizó en su estudio de la esquizofrenia. Coescribió el libro con James Shields, quien falleció antes de su publicación. El libro introduce métodos para diagnosticar la esquizofrenia en un entorno de investigación, teniendo en cuenta las diferencias nacionales en la definición del trastorno, desmiente mitos como la transmisión materna de la esquizofrenia e introduce los conceptos del modelo de umbral y el rango de reacción. ^{[ 29 ]}

El libro proporcionó un tutorial sobre genética para que el material fuera autosuficiente. ^{[ 30 ]} Se investigaron estudios familiares, de adopción y de gemelos para determinar las formas en que la vulnerabilidad al trastorno cambiaba con la similitud genética con el paciente. En conjunto, apoyaron la presencia de una contribución genética a la causa y la progresión de la esquizofrenia. También se analizaron elementos contextuales como problemas de nacimiento e incidentes estresantes para ayudar a los autores a construir un modelo combinado para explicar el trastorno. ^{[ 29 ]} Los investigadores analizaron poblaciones para determinar el papel de los genes utilizando modelos matemáticos simplificados de la influencia de los genes y el ambiente entre sí, y sin ninguna señal bioquímica del trastorno que los guiara. Rue L. Cromwell , escribiendo en PsycCRITIQUES , escribió que este enfoque carecía de rigor. ^{[ 31 ]} El papel de los genes se enfatizó menos en los resultados, con una heredabilidad del 70%, que en estudios anteriores de Kallman. Los investigadores estudiaron la neuroanatomía, y específicamente el neurotransmisor dopamina , como una posible vía por la cual los genes influyen en el funcionamiento del cerebro para producir los síntomas del trastorno. ^{[ 29 ]}

Los autores investigaron el autismo y los trastornos psiquiátricos en niños, pero encontraron poca relación con la esquizofrenia en adultos o influencia genética. ^{[ 29 ] [ 31 ]} También abordaron las implicaciones sociales de la enfermedad, concluyendo que la mayoría de los esquizofrénicos eran pobres porque el trastorno erosionaba sus recursos y capacidades. Un capítulo se dedicó a los problemas sociales, la violencia, las enfermedades, las tasas de mortalidad, los aspectos sexuales y la capacidad de engendrar hijos que afectan a los esquizofrénicos. Los autores proporcionaron datos sobre la probabilidad de recaída después de un episodio del trastorno. ^{[ 29 ]} El libro abarcó nuevos métodos y nuevos modelos para estudiar la esquizofrenia. Dado que el trastorno no tenía criterios diagnósticos aceptados unánimemente, los investigadores pidieron a seis clínicos y tres colegas que proporcionaran sus análisis sobre los informes de 120 gemelos, y encontraron un acuerdo del 86% entre los clínicos. El promedio de los criterios de los clínicos produjo un conjunto cercano al de Manfred Bleuler , quien lo había adaptado de Emil Kraepelin . ^{[ 29 ]}

Schizophrenia Genesis: The Origins of Madness , escrito en 1991, ganó el premio William James de la Asociación Americana de Psicología . ^{[ 32 ]} Revisó exhaustivamente cómo la ciencia ha abordado la esquizofrenia. El libro presentó un modelo de vulnerabilidad/diátesis-estrés para explicar las causas del trastorno y un modelo de múltiples causas y múltiples genes para explicar cómo se transmite de padres a hijos. ^{[ 23 ]} El libro ha sido traducido al japonés y al alemán. ^{[ 9 ]} Schizophrenia Genesis fue escrito tanto para el público general como para el profesional clínico, ^{[ 33 ]} y proporciona datos, métodos para interpretar los datos y una introducción al análisis genético utilizado para analizar el papel de la herencia en el comportamiento. ^{[ 23 ] [ 34 ]} El libro también contiene relatos de esquizofrénicos, con un artista que representa su propio sufrimiento, diciendo: "Sé  ...  es una locura cuando cada risa es sobre mí  ...  los periódicos de repente contienen curas  ...  los destellos de luz son ojos de demonio". ^{[ 35 ]}

El libro Schizophrenia Genesis comienza con la historia de la esquizofrenia. Gottesman sostiene que la esquizofrenia es una enfermedad del mundo industrial. ^{[ 36 ]} porque no se menciona en la Biblia , ni por los antiguos griegos , ni por los médicos de la antigüedad, ni por autores como Shakespeare . La vio mencionada por primera vez por médicos en 1809 y por Balzac en un cuento en 1832, lo que demuestra mínimamente que el trastorno ya había sido reconocido como tal. ^{[ 37 ]} En 1896, Kraepelin definió sus síntomas, y su alumno Ernst Rüdin comenzó un estudio genético de su transmisión en 1916. ^{[ 33 ]} El libro señaló que la esquizofrenia existía en todas las culturas y que sus tasas se habían mantenido estables durante cincuenta años. ^{[ 35 ]}

Se dedicó un capítulo a los criterios para determinar la esquizofrenia, y Gottesman prefirió los desarrollados por Bleuler a los del Manual Diagnóstico y Estadístico de los Trastornos Mentales (versión III-R) de la Asociación Estadounidense de Psiquiatría, la Clasificación Internacional de Enfermedades (CIE-9) y el método de Kurt Schneider . El diagnóstico se basaba en la forma en que la persona hablaba y actuaba, y las medidas estándar eran alucinaciones, delirios, apatía emocional , pensamiento confuso y cambios repentinos en la persona. Gottesman mencionó una disparidad en el diagnóstico de la esquizofrenia después de la Segunda Guerra Mundial al otro lado del Atlántico, cuando los diagnósticos psiquiátricos estadounidenses cuadruplicaron los de los psiquiatras británicos. ^{[ 37 ]}

Se revisaron estudios familiares sobre la esquizofrenia. El hecho de que el trastorno sea hereditario no sugería que fuera genéticamente heredable, ya que la transmisión cultural ocurre de padres a hijos. Los estudios de gemelos y de adopción se presentaron como los métodos estándar para desentrañar las contribuciones de los genes y el ambiente. ^{[ 36 ]} Gottesman utilizó un método computarizado para calcular las probabilidades de desarrollar esquizofrenia basándose en las múltiples causas. ^{[ 34 ]} El libro examina los problemas causados ​​por la esquizofrenia para los familiares de los pacientes y para la sociedad en general, problemas a mayor escala ejemplificados por las políticas eugenésicas de estados como la Alemania nazi. Dos capítulos finales cubren brevemente la biología molecular y la neuroanatomía . ^{[ 36 ]} No se abordaron los métodos más recientes de genética del comportamiento que se estaban investigando en el momento de la publicación, como el análisis de ligamiento , que utilizaba la probabilidad de que los genes vecinos se heredaran juntos. ^{[ 33 ]}