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Fases de la investigación clínica

Vídeo del Instituto Nacional del Cáncer sobre las fases de los ensayos clínicos Las fases de la investigación clínica son las etapas en las que los científicos realizan experime...

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Vídeo del Instituto Nacional del Cáncer sobre las fases de los ensayos clínicos

Las fases de la investigación clínica son las etapas en las que los científicos realizan experimentos con una intervención de salud para obtener evidencia suficiente de un proceso considerado efectivo como tratamiento médico . [ 1 ] [ 2 ] Para el desarrollo de fármacos , las fases clínicas comienzan con pruebas de seguridad del fármaco en unos pocos sujetos humanos , luego se expanden a muchos participantes del estudio (potencialmente decenas de miles) para determinar si el tratamiento es efectivo. [ 1 ] La investigación clínica se lleva a cabo en candidatos a fármacos, candidatos a vacunas , nuevos dispositivos médicos y nuevos ensayos de diagnóstico .

Descripción

Los ensayos clínicos que prueban posibles productos médicos se clasifican comúnmente en cuatro fases. El proceso de desarrollo de fármacos normalmente avanza a través de las cuatro fases durante muchos años. [ 1 ] Cuando se especifica, una fase de un ensayo clínico se escribe con mayúscula tanto en el nombre como en el número romano , como por ejemplo, ensayo clínico de "Fase I". [ 1 ]

Si el fármaco supera con éxito las fases I, II y III, generalmente será aprobado por la autoridad reguladora nacional para su uso en la población general. [ 1 ] Los ensayos de fase IV son estudios de "poscomercialización" o de "vigilancia" que se realizan para controlar la seguridad durante varios años. [ 1 ]

Estudios preclínicos

Antes de realizar ensayos clínicos para un fármaco, vacuna, dispositivo médico o prueba diagnóstica candidato, el producto candidato se somete a pruebas exhaustivas en estudios preclínicos . [ 1 ] Estos estudios incluyen experimentos in vitro ( en tubos de ensayo o cultivos celulares ) e in vivo ( en modelos animales ) utilizando dosis muy variadas del agente de estudio para obtener información preliminar sobre eficacia , toxicidad y farmacocinética . Estas pruebas ayudan al desarrollador a decidir si un fármaco candidato tiene mérito científico para su posterior desarrollo como fármaco en investigación . [ 1 ]

Fase 0

La Fase 0 es una designación para ensayos exploratorios opcionales, introducida originalmente por la Guía de 2006 de la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) sobre Estudios Exploratorios de Nuevos Fármacos en Investigación (IND), pero ahora generalmente adoptada como práctica estándar. [ 4 ] [ 5 ] Los ensayos de Fase 0 también se conocen como estudios de microdosificación en humanos y están diseñados para acelerar el desarrollo de fármacos o agentes de imagen prometedores al establecer muy pronto si el fármaco o agente se comporta en sujetos humanos como se esperaba de los estudios preclínicos. Las características distintivas de los ensayos de Fase 0 incluyen la administración de dosis únicas subterapéuticas del fármaco en estudio a un pequeño número de sujetos (10 a 15) para recopilar datos preliminares sobre la farmacocinética del agente (cómo el cuerpo hace con los fármacos). [ 6 ]

Un estudio de fase 0 no proporciona datos sobre seguridad ni eficacia, ya que, por definición, la dosis es demasiado baja para producir algún efecto terapéutico. Las empresas de desarrollo de fármacos realizan estudios de fase 0 para clasificar los fármacos candidatos y decidir cuál presenta los mejores parámetros farmacocinéticos en humanos para avanzar a una fase de desarrollo posterior. Estos estudios permiten que las decisiones de continuar o no con un fármaco se basen en modelos humanos relevantes, en lugar de depender de datos en animales que a veces son inconsistentes. [ 7 ]

Fase I

Los ensayos de fase I se denominaban anteriormente "primeros estudios en humanos", pero en la década de 1990 el campo adoptó la expresión de género neutro "primeros en humanos"; [ 8 ] estos ensayos constituyen la primera etapa de las pruebas en sujetos humanos. [ 9 ] Están diseñados para evaluar la seguridad, los efectos secundarios, la dosis óptima y el método de formulación del fármaco. [ 10 ] Los ensayos de fase I no son aleatorios y, por lo tanto, son vulnerables al sesgo de selección . [ 11 ]

Normalmente, se recluta un pequeño grupo de entre 20 y 100 voluntarios sanos. [ 12 ] [ 9 ] Estos ensayos suelen realizarse en una clínica de ensayos clínicos, donde el sujeto puede ser observado por personal a tiempo completo. Estas clínicas de ensayos clínicos suelen estar dirigidas por organizaciones de investigación por contrato (CRO, por sus siglas en inglés) que realizan estos estudios en nombre de compañías farmacéuticas u otros investigadores.

El sujeto que recibe el fármaco suele ser observado hasta que hayan transcurrido varias vidas medias del fármaco. Esta fase está diseñada para evaluar la seguridad ( farmacovigilancia ), la tolerabilidad, la farmacocinética y la farmacodinámica de un fármaco. Los ensayos de fase I normalmente incluyen estudios de rango de dosis , también llamados estudios de escalada de dosis, para que se pueda encontrar la dosis mejor y más segura y para descubrir el punto en el que un compuesto es demasiado tóxico para administrar. [ 13 ] El rango de dosis probado generalmente será una fracción de la dosis que causó daño en las pruebas con animales .

Los ensayos de fase I suelen incluir voluntarios sanos. Sin embargo, existen algunas circunstancias en las que se utilizan pacientes clínicos, como aquellos con cáncer terminal o VIH, cuando es probable que el tratamiento provoque una enfermedad en personas sanas. Estos estudios se realizan habitualmente en clínicas con estricto control, denominadas Unidades Farmacológicas Centrales, donde los participantes reciben atención y supervisión médica las 24 horas. Además de las personas con problemas de salud mencionadas anteriormente, también pueden participar en los ensayos de fase I pacientes que ya han intentado, sin éxito, mejorar las terapias estándar existentes [ 14 ] . Los voluntarios reciben una compensación variable por las molestias ocasionadas durante su estancia en el centro de voluntarios.

Antes de comenzar un ensayo de Fase I, el patrocinador debe presentar una solicitud de nuevo fármaco en investigación a la FDA detallando los datos preliminares sobre el fármaco recopilados a partir de modelos celulares y estudios en animales. [ 1 ]

Los ensayos de fase I se pueden subdividir aún más:

Fase Ia

Dosis única ascendente (Fase Ia): En los estudios de dosis única ascendente, se administra una dosis única del fármaco a pequeños grupos de sujetos mientras se les observa y evalúa durante un período de tiempo para confirmar su seguridad. [ 9 ] [ 15 ] Por lo general, se introduce un pequeño número de participantes, normalmente tres, de forma secuencial con una dosis determinada. [ 14 ] Si no presentan efectos secundarios adversos y los datos farmacocinéticos se ajustan aproximadamente a los valores de seguridad previstos, se aumenta la dosis y se administra una dosis mayor a un nuevo grupo de sujetos.

Si se observa toxicidad inaceptable en alguno de los tres participantes, se trata a un número adicional de participantes, generalmente tres, con la misma dosis. [ 14 ] Esto continúa hasta que se alcanzan los niveles de seguridad farmacocinética precalculados o comienzan a aparecer efectos secundarios intolerables (momento en el que se dice que el fármaco ha alcanzado la dosis máxima tolerada (DMT)). Si se observa toxicidad inaceptable adicional, se interrumpe la escalada de dosis y esa dosis, o quizás la anterior, se declara como la dosis máxima tolerada. Este diseño particular asume que la dosis máxima tolerada se produce cuando aproximadamente un tercio de los participantes experimentan toxicidad inaceptable. Existen variaciones de este diseño, pero la mayoría son similares. [ 14 ]

Fase Ib

Dosis ascendentes múltiples (Fase Ib): Los estudios de dosis ascendentes múltiples investigan la farmacocinética y la farmacodinámica de dosis múltiples del fármaco, analizando su seguridad y tolerabilidad. En estos estudios, un grupo de pacientes recibe dosis bajas múltiples del fármaco, mientras que se recogen muestras (de sangre y otros fluidos) en diferentes momentos y se analizan para obtener información sobre cómo se metaboliza el fármaco en el organismo. Posteriormente, la dosis se incrementa para otros grupos hasta alcanzar un nivel predeterminado. [ 9 ] [ 15 ]

Efecto de los alimentos

Un ensayo breve diseñado para investigar cualquier diferencia en la absorción del fármaco por el organismo, causada por la ingesta de alimentos antes de su administración. Estos estudios suelen realizarse mediante un diseño cruzado , en el que los voluntarios reciben dos dosis idénticas del fármaco en ayunas y después de haber comido.

Fase II

Una vez determinada una dosis o un rango de dosis, el siguiente objetivo es evaluar si el fármaco tiene alguna actividad o efecto biológico . [ 14 ] Los ensayos de fase II se realizan en grupos más grandes (50-300 individuos) y están diseñados para evaluar la eficacia del fármaco, así como para continuar las evaluaciones de seguridad de la fase I en un grupo más amplio de voluntarios y pacientes. Las pruebas genéticas son comunes, especialmente cuando hay evidencia de variación en la tasa metabólica. [ 14 ] Cuando el proceso de desarrollo de un nuevo fármaco fracasa, esto suele ocurrir durante los ensayos de fase II, cuando se descubre que el fármaco no funciona como se esperaba o que tiene efectos tóxicos. [ 16 ]

Los estudios de fase II a veces se dividen en fase IIa y fase IIb. No existe una definición formal para estas dos subcategorías, pero generalmente:

  • Los estudios de fase IIa suelen ser estudios piloto diseñados para encontrar una dosis óptima y evaluar la seguridad (estudios de "determinación de dosis"). [ 17 ]
  • Los estudios de fase IIb determinan qué tan bien funciona el fármaco en sujetos a una dosis determinada para evaluar la eficacia (estudios de "prueba de concepto"). [ 17 ]

Diseño del ensayo

Algunos ensayos de fase II se diseñan como series de casos , demostrando la seguridad y la actividad de un fármaco en un grupo seleccionado de participantes. Otros ensayos de fase II se diseñan como ensayos controlados aleatorizados , donde algunos pacientes reciben el fármaco/dispositivo y otros reciben placebo /tratamiento estándar. Los ensayos aleatorizados de fase II tienen muchos menos pacientes que los ensayos aleatorizados de fase III. [ 1 ]

Ejemplo: diseño de cáncer

En la primera etapa, el investigador intenta descartar fármacos con poca o ninguna actividad biológica. Por ejemplo, puede especificar que un fármaco debe tener un nivel mínimo de actividad, digamos, en el 20 % de los participantes. Si el nivel de actividad estimado es inferior al 20 %, el investigador decide no seguir considerando este fármaco, al menos no a la dosis máxima tolerada. Si el nivel de actividad estimado supera el 20 %, el investigador añadirá más participantes para obtener una mejor estimación de la tasa de respuesta. Un estudio típico para descartar una tasa de respuesta del 20 % o inferior incluye 14 participantes. Si no se observa respuesta en los primeros 14 participantes, se considera que es poco probable que el fármaco tenga un nivel de actividad del 20 % o superior. El número de participantes adicionales depende del grado de precisión deseado, pero oscila entre 10 y 20. Por lo tanto, un estudio típico de fase II para el cáncer podría incluir menos de 30 personas para estimar la tasa de respuesta. [ 14 ]

Eficacia frente a efectividad

Cuando un estudio evalúa la eficacia, examina si el fármaco administrado de la manera específica descrita en el estudio es capaz de influir en un resultado de interés (por ejemplo, el tamaño del tumor) en la población elegida (por ejemplo, pacientes con cáncer sin otras enfermedades concomitantes). Cuando un estudio evalúa la efectividad, determina si un tratamiento influirá en la enfermedad. En un estudio de efectividad, es esencial que los participantes reciban el mismo tratamiento que recibirían en la práctica clínica habitual. Esto significa que ningún aspecto del estudio debe estar diseñado para aumentar el cumplimiento terapéutico más allá del que se produciría en la práctica clínica rutinaria. Los resultados en los estudios de efectividad también son más aplicables en general que en la mayoría de los estudios de eficacia (por ejemplo, si el paciente se siente mejor, acude menos al hospital o vive más tiempo en los estudios de efectividad, en comparación con mejores resultados en las pruebas o recuentos celulares más bajos en los estudios de eficacia). Generalmente, el control del tipo de participante que se incluye en los estudios de efectividad es menos estricto que en los de eficacia, ya que los investigadores están interesados ​​en si el fármaco tendrá un efecto amplio en la población de pacientes con la enfermedad. [ 16 ]

Porcentaje de averías

Históricamente, los ensayos de fase I han tenido el menor éxito, con una tasa de fracaso de aproximadamente el 66%, debido principalmente a efectos adversos y otros problemas de toxicidad. [ 16 ] Una revisión de 2022 encontró que aproximadamente el 90% de los fármacos candidatos fracasan durante las fases I-III, principalmente debido a la ausencia de eficacia terapéutica, toxicidad, propiedades farmacológicas inespecíficas, mala planificación estratégica y el reconocimiento de que el compuesto no tendrá éxito comercial. [ 16 ]

Fase III

Esta fase está diseñada para evaluar la efectividad de la nueva intervención y, por lo tanto, su valor en la práctica clínica. [ 14 ] Los estudios de fase III son ensayos multicéntricos controlados aleatorizados en grandes grupos de pacientes (300-3000 o más, según la enfermedad/afección médica estudiada) y tienen como objetivo ser la evaluación definitiva de la efectividad del fármaco, en comparación con el tratamiento actual considerado como "estándar de oro". Debido a su tamaño y duración relativamente larga, los ensayos de fase III son los más costosos, laboriosos y difíciles de diseñar y ejecutar, especialmente en terapias para afecciones médicas crónicas . Los ensayos de fase III de afecciones o enfermedades crónicas suelen tener un período de seguimiento corto para la evaluación, en relación con el período de tiempo durante el cual la intervención podría usarse en la práctica. [ 14 ]

Es práctica común que ciertos ensayos de Fase III continúen mientras la solicitud regulatoria está pendiente ante la agencia reguladora correspondiente. Esto permite que los pacientes sigan recibiendo medicamentos que podrían salvarles la vida hasta que puedan adquirirlos. Otras razones para realizar ensayos en esta etapa incluyen los intentos del patrocinador de "expandir la indicación" (para demostrar que el medicamento funciona para otros tipos de pacientes/enfermedades más allá del uso original para el que fue aprobado para su comercialización), obtener datos de seguridad adicionales o respaldar las afirmaciones de marketing del medicamento. Algunas compañías clasifican los estudios en esta fase como "estudios de Fase IIIB". [ 18 ]

Si bien no es obligatorio en todos los casos, normalmente se espera que existan al menos dos ensayos de fase III exitosos, que demuestren la seguridad y la eficacia de un medicamento, para obtener la aprobación de los organismos reguladores correspondientes, como la FDA (EE. UU.) o la EMA (Unión Europea).

Una vez que un fármaco ha demostrado ser satisfactorio tras los ensayos de fase III, los resultados de estos ensayos suelen recopilarse en un extenso documento que contiene una descripción exhaustiva de los métodos y resultados de los estudios en humanos y animales, los procedimientos de fabricación, los detalles de la formulación y la vida útil. Esta información constituye la «solicitud regulatoria» que se presenta para su revisión ante las autoridades reguladoras correspondientes [ 19 ] en los distintos países. Dichas autoridades revisarán la solicitud y, si la consideran aceptable, autorizarán al patrocinador a comercializar el fármaco.

La mayoría de los fármacos que se encuentran en ensayos clínicos de fase III pueden comercializarse bajo las normas de la FDA, con las recomendaciones y directrices adecuadas, mediante una Solicitud de Nuevo Medicamento (NDA) que contenga todos los datos de fabricación, preclínicos y clínicos. En caso de que se notifique algún efecto adverso, los fármacos deben retirarse inmediatamente del mercado. Si bien la mayoría de las compañías farmacéuticas se abstienen de esta práctica, no es inusual encontrar muchos fármacos en fase III en el mercado. [ 20 ]

Diseño adaptativo

El diseño de los ensayos individuales puede modificarse durante el ensayo —generalmente durante la Fase II o III— para incorporar resultados provisionales en beneficio del tratamiento, ajustar el análisis estadístico o finalizar anticipadamente un diseño fallido, un proceso denominado «diseño adaptativo». [ 21 ] [ 22 ] [ 23 ] Ejemplos de ello son el ensayo Solidaridad de la Organización Mundial de la Salud de 2020 , el ensayo europeo Discovery y el ensayo RECOVERY del Reino Unido en personas hospitalizadas con infección grave por COVID-19, cada uno de los cuales aplica diseños adaptativos para modificar rápidamente los parámetros del ensayo a medida que surgen los resultados de las estrategias terapéuticas experimentales. [ 24 ] [ 25 ] [ 26 ]

Los diseños adaptativos dentro de los ensayos clínicos de fase II-III en curso sobre terapias candidatas pueden acortar la duración de los ensayos y utilizar menos sujetos, lo que posiblemente acelere las decisiones de finalización temprana o éxito, y coordine los cambios de diseño para un ensayo específico en sus ubicaciones internacionales. [ 23 ]

Porcentaje de averías

Aproximadamente el 90% de los fármacos candidatos fracasan al entrar en los ensayos de Fase I. [ 16 ] Una revisión de 2019 de las tasas de éxito promedio de los ensayos clínicos en diferentes fases y enfermedades durante los años 2005-15 encontró un rango de éxito de solo 5-14% en general. [ 27 ] Separados por enfermedades estudiadas, los ensayos de fármacos contra el cáncer tuvieron en promedio solo un 3% de éxito, mientras que los fármacos oftalmológicos y las vacunas para enfermedades infecciosas tuvieron un 33% de éxito. [ 27 ] Los ensayos que utilizan biomarcadores de enfermedades , especialmente en estudios de cáncer, fueron más exitosos que aquellos que no utilizan biomarcadores. [ 27 ] Una revisión de 2010 encontró que alrededor del 50% de los fármacos candidatos fracasan durante el ensayo de Fase III o son rechazados por la agencia reguladora nacional. [ 28 ]

En el caso de las vacunas, la probabilidad general de éxito oscila entre el 7 % para los candidatos no patrocinados por la industria y el 40 % para los candidatos patrocinados por la industria. [ 29 ]

Costo de los ensayos por fases

Desde el descubrimiento en el laboratorio de una molécula con potencial farmacológico hasta el proceso de años para establecer un fármaco aprobado, el costo total del desarrollo a través de todas las etapas de la investigación preclínica y clínica es de aproximadamente 2 mil millones de dólares. [ 16 ] [ 30 ]

A principios del siglo XXI, un ensayo típico de fase I realizado en una sola clínica de Estados Unidos tenía un costo que oscilaba entre 1,4  millones de dólares para estudios sobre dolor o anestesia y 6,6  millones de dólares para estudios de inmunomodulación . [ 31 ] Los principales factores que impulsaban los gastos eran los costos operativos y de monitorización clínica del centro de fase I. [ 31 ]

La cantidad de dinero gastada en ensayos de fase II o III depende de numerosos factores, siendo el área terapéutica estudiada y los tipos de procedimientos clínicos determinantes clave. [ 31 ] Los estudios de fase II pueden costar tan solo 7  millones de dólares para proyectos cardiovasculares y hasta 20  millones de dólares para ensayos de hematología . [ 31 ]

Los ensayos de fase III para dermatología pueden costar tan solo 11  millones de dólares, mientras que un ensayo de fase III para el dolor o la anestesia puede costar hasta 53  millones de dólares. [ 31 ] Un análisis de los ensayos pivotales de fase III que llevaron a 59 aprobaciones de medicamentos por parte de la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU . durante 2015-16 mostró que el costo medio fue de 19  millones de dólares, pero algunos ensayos que involucran a miles de sujetos pueden costar 100 veces más. [ 32 ]

En todas las fases del ensayo, los principales gastos de los ensayos clínicos fueron el personal administrativo (alrededor del 20% del total), los procedimientos clínicos (alrededor del 19%) y el seguimiento clínico de los sujetos (alrededor del 11%). [ 31 ]

Fase IV

Un ensayo de fase IV también se conoce como ensayo de vigilancia posterior a la comercialización o ensayo de monitorización de medicamentos para asegurar la seguridad y eficacia a largo plazo del medicamento, vacuna, dispositivo o prueba diagnóstica. [ 1 ] Los ensayos de fase IV implican la vigilancia de la seguridad ( farmacovigilancia ) y el apoyo técnico continuo de un medicamento después de que recibe la aprobación regulatoria para su venta. [ 9 ] Los estudios de fase IV pueden ser requeridos por las autoridades regulatorias o pueden ser realizados por la empresa patrocinadora por razones competitivas (encontrar un nuevo mercado para el medicamento) u otras razones (por ejemplo, es posible que el medicamento no haya sido probado para interacciones con otros medicamentos , o en ciertos grupos de población como mujeres embarazadas, que es poco probable que se sometan a ensayos). [ 12 ] [ 9 ] La vigilancia de la seguridad está diseñada para detectar cualquier efecto adverso raro o a largo plazo en una población de pacientes mucho más grande y un período de tiempo más largo que el que fue posible durante los ensayos clínicos de fase I-III. [ 9 ] Los efectos nocivos descubiertos por los ensayos de fase IV pueden dar como resultado que un medicamento sea retirado del mercado o restringido a ciertos usos; Algunos ejemplos son la cerivastatina (nombres comerciales Baycol y Lipobay), la troglitazona (Rezulin) y el rofecoxib (Vioxx). [ 33 ]

Costo total

Todo el proceso de desarrollo de un fármaco, desde la investigación preclínica hasta su comercialización, puede durar aproximadamente de 12 a 18 años y costar alrededor de 2  mil millones de dólares. [ 16 ] [ 30 ] [ 34 ] [ 35 ]

Véase también

Referencias

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