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RTI-7470-44

RTI-7470-44 es un antagonista potente y selectivo del receptor 1 asociado a aminas traza humanas (TAAR1) que se utiliza en investigación científica . [ 1 ] [ 2 ] [ 3 ] [ 4 ] Fue...

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RTI-7470-44 es un antagonista potente y selectivo del receptor 1 asociado a aminas traza humanas (TAAR1) que se utiliza en investigación científica . [ 1 ] [ 2 ] [ 3 ] [ 4 ] Fue descubierto en 2022 y es el primer antagonista potente del TAAR1 humano que se identificó, después del potente agonista inverso del TAAR1 de ratón EPPTB en 2009. [ 3 ] [ 4 ] [ 5 ]

Farmacología

La afinidad (K i ) de RTI-7470-44 por el TAAR1 humano es de 0,3  nM y su potencia inhibitoria ( IC 50 Tooltip concentración inhibitoria media máxima ) en el receptor es de 8,4  nM in vitro . [ 2 ] [ 4 ] Es aproximadamente 90 veces menos potente en el TAAR1 de rata ( IC 50 = 748  nM) y 140 veces menos potente en el TAAR1 de ratón ( IC 50 = 1190  nM) en comparación con el TAAR1 humano. [ 2 ] [ 4 ] Sorprendentemente, se descubrió que RTI-7470-44 era un antagonista competitivo del TAAR1 humano y de ratón, pero un antagonista no competitivo del TAAR1 de rata. [ 4 ]

El compuesto tiene propiedades farmacológicas favorables in vivo , incluyendo buena permeabilidad de la barrera hematoencefálica , estabilidad metabólica moderada y un perfil preliminar favorable de actividad fuera de objetivo (≥1–10 μM en 42 objetivos adicionales). [ 1 ] [ 3 ] [ 4 ] Es mucho más potente (893 veces) como antagonista del TAAR1 humano que el agonista inverso anterior del TAAR1, EPPTB, in vitro , que tiene una potencia dramáticamente menor (165–272 veces) en el TAAR1 humano y el TAAR1 de rata en comparación con el TAAR1 de ratón. [ 4 ]  

Se ha descubierto que RTI-7470-44 aumenta la tasa de disparo espontáneo de las neuronas dopaminérgicas en cortes del área tegmental ventral (VTA) de ratón ex vivo y bloquea los efectos del agonista parcial de alta eficacia de TAAR1, RO5166017 , en este sistema. [ 1 ] [ 3 ] [ 4 ]

Historia

RTI-7470-44 se describió por primera vez en la literatura científica en 2022. [ 2 ] [ 4 ] Se identificó mediante cribado de alto rendimiento seguido de optimización de la relación estructura-actividad . [ 1 ] [ 4 ]

Véase también

  • EPPTB : antagonista o agonista inverso del receptor TAAR1 de ratón.

Referencias

  1. 1 2 3 4 Scarano N, Espinoza S, Brullo C, Cichero E (julio de 2024). "Métodos computacionales para el descubrimiento y optimización de ligandos TAAR1 y TAAR5" . Int J Mol Sci . 25 (15): 8226. doi : 10.3390/ijms25158226 . PMC 11312273. PMID 39125796. Por otro lado, los enfoques HTS [100] seguidos de la optimización de la estructura-actividad permitieron el descubrimiento del antagonista hTAAR1 RTI-7470-44, dotado de una preferencia de especificidad de especie sobre mTAAR1 (Figura 11A) [99]. RTI-7470-44 mostró buena permeabilidad de la barrera hematoencefálica, estabilidad metabólica moderada y un perfil fuera de objetivo preliminar favorable. Además, RTI-7470-44 aumentó la tasa de disparo espontáneo de las neuronas dopaminérgicas del área tegmental ventral (VTA) del ratón y bloqueó los efectos del conocido agonista TAAR1 RO5166017. [...] Figura 11. (A) Estructuras químicas de los agonistas hTAAR1 disponibles: EPPTB [98], RTI-7470-44 [99] y 4c [33], [...] RTI-7470-44: IC50 hTAAR1 = 0,0084 μM, IC50 mTAAR1 = 1,190 μM.  
  2. 1 2 3 4 Zilberg G, Parpounas AK, Warren AL, Yang S, Wacker D (enero de 2024). "Base molecular de la activación del receptor 1 asociado a aminas traza humanas" . Nat Commun . 15 (1) 108. Bibcode : 2024NatCo..15..108Z . doi : 10.1038/s41467-023-44601-4 . PMC 10762035. PMID 38168118. Los estudios han demostrado que existen diferencias funcionales y farmacológicas considerables entre hTA1 y TA1 en ratas (rTA1) o ratones (mTA1)12, con implicaciones clave para la traducción de hallazgos de modelos preclínicos a terapias humanas. Por ejemplo, se ha informado que TYR es aproximadamente 30 veces más potente en rTA1 que en hTA1, y se ha demostrado que el antagonista EPPTB tiene una afinidad de aproximadamente 1 nM en mTA1, pero no parece unirse a hTA132. Por el contrario, el antagonista de TA1 RTI-7470-44, informado recientemente, tiene una IC50 de aproximadamente 8 nM en hTA1, pero muestra potencias reducidas aproximadamente 90 veces y aproximadamente 140 veces en rTA1 y mTA1, respectivamente33.  
  3. 1 2 3 4 Liu J, Wu R, Li JX (enero de 2024). " TAAR1 como un objetivo emergente para el tratamiento de trastornos psiquiátricos" . Pharmacol Ther . 253 108580. doi : 10.1016/j.pharmthera.2023.108580 . PMC 11956758. PMID 38142862 . De forma similar a EPPTB, RTI-7470-44 podría aumentar la tasa de disparo espontáneo de neuronas dopaminérgicas en cortes de VTA de ratones y prevenir los efectos del agonista TAAR1 RO5166017 (Decker et [...] Además, RTI-7470-44 tiene propiedades apropiadas para su uso in vivo, incluyendo un perfil preliminar favorable fuera de objetivo, estabilidad metabólica moderada y buena permeabilidad de la barrera hematoencefálica [...] Sin embargo, actualmente no existe ningún estudio conductual que haya investigado los efectos de RTI-7470-44. En comparación con la limitada literatura sobre antagonistas de TAAR1, se han desarrollado muchos agonistas de TAAR1 [...]  
  4. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Decker AM, Brackeen MF, Mohammadkhani A, Kormos CM, Hesk D, Borgland SL, Blough BE (abril de 2022). " Identificación de un potente antagonista del receptor 1 asociado a aminas traza humanas" . ACS Chem Neurosci . 13 (7): 1082– 1095. doi : 10.1021/acschemneuro.2c00086 . PMC 9730857. PMID 35325532 .  
  5. ↑ Bradaia A, Trube G, Stalder H, Norcross RD, Ozmen L, Wettstein JG, Pinard A, Buchy D, Gassmann M, Hoener MC, Bettler B (noviembre de 2009). "El antagonista selectivo EPPTB revela mecanismos reguladores mediados por TAAR1 en neuronas dopaminérgicas del sistema mesolímbico" . Proc Natl Acad Sci USA . 106 (47): 20081– 20086. Bibcode : 2009PNAS..10620081B . doi : 10.1073/pnas.0906522106 . PMC 2785295. PMID 19892733 .