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Estudio de asociación de todo el genoma

En genómica , un estudio de asociación de genoma completo ( estudio GWA o GWAS ) es un estudio observacional de un conjunto de variantes genéticas en todo el genoma de diferente...

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En genómica , un estudio de asociación de genoma completo ( estudio GWA o GWAS ) es un estudio observacional de un conjunto de variantes genéticas en todo el genoma de diferentes individuos para determinar si alguna variante está asociada con un rasgo. Los estudios GWA suelen centrarse en las asociaciones entre polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) y rasgos como las principales enfermedades humanas, pero también pueden aplicarse a cualquier otra variante genética y a cualquier otro organismo.

Gráfico de Manhattan de un estudio GWAS
Ilustración de un gráfico de Manhattan que muestra varios loci de riesgo fuertemente asociados. Cada punto representa un SNP , donde el eje X indica la ubicación genómica y el eje Y el nivel de asociación . Este ejemplo proviene de un estudio de asociación del genoma completo (GWA) sobre la litiasis renal , por lo que los picos indican variantes genéticas que se encuentran con mayor frecuencia en individuos con cálculos renales.

Cuando se aplican a datos humanos, los estudios GWA comparan el ADN de participantes con fenotipos variables para un rasgo o enfermedad en particular. Estos participantes pueden ser personas con una enfermedad (casos) y personas similares sin la enfermedad (controles), o pueden ser personas con diferentes fenotipos para un rasgo en particular, por ejemplo, la presión arterial. [ 1 ] Este enfoque se conoce como fenotipo-primero, en el que los participantes se clasifican primero por su(s) manifestación(es) clínica(s), a diferencia del genotipo-primero . Cada persona proporciona una muestra de ADN, a partir de la cual se leen millones de variantes genéticas utilizando matrices de SNP . Si existe evidencia estadística significativa de que un tipo de variante (un alelo ) es más frecuente en personas con la enfermedad, se dice que la variante está asociada con la enfermedad. Los SNP asociados se consideran entonces marcadores de una región del genoma humano que puede influir en el riesgo de enfermedad.

Los estudios GWAS investigan el genoma completo, a diferencia de los métodos que analizan específicamente un pequeño número de regiones genéticas predefinidas. Por lo tanto, GWAS es un enfoque no basado en genes candidatos , a diferencia de los estudios basados ​​en genes candidatos específicos . Los estudios GWAS identifican SNP y otras variantes en el ADN asociadas con una enfermedad, pero por sí solos no pueden especificar qué genes son causales. [ 2 ] [ 3 ] [ 4 ]

El primer estudio GWAS exitoso, publicado en 2002, estudió el infarto de miocardio . [ 5 ] Este diseño de estudio se implementó posteriormente en el estudio GWA de referencia de 2005, que investigó a pacientes con degeneración macular relacionada con la edad , y encontró dos SNP con una frecuencia alélica significativamente alterada en comparación con los controles sanos. [ 6 ] A partir de 2017Más de 3000 estudios de asociación del genoma completo (GWA) en humanos han examinado más de 1800 enfermedades y rasgos, y se han encontrado miles de asociaciones de SNP. [ 7 ] Excepto en el caso de enfermedades genéticas raras , estas asociaciones son muy débiles, pero si bien cada asociación individual puede no explicar gran parte del riesgo, brindan información sobre genes y vías críticos y pueden ser importantes cuando se consideran en conjunto .

Fondo

Los estudios GWA suelen identificar variantes comunes con efectos de pequeña magnitud ( abajo a la derecha ). [ 8 ]

Dos genomas humanos cualesquiera difieren en millones de formas diferentes. Hay pequeñas variaciones en los nucleótidos individuales de los genomas ( SNP ) así como muchas variaciones mayores, como deleciones , inserciones y variaciones en el número de copias . Cualquiera de estas puede causar alteraciones en los rasgos de un individuo, o fenotipo , que pueden ser cualquier cosa desde el riesgo de enfermedad hasta propiedades físicas como la altura. [ 9 ] Alrededor del año 2000, antes de la introducción de los estudios GWA, el método principal de investigación era a través de estudios de herencia de ligamiento genético en familias. Este enfoque había demostrado ser muy útil para trastornos monogénicos . [ 10 ] [ 9 ] [ 11 ] Sin embargo, para enfermedades comunes y complejas, los resultados de los estudios de ligamiento genético resultaron difíciles de reproducir. [ 9 ] [ 11 ] Una alternativa sugerida a los estudios de ligamiento fue el estudio de asociación genética . Este tipo de estudio pregunta si el alelo de una variante genética se encuentra con más frecuencia de lo esperado en individuos con el fenotipo de interés (por ejemplo, con la enfermedad que se está estudiando). Los primeros cálculos sobre la potencia estadística indicaron que este enfoque podría ser mejor que los estudios de ligamiento para detectar efectos genéticos débiles. [ 12 ]

Además del marco conceptual, varios factores adicionales posibilitaron los estudios de asociación del genoma completo (GWA). Uno de ellos fue la aparición de los biobancos , que son depósitos de material genético humano que redujeron considerablemente el costo y la dificultad de recolectar un número suficiente de especímenes biológicos para el estudio. [ 13 ] Otro fue el Proyecto Internacional HapMap , que, desde 2003, identificó la mayoría de los SNP comunes analizados en un estudio GWA. [ 14 ] La estructura de haplobloques identificada por el proyecto HapMap también permitió centrarse en el subconjunto de SNP que describiría la mayor parte de la variación. Asimismo, el desarrollo de métodos para genotipar todos estos SNP utilizando matrices de genotipado fue un requisito previo importante. [ 15 ]

Métodos

Ejemplo de cálculo que ilustra la metodología de un estudio de asociación del genoma completo (GWA) de casos y controles. Se evalúa el recuento de alelos de cada SNP medido —en este caso con una prueba de chi-cuadrado— para identificar variantes asociadas con el rasgo en cuestión. Los números de este ejemplo provienen de un estudio de 2007 sobre la enfermedad de las arterias coronarias (EAC) que mostró que los individuos con el alelo G del SNP1 ( rs1333049 ) estaban sobrerrepresentados entre los pacientes con EAC. [ 16 ]
Ilustración de una regresión genotipo-fenotipo simulada para un único SNP. Cada punto representa un individuo. Un estudio de asociación de genoma completo (GWAS) de un rasgo continuo consiste esencialmente en repetir este análisis en cada SNP.

El enfoque más común de los estudios GWA es el diseño de casos y controles , que compara dos grandes grupos de individuos: un grupo de control sano y un grupo de casos afectados por una enfermedad. Todos los individuos de cada grupo suelen ser genotipados en polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) conocidos. El número exacto de SNP depende de la tecnología de genotipado, pero suele ser de un millón o más. [ 8 ] Para cada uno de estos SNP, se investiga si la frecuencia alélica se altera significativamente entre el grupo de casos y el grupo de control. [ 17 ] En estos diseños, la unidad fundamental para informar los tamaños del efecto es la razón de probabilidades . La razón de probabilidades es la razón de dos probabilidades, que en el contexto de los estudios GWA son la probabilidad de caso para los individuos que tienen un alelo específico y la probabilidad de caso para los individuos que no tienen ese mismo alelo.

Ejemplo : supongamos que existen dos alelos, T y C. El número de individuos del grupo de casos que poseen el alelo T se representa con 'A' y el número de individuos del grupo de control que poseen el alelo T se representa con 'B'. De manera similar, el número de individuos del grupo de casos que poseen el alelo C se representa con 'X' y el número de individuos del grupo de control que poseen el alelo C se representa con 'Y'. En este caso, la razón de probabilidades para el alelo T es A:B (que significa 'A a B', en terminología estándar de probabilidades) dividida por X:Y, que en notación matemática es simplemente (A/B)/(X/Y).

Cuando la frecuencia alélica en el grupo de casos es mucho mayor que en el grupo de control, la razón de probabilidades es mayor que 1, y viceversa para frecuencias alélicas más bajas. Además, un valor p para la significancia de la razón de probabilidades se calcula típicamente utilizando una prueba simple de chi-cuadrado . Encontrar razones de probabilidades que sean significativamente diferentes de 1 es el objetivo del estudio GWA porque esto muestra que un SNP está asociado con la enfermedad. [ 17 ] Debido a que se prueban tantas variantes, es práctica estándar requerir que el valor p sea menor que5 × 10 −8 para considerar una variante significativa.

Variaciones del enfoque de casos y controles . Una alternativa común a los estudios GWA de casos y controles es el análisis de datos fenotípicos cuantitativos, por ejemplo, altura o concentraciones de biomarcadores o incluso expresión génica . Asimismo, se pueden utilizar estadísticas alternativas diseñadas para patrones de dominancia o penetrancia recesiva . [ 17 ] Los cálculos se realizan típicamente utilizando software bioinformático como SNPTEST y PLINK , que también incluyen soporte para muchas de estas estadísticas alternativas. [ 16 ] [ 18 ] GWAS se centra en el efecto de los SNP individuales. Sin embargo, también es posible que las interacciones complejas entre dos o más SNP ( epistasis ) puedan contribuir a enfermedades complejas. Debido al número potencialmente exponencial de interacciones, detectar interacciones estadísticamente significativas en los datos GWAS es un desafío tanto computacional como estadístico. Esta tarea se ha abordado en publicaciones existentes que utilizan algoritmos inspirados en la minería de datos. [ 19 ] Además, los investigadores intentan integrar los datos GWA con otros datos biológicos, como la red de interacción proteína-proteína, para extraer resultados más informativos. [ 20 ] [ 21 ] A pesar del desafío previamente percibido que planteaba la gran cantidad de combinaciones de SNP, un estudio reciente ha revelado con éxito mapas epistáticos completos con resolución a nivel genético en plantas/Arabidopsis thaliana [ 22 ]

Los mapas completos de interacción epistática 2D apuntan a una señal epistática [ 23 ].
Amplíe un mapa epistático completo para un fenotipo de Arabidopsis [ 23 ].

Un paso clave en la mayoría de los estudios GWA es la imputación de genotipos en SNP que no se encuentran en el chip de genotipos utilizado en el estudio. [ 24 ] Este proceso aumenta considerablemente el número de SNP que se pueden analizar para determinar la asociación, incrementa la potencia del estudio y facilita el metaanálisis de GWAS en distintas cohortes. La imputación de genotipos se lleva a cabo mediante métodos estadísticos que imputan datos genotípicos a un conjunto de haplotipos de referencia, que generalmente se han genotipado densamente mediante secuenciación del genoma completo. Estos métodos aprovechan el intercambio de haplotipos entre individuos en segmentos cortos de secuencia para imputar alelos. Los paquetes de software existentes para la imputación de genotipos incluyen IMPUTE2 , [ 25 ] Minimac , Beagle [ 26 ] y MaCH . [ 27 ]

Además del cálculo de la asociación, es común tener en cuenta cualquier variable que pueda sesgar los resultados. El sexo, la edad y la ascendencia son ejemplos comunes de variables de confusión. Asimismo, se sabe que muchas variaciones genéticas están asociadas con las poblaciones geográficas e históricas en las que surgieron las mutaciones. [ 28 ] Debido a esta asociación, los estudios deben considerar el origen geográfico y étnico de los participantes, controlando lo que se denomina estratificación poblacional . De no hacerlo, los estudios podrían producir resultados falsos positivos. [ 29 ]

Después de calcular las razones de probabilidades y los valores p para todos los SNP, un enfoque común es crear un gráfico de Manhattan . En el contexto de los estudios de asociación del genoma completo (GWA), este gráfico muestra el logaritmo negativo del valor p en función de la ubicación genómica. De esta manera, los SNP con la asociación más significativa destacan en el gráfico, generalmente como pilas de puntos debido a la estructura de haplobloques. Es importante destacar que el umbral del valor p para la significancia se corrige para los problemas de pruebas múltiples . El umbral exacto varía según el estudio, [ 30 ] pero el umbral de significancia convencional para todo el genoma es5 × 10 −8 para ser significativo frente a cientos de miles a millones de SNP probados. [ 8 ] [ 17 ] [ 31 ] Los estudios GWA suelen realizar el primer análisis en una cohorte de descubrimiento, seguido de la validación de los SNP más significativos en una cohorte de validación independiente. [ 32 ]

Resultados

Gráfico de asociación regional que muestra los SNP individuales en la región del receptor de LDL y su asociación con los niveles de colesterol LDL . Este tipo de gráfico es similar al gráfico de Manhattan de la sección principal, pero para una sección más limitada del genoma. La estructura del haplobloque se visualiza con una escala de color y el nivel de asociación se indica mediante el eje Y izquierdo. El punto que representa el SNP rs73015013 (en la parte superior central) tiene una posición alta en el eje Y porque este SNP explica parte de la variación en el colesterol LDL. [ 33 ]
Relación entre la frecuencia del alelo menor y el tamaño del efecto de las variantes significativas a nivel genómico en un estudio de asociación de genoma completo (GWAS) de altura.

Se han realizado intentos para crear catálogos exhaustivos de SNP identificados a partir de estudios de asociación del genoma completo (GWA). [ 34 ] A partir de 2009, los SNP asociados con enfermedades se cuentan por miles. [ 35 ]

El primer estudio GWA, realizado en 2005, comparó a 96 pacientes con degeneración macular asociada a la edad (DMAE) con 50 controles sanos. [ 36 ] Se identificaron dos SNP con una frecuencia alélica significativamente alterada entre los dos grupos. Estos SNP se ubicaron en el gen que codifica el factor H del complemento , lo cual fue un hallazgo inesperado en la investigación de la DMAE. Los resultados de estos primeros estudios GWA impulsaron posteriormente una mayor investigación funcional orientada a la manipulación terapéutica del sistema del complemento en la DMAE. [ 37 ]

Otra publicación emblemática en la historia de los estudios de asociación del genoma completo (GWA) fue el estudio del Consorcio de Control de Casos de Wellcome Trust (WTCCC), el mayor estudio GWA jamás realizado hasta el momento de su publicación en 2007. El WTCCC incluyó 14 000 casos de siete enfermedades comunes (~2000 individuos para cada una de las siguientes: enfermedad coronaria , diabetes tipo 1 , diabetes tipo 2 , artritis reumatoide , enfermedad de Crohn , trastorno bipolar e hipertensión ) y 3000 controles compartidos. [ 16 ] Este estudio logró descubrir muchos genes asociados con estas enfermedades. [ 16 ] [ 38 ]

Since these first landmark GWA studies, there have been two general trends.[39] One has been towards larger and larger sample sizes. In 2018, several genome-wide association studies are reaching a total sample size of over 1 million participants, including 1.1 million in a genome-wide study of educational attainment[40] follow by another in 2022 with 3 million individuals[41] and a study of insomnia containing 1.3 million individuals.[42] The reason is the drive towards reliably detecting risk-SNPs that have smaller effect sizes and lower allele frequency. Another trend has been towards the use of more narrowly defined phenotypes, such as blood lipids, proinsulin or similar biomarkers.[43][44] These are called intermediate phenotypes, and their analyses may be of value to functional research into biomarkers.[45]

A variation of GWAS uses participants that are first-degree relatives of people with a disease. This type of study has been named genome-wide association study by proxy (GWAX).[46]

A central point of debate on GWA studies has been that most of the SNP variations found by GWA studies are associated with only a small increased risk of the disease, and have only a small predictive value. The median odds ratio is 1.33 per risk-SNP, with only a few showing odds ratios above 3.0.[2][47] These magnitudes are considered small because they do not explain much of the heritable variation. This heritable variation is estimated from heritability studies based on monozygotic twins.[48] For example, it is known that 40% of variance in depression can be explained by hereditary differences, but GWA studies only account for a minority of this variance.[48]

Clinical applications and examples

Un desafío para futuros estudios de GWA exitosos es aplicar los hallazgos de manera que se acelere el desarrollo de fármacos y diagnósticos, incluyendo una mejor integración de los estudios genéticos en el proceso de desarrollo de fármacos y un enfoque en el papel de la variación genética en el mantenimiento de la salud como modelo para el diseño de nuevos fármacos y diagnósticos . [ 49 ] Varios estudios han investigado el uso de marcadores SNP de riesgo como un medio para mejorar directamente la precisión del pronóstico . Algunos han encontrado que la precisión del pronóstico mejora, [ 50 ] mientras que otros informan solo beneficios menores de este uso. [ 51 ] Generalmente, un problema con este enfoque directo es la pequeña magnitud de los efectos observados. Un efecto pequeño se traduce en última instancia en una mala separación de casos y controles y, por lo tanto, solo una pequeña mejora en la precisión del pronóstico. Por lo tanto, una aplicación alternativa es el potencial de los estudios de GWA para dilucidar la fisiopatología . [ 52 ]

Tratamiento de la hepatitis C

Uno de estos éxitos se relaciona con la identificación de la variante genética asociada con la respuesta al tratamiento contra el virus de la hepatitis C. Para la hepatitis C de genotipo 1 tratada con interferón alfa-2a pegilado o interferón alfa-2b pegilado combinado con ribavirina , un estudio de asociación del genoma completo (GWA ) [ 53 ] ha demostrado que los polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) cercanos al gen humano IL28B , que codifica el interferón lambda 3, están asociados con diferencias significativas en la respuesta al tratamiento. Un informe posterior demostró que las mismas variantes genéticas también están asociadas con la eliminación natural del virus de la hepatitis C de genotipo 1. [ 54 ] Estos importantes hallazgos facilitaron el desarrollo de la medicina personalizada y permitieron a los médicos adaptar las decisiones médicas según el genotipo del paciente. [ 55 ]

eQTL, LDL y enfermedad cardiovascular

El objetivo de dilucidar la fisiopatología también ha llevado a un mayor interés en la asociación entre los SNP de riesgo y la expresión génica de genes cercanos, los llamados estudios de loci de rasgos cuantitativos de expresión (eQTL). [ 56 ] La razón es que los estudios GWAS identifican SNP de riesgo, pero no genes de riesgo, y la especificación de genes es un paso más hacia objetivos farmacológicos accionables . Como resultado, los principales estudios GWA para 2011 generalmente incluían un análisis eQTL extenso. [ 57 ] [ 58 ] [ 59 ] Uno de los efectos eQTL más fuertes observados para un SNP de riesgo identificado por GWA es el locus SORT1. [ 43 ] Los estudios de seguimiento funcional de este locus utilizando ARN de interferencia pequeño y ratones knockout de genes han arrojado luz sobre el metabolismo de las lipoproteínas de baja densidad , que tienen importantes implicaciones clínicas para la enfermedad cardiovascular . [ 43 ] [ 60 ] [ 61 ]

Fibrilación auricular

Por ejemplo, un metaanálisis realizado en 2018 reveló el descubrimiento de 70 nuevos loci asociados con la fibrilación auricular . Se identificaron diferentes variantes asociadas con genes que codifican factores de transcripción , como TBX3 y TBX5 , NKX2-5 o PITX2 , que participan en la regulación de la conducción cardíaca, la modulación de canales iónicos y el desarrollo cardíaco. También se identificaron nuevos genes involucrados en la taquicardia ( CASQ2 ) o asociados con la alteración de la comunicación de las células del músculo cardíaco ( PKP2 ). [ 62 ]

Esquizofrenia

Una investigación que utilizó un modelo computacional de predicción de interacciones proteicas de alta precisión (HiPPIP) descubrió 504 nuevas interacciones proteína-proteína (PPI) asociadas con genes vinculados a la esquizofrenia . [ 63 ] [ 64 ] [ 65 ] Un estudio indica que GWAS es sustancialmente más eficaz para identificar genes asociados con la esquizofrenia (y fenotipos altamente poligénicos en general) que los estudios impulsados ​​por candidatos. [ 66 ]

susceptibilidad al dolor

Otro grupo de investigadores realizó un análisis conjunto de estadísticas resumidas de estudios de asociación del genoma completo (GWAS) de diecisiete rasgos de susceptibilidad al dolor en el Biobanco del Reino Unido y reveló 99 loci de riesgo significativos a nivel genómico, entre los cuales 34 eran nuevos. Además, mediante metaanálisis de exclusión de un rasgo, estos loci se agruparon en cuatro categorías: loci asociados con casi todos los rasgos relacionados con el dolor, asociados con un solo rasgo, asociados con múltiples formas de dolor musculoesquelético y con dolor de cabeza.

Además, se mapearon 664 genes a los 99 loci mediante proximidad genómica, eQTL e interacción de cromatina , donde el 15% de estos genes mostraron expresión diferencial en individuos con dolor agudo o crónico en comparación con individuos sanos. [ 67 ]

Aplicaciones de conservación

Los estudios de asociación del genoma completo (GWA) a nivel poblacional pueden utilizarse para identificar genes adaptativos que ayuden a evaluar la capacidad de las especies para adaptarse a las condiciones ambientales cambiantes a medida que el clima global se vuelve más cálido . [ 68 ] Esto podría ayudar a determinar el riesgo de extinción de las especies y, por lo tanto, podría ser una herramienta importante para la planificación de la conservación . La utilización de estudios GWA para determinar genes adaptativos podría ayudar a dilucidar la relación entre la diversidad genética neutra y adaptativa .

Aplicaciones agrícolas

Etapas de crecimiento de la planta y componentes del rendimiento

Los estudios GWA son una herramienta importante en el mejoramiento vegetal . Con grandes conjuntos de datos de genotipado y fenotipado, los GWAS son potentes para analizar modos de herencia complejos de rasgos que son componentes importantes del rendimiento, como el número de granos por espiga, el peso de cada grano y la estructura de la planta. En un estudio sobre GWAS en trigo de primavera, se reveló una fuerte correlación entre la producción de grano y los datos de espigado, biomasa y número de granos por espiga. [ 69 ] El estudio GWA también ha tenido éxito en el estudio de la arquitectura genética de rasgos complejos en el arroz. [ 70 ]

patógenos de las plantas

La aparición de patógenos vegetales ha supuesto graves amenazas para la salud de las plantas y la biodiversidad. En este contexto, la identificación de tipos silvestres con resistencia natural a ciertos patógenos podría ser de vital importancia. Además, es necesario predecir qué alelos están asociados a dicha resistencia. Los estudios de asociación del genoma completo (GWA) constituyen una herramienta poderosa para detectar la relación entre ciertas variantes y la resistencia a patógenos vegetales , lo cual resulta beneficioso para el desarrollo de nuevos cultivares resistentes a patógenos. [ 71 ]

Pollo

El primer estudio GWA en pollos fue realizado por Abasht y Lamont [ 72 ] en 2007. Este estudio GWA se utilizó para analizar el rasgo de grasa en la población F2 previamente identificada. Se encontraron SNP significativamente relacionados en 10 cromosomas (1, 2, 3, 4, 7, 8, 10, 12, 15 y 27).

Limitaciones

Los estudios GWA tienen varios problemas y limitaciones que pueden abordarse mediante un control de calidad y un diseño de estudio adecuados. La falta de grupos de casos y controles bien definidos, un tamaño de muestra insuficiente y el control de la estratificación poblacional son problemas comunes. [ 3 ] En cuanto al problema estadístico de las pruebas múltiples, se ha señalado que "el enfoque GWA puede ser problemático porque la gran cantidad de pruebas estadísticas realizadas presenta un potencial sin precedentes de resultados falsos positivos ". [ 3 ] Por eso, todos los GWAS modernos utilizan un umbral de valor p muy bajo. Además de problemas fácilmente corregibles como estos, han surgido algunos problemas más sutiles pero importantes. Un estudio GWA de alto perfil que investigó a individuos con esperanzas de vida muy largas para identificar SNP asociados con la longevidad es un ejemplo de esto. [ 73 ] La publicación fue objeto de escrutinio debido a una discrepancia entre el tipo de matriz de genotipado en el grupo de casos y el grupo de control, lo que provocó que varios SNP se destacaran erróneamente como asociados con la longevidad. [ 74 ] El estudio fue posteriormente retractado , [ 75 ] pero luego se publicó un manuscrito modificado. [ 76 ] Ahora, muchos GWAS controlan el array de genotipado. Si hay diferencias sustanciales entre grupos en el tipo de array de genotipado, como con cualquier factor de confusión, los estudios GWA podrían dar lugar a un falso positivo. Otra consecuencia es que dichos estudios no pueden detectar la contribución de mutaciones muy raras no incluidas en el array o que no se pueden imputar. [ 77 ]

Además, los estudios GWA identifican variantes de riesgo candidatas para la población a partir de la cual se realiza su análisis, y dado que la mayoría de los estudios GWA históricamente provienen de bases de datos europeas, existe una falta de traslación de las variantes de riesgo identificadas a otras poblaciones no europeas. [ 78 ] Por ejemplo, los estudios GWA para enfermedades como la enfermedad de Alzheimer se han realizado principalmente en poblaciones caucásicas, lo que no proporciona una visión adecuada de otras poblaciones étnicas, incluidas las afroamericanas o las de Asia oriental . Las estrategias alternativas sugeridas incluyen el análisis de ligamiento . [ 79 ] [ 80 ] Más recientemente, la rápida disminución del precio de la secuenciación completa del genoma también ha proporcionado una alternativa realista a los estudios GWA basados ​​en matrices de genotipado . La secuenciación de alto rendimiento tiene el potencial de sortear algunas de las deficiencias de los estudios GWA sin secuenciación. [ 81 ] El apareamiento selectivo entre rasgos puede inflar las estimaciones de similitud del fenotipo genético. [ 82 ]

Los estudios de asociación de genoma completo también pueden verse afectados en su análisis de rasgos conductuales por factores ambientales y culturales específicos de cada población, que podrían influir en la expresión génica. Esto significa que los resultados obtenidos en diferentes poblaciones podrían no ser fácilmente generalizables a otras poblaciones en el análisis de rasgos conductuales. [ 83 ]

Mapeo de alta resolución

Los microarrays de genotipado diseñados para GWAS se basan en el desequilibrio de ligamiento para cubrir todo el genoma mediante el genotipado de un subconjunto de variantes. Por ello, es improbable que las variantes asociadas reportadas sean las variantes causales reales. Las regiones asociadas pueden contener cientos de variantes que abarcan grandes regiones y muchos genes diferentes, lo que dificulta la interpretación biológica de los loci de GWAS. El mapeo fino es un proceso para refinar estas listas de variantes asociadas a un conjunto creíble que tenga mayor probabilidad de incluir la variante causal. [ 84 ]

El mapeo fino requiere que todas las variantes en la región asociada hayan sido genotipadas o imputadas (cobertura densa), un control de calidad muy estricto que dé como resultado genotipos de alta calidad y tamaños de muestra grandes suficientes para separar señales altamente correlacionadas. Existen varios métodos diferentes para realizar el mapeo fino, y todos ellos producen una probabilidad posterior de que una variante en ese locus sea causal. Debido a que los requisitos suelen ser difíciles de cumplir, todavía existen pocos ejemplos de la aplicación más generalizada de estos métodos. [ 85 ]

Véase también

Referencias

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