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Proteinopatía

Una proteinopatía ([ pref . proteína]; -patía [ suf . enfermedad]; proteinopatías pl .; proteinopático adj. ), o proteopatía , trastorno conformacional de proteínas , o enfermed...

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Una proteinopatía ([ pref . proteína]; -patía [ suf . enfermedad]; proteinopatías pl .; proteinopático adj. ), o proteopatía , trastorno conformacional de proteínas , o enfermedad por plegamiento incorrecto de proteínas , es una clase de enfermedades en las que ciertas proteínas se pliegan incorrectamente . Las proteínas estructuralmente anormales alteran la función de las células en los tejidos y órganos . [ 1 ] [ 2 ]

A menudo, las proteínas no se pliegan en su configuración normal; en este estado de plegamiento incorrecto, las proteínas pueden volverse tóxicas de alguna manera (una ganancia de función tóxica ) o pueden perder su función normal. [ 3 ] Las proteinopatías incluyen enfermedades como la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob (y una variante asociada con la enfermedad de las vacas locas ) y otras enfermedades priónicas , la enfermedad de Alzheimer , la enfermedad de Parkinson , la amiloidosis , la atrofia multisistémica y una amplia gama de otros trastornos. [ 2 ] [ 4 ] [ 5 ] [ 6 ] [ 7 ] [ 8 ] El término proteopatía fue propuesto por primera vez en 2000 por Lary Walker y Harry LeVine. [ 1 ]

El concepto de proteopatía puede rastrear sus orígenes a mediados del siglo XIX, cuando, en 1854, Rudolf Virchow acuñó el término amiloide ("similar al almidón") para describir una sustancia en los cuerpos amiláceos cerebrales que exhibía una reacción química similar a la de la celulosa . En 1859, Friedreich y Kekulé demostraron que, en lugar de consistir en celulosa, el "amiloide" en realidad es rico en proteínas. [ 9 ] Investigaciones posteriores han demostrado que muchas proteínas diferentes pueden formar amiloide, y que todos los amiloides muestran birrefringencia en luz polarizada cruzada después de la tinción con el colorante rojo Congo , así como una ultraestructura fibrilar cuando se observan con un microscopio electrónico . [ 9 ] Sin embargo, algunas lesiones proteínicas carecen de birrefringencia y contienen pocas o ninguna fibrilla amiloides clásica, como los depósitos difusos de proteína beta amiloide (Aβ) en los cerebros de personas con Alzheimer. [ 10 ] Además, ha surgido evidencia de que los agregados proteicos pequeños y no fibrilares conocidos como oligómeros son tóxicos para las células de un órgano afectado, y que las proteínas amiloidogénicas en su forma fibrilar pueden ser relativamente benignas. [ 11 ] [ 12 ]

Micrografía de amiloide en una sección de hígado teñida con rojo Congo y observada con filtros polarizadores cruzados, que produce una birrefringencia típica de color naranja verdoso. Objetivo del microscopio: 20 aumentos; la barra de escala equivale a 100 micras (0,1 mm).

Fisiopatología

En la mayoría, si no en todas, las proteinopatías, un cambio en la conformación de plegamiento tridimensional aumenta la tendencia de una proteína específica a unirse a sí misma. [ 5 ] En esta forma agregada, la proteína es resistente a la eliminación y puede interferir con la capacidad normal de los órganos afectados. En algunos casos, el plegamiento incorrecto de la proteína resulta en la pérdida de su función habitual. Por ejemplo, la fibrosis quística es causada por una proteína reguladora de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística (CFTR) defectuosa, [ 3 ] y en la esclerosis lateral amiotrófica/degeneración lobar frontotemporal (DLFT), ciertas proteínas reguladoras de genes se agregan de manera inapropiada en el citoplasma y, por lo tanto, no pueden realizar sus tareas normales dentro del núcleo. [ 13 ] [ 14 ]

Debido a que las proteínas comparten una característica estructural común conocida como esqueleto polipeptídico , todas las proteínas tienen el potencial de plegarse incorrectamente bajo ciertas circunstancias. [ 15 ] Sin embargo, solo un número relativamente pequeño de proteínas está vinculado a trastornos proteopáticos, posiblemente debido a idiosincrasias estructurales de las proteínas vulnerables. Por ejemplo, las proteínas que normalmente están desplegadas o son relativamente inestables como monómeros (es decir, como moléculas de proteína individuales y no unidas) tienen más probabilidades de plegarse incorrectamente en una conformación anormal. [ 5 ] [ 15 ] [ 16 ] En casi todos los casos, la configuración molecular causante de la enfermedad implica un aumento en la estructura secundaria de lámina beta de la proteína. [ 5 ] [ 15 ] [ 17 ] [ 18 ]

Se ha demostrado que las proteínas anormales en algunas proteopatías se pliegan en múltiples formas tridimensionales; estas estructuras proteínicas variantes se definen por sus diferentes propiedades patogénicas, bioquímicas y conformacionales. [ 19 ] Se han estudiado exhaustivamente en relación con la enfermedad priónica y se denominan cepas proteínicas . [ 20 ] [ 21 ]

Micrografía de α-sinucleína inmunoteñida (marrón) en cuerpos de Lewy (grandes cúmulos) y neuritas de Lewy (estructuras filiformes) en la corteza cerebral de un paciente con enfermedad de cuerpos de Lewy , una sinucleinopatía . Objetivo de microscopio de 40X.

La probabilidad de que se desarrolle una proteinopatía aumenta debido a ciertos factores de riesgo que promueven el autoensamblaje de una proteína. Estos incluyen cambios desestabilizadores en la secuencia primaria de aminoácidos de la proteína, modificaciones postraduccionales (como la hiperfosforilación ), cambios en la temperatura o el pH , un aumento en la producción de una proteína o una disminución en su eliminación. [ 1 ] [ 5 ] [ 15 ] La edad avanzada es un factor de riesgo importante, [ 1 ] al igual que el traumatismo craneoencefálico. [ 22 ] [ 23 ] En el cerebro envejecido, pueden superponerse múltiples proteopatías. [ 24 ] Por ejemplo, además de la tauopatía y la amiloidosis Aβ (que coexisten como características patológicas clave de la enfermedad de Alzheimer), muchos pacientes con Alzheimer presentan sinucleinopatía concomitante ( cuerpos de Lewy ) en el cerebro. [ 25 ]

Se plantea la hipótesis de que las chaperonas y cochaperonas (proteínas que ayudan al plegamiento de proteínas ) pueden antagonizar la proteotoxicidad durante el envejecimiento y en enfermedades causadas por el plegamiento incorrecto de proteínas para mantener la proteostasis . [ 26 ] [ 27 ] [ 28 ]

Inducción por semillas

Algunas proteínas pueden ser inducidas a formar ensamblajes anormales por la exposición a la misma proteína (o similar) que se ha plegado en una conformación causante de la enfermedad, un proceso llamado "siembra" o "plantilla permisiva". [ 29 ] [ 30 ] De esta manera, el estado de la enfermedad puede ser provocado en un huésped susceptible mediante la introducción de extracto de tejido enfermo de un donante afectado. Las formas más conocidas de proteopatía inducible son las enfermedades priónicas , [ 31 ] que pueden transmitirse por la exposición de un organismo huésped a proteína priónica purificada en una conformación causante de la enfermedad. [ 32 ] [ 33 ]

Ahora hay evidencia de que otras proteinopatías pueden ser inducidas por un mecanismo similar, incluyendo la amiloidosis Aβ , la amiloidosis A (AA) y la amiloidosis por apolipoproteína AII, [ 30 ] [ 34 ] tauopatía, [ 35 ] sinucleinopatía, [ 36 ] [ 37 ] [ 38 ] [ 39 ] y la agregación de superóxido dismutasa -1 (SOD1), [ 40 ] [ 41 ] poliglutamina, [ 42 ] [ 43 ] y proteína de unión al ADN TAR-43 ( TDP-43 ). [ 44 ]

En todos estos casos, una forma aberrante de la propia proteína parece ser el agente patógeno. En algunos casos, la deposición de un tipo de proteína puede ser inducida experimentalmente por agregados de otras proteínas que son ricas en estructura de lámina β, posiblemente debido a la complementariedad estructural de las moléculas de proteína. Por ejemplo, la amiloidosis AA puede ser estimulada en ratones por macromoléculas tan diversas como la seda, el amiloide de levadura Sup35 y las fibrillas curli de la bacteria Escherichia coli . [ 45 ] El amiloide AII puede ser inducido en ratones por una variedad de fibrillas amiloides ricas en lámina β, [ 46 ] y la tauopatía cerebral puede ser inducida por extractos cerebrales que son ricos en Aβ agregado. [ 47 ] También hay evidencia experimental de siembra cruzada entre la proteína priónica y Aβ. [ 48 ] En general, dicha siembra heteróloga es menos eficiente que la siembra mediante una forma corrupta de la misma proteína.

Lista de proteinopatías

Gestión

El desarrollo de tratamientos eficaces para muchas proteopatías ha sido un desafío. [ 75 ] [ 76 ] Debido a que las proteopatías a menudo involucran diferentes proteínas que surgen de diferentes fuentes, las estrategias de tratamiento deben personalizarse para cada trastorno; sin embargo, los enfoques terapéuticos generales incluyen mantener la función de los órganos afectados, reducir la formación de las proteínas causantes de la enfermedad, prevenir el plegamiento incorrecto y/o la agregación de las proteínas, o promover su eliminación. [ 77 ] [ 75 ] [ 78 ] Por ejemplo, en la enfermedad de Alzheimer, los investigadores están buscando formas de reducir la producción de la proteína Aβ asociada a la enfermedad inhibiendo las enzimas que la liberan de su proteína precursora. [ 76 ] Otra estrategia es usar anticuerpos para neutralizar proteínas específicas mediante inmunización activa o pasiva . [ 79 ] En algunas proteopatías, inhibir los efectos tóxicos de los oligómeros de proteínas podría ser beneficioso. [ 80 ]

Por ejemplo, la amiloidosis por amiloide A (AA) puede reducirse tratando el estado inflamatorio que aumenta la cantidad de la proteína en la sangre (denominada amiloide A sérico o SAA). [ 75 ] En la amiloidosis por cadena ligera de inmunoglobulina (amiloidosis AL), la quimioterapia puede utilizarse para reducir el número de células sanguíneas que producen la proteína de cadena ligera que forma amiloide en varios órganos del cuerpo. [ 81 ] La amiloidosis por transtiretina (ATTR) resulta de la deposición de TTR mal plegada en múltiples órganos. [ 82 ] Dado que la TTR se produce principalmente en el hígado , la amiloidosis por TTR puede ralentizarse en algunos casos hereditarios mediante trasplante de hígado . [ 83 ] La amiloidosis por TTR también puede tratarse estabilizando los ensamblajes normales de la proteína (llamados tetrámeros porque consisten en cuatro moléculas de TTR unidas entre sí). La estabilización evita que las moléculas individuales de TTR escapen, se plieguen incorrectamente y se agreguen formando amiloide. [ 84 ] [ 85 ]

Se están investigando otras estrategias de tratamiento para las proteopatías, incluyendo moléculas pequeñas y medicamentos biológicos como ARN de interferencia pequeños , oligonucleótidos antisentido , péptidos y células inmunitarias modificadas genéticamente . [ 84 ] [ 81 ] [ 86 ] [ 87 ] En algunos casos, se pueden combinar varios agentes terapéuticos para mejorar la eficacia. [ 81 ] [ 88 ]

Imágenes adicionales

Véase también

Referencias

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  • Amilosis
  • Enfermedades relacionadas con los priones
  • Libro sobre enfermedades causadas por el plegamiento incorrecto de proteínas