Metabolismo de los fármacos

La duración e intensidad de la acción farmacológica de la mayoría de los fármacos lipofílicos están determinadas por la velocidad a la que se metabolizan a productos inactivos. El sistema de monooxigenasa del citocromo P450 (CYP) es una vía crucial en este sentido. En general, cualquier cosa que aumente la velocidad del metabolismo (p. ej., inducción enzimática ) de un metabolito farmacológicamente activo disminuirá la duración e intensidad de la acción del fármaco. Lo contrario también es cierto, como en el caso de la inhibición enzimática . Sin embargo, en los casos en que una enzima es responsable de metabolizar un profármaco en un fármaco, la inducción enzimática puede acelerar esta conversión y aumentar los niveles del fármaco, lo que potencialmente causa toxicidad. Por ejemplo, los profármacos de quimioterapia como la ciclofosfamida (CPA) y la ifosfamida (Ifex) , que son inicialmente inactivos, se vuelven tóxicos a medida que se metabolizan en compuestos citotóxicos (como la mostaza de fosforamida y el cloroacetaldehído ) principalmente a partir de las enzimas hepáticas CYP2B6 ^{[ 6 ]} y CYP3A4 . La administración conjunta de un inductor potente del CYP, como la fenitoína o la rifampicina , acelera el metabolismo y aumenta la tasa de bioactivación , lo que provoca una mayor concentración de metabolitos citotóxicos que pueden conducir a una mayor toxicidad. Esta interacción farmacológica puede aumentar el riesgo de efectos adversos, especialmente mielosupresión grave y cistitis hemorrágica . ^{[ 7 ] [ 8 ] [ 9 ]}

Típicamente, las interacciones entre fármacos se cuantifican formalmente comparando el efecto combinado observado de dos fármacos coadministrados con una línea base teórica de no interacción. Este concepto, comúnmente denominado efecto aditivo , explica la interacción sinérgica, o la falta de ella, entre fármacos. Para cuantificar válidamente el efecto, se utilizan dos modelos nulos principales: la aditividad de Loewe y la independencia de Bliss. ^{[ 10 ]} La aditividad de Loewe (aditividad de dosis) postula que si dos fármacos comparten el mismo mecanismo de acción, sus efectos combinados deberían ser idénticos al efecto logrado al tomar una dosis más alta de cualquiera de los fármacos por separado. ^{[ 11 ]} La independencia de Bliss (aditividad de respuesta) postula que si dos fármacos actúan independientemente uno del otro, su efecto combinado debería ser el producto de sus efectos individuales. Ambos modelos identifican dos efectos combinados que señalan una verdadera interacción farmacológica, ya que se desvían de la línea base aditiva: un efecto sinérgico, donde el efecto combinado observado es mayor que el predicho, lo que resulta en niveles más altos de eficacia o toxicidad; y un efecto antagónico, donde el efecto combinado observado es menor que el previsto, lo que a menudo resulta en problemas de terapia farmacológica. ^{[ 11 ] [ 12 ]}

El índice terapéutico (IT) de un fármaco es la medida de su eficacia, calculada como la relación entre la dosis tóxica media (DT50 ₎ y la dosis efectiva media (DE50 ₎ . ^{[ 13 ]} Diversas enzimas metabólicas del citocromo P450 son inhibidas o inducidas por muchos fármacos. Por ejemplo, el consumo crónico de alcohol induce enzimas del citocromo P450, como la CYP2E1 , que potencia el metabolismo del etanol. ^{[ 14 ]} En consecuencia, la inducción de la CYP2E1 aumenta los niveles de tolerancia de una persona y reduce la toxicidad del etanol. Además, la CYP2E1 participa en el metabolismo del acetaldehído (CH₃CHO), un metabolito del alcohol altamente reactivo y tóxico, que puede contribuir a una lesión hepática inducida por alcohol junto con la sobreoxidación . ^{[ 15 ]}

Varios factores fisiológicos y patológicos también pueden afectar el metabolismo de los fármacos. Los factores fisiológicos que pueden influir en el metabolismo de los fármacos incluyen la edad, la variación individual (p. ej., farmacogenética ), la circulación enterohepática , la nutrición , las diferencias de sexo o la microbiota intestinal . ^{[ 16 ]} Este último factor es importante porque los microorganismos intestinales pueden modificar químicamente la estructura de los fármacos a través de procesos de degradación y biotransformación, alterando así la actividad y la toxicidad de los fármacos. Estos procesos pueden disminuir la eficacia de los fármacos, como es el caso de la digoxina en presencia de Eggerthella lenta (E. lenta) en la microbiota . ^{[ 17 ]} La variación genética ( polimorfismo ) explica parte de la variabilidad en el efecto de los fármacos. ^{[ 17 ]} Un ejemplo de polimorfismo que afecta el metabolismo de los fármacos es la reacción de rubor por alcohol causada por la mutación genética ALDH2. La mutación genética ALDH2 es prevalente entre los asiáticos orientales y causa una actividad reducida de la aldehído deshidrogenasa (ALDH), que ayuda a descomponer el acetaldehído (CH₃CHO). ^{[ 18 ] [ 19 ]} En 2019, aproximadamente 560 millones de personas (el 8% de la población mundial en 2019) tenían esta mutación genética, que planteaba diversos riesgos para la salud, como trastornos metabólicos o un mayor riesgo de cáncer. ^{[ 20 ]}

En general, los fármacos se metabolizan más lentamente en humanos y animales fetales , neonatales y ancianos que en adultos . Las variaciones genéticas heredadas en las enzimas metabolizadoras de fármacos dan como resultado diferentes niveles de actividad catalítica. Por ejemplo, las N- acetiltransferasas (implicadas en las reacciones de Fase II ), la variación individual crea un grupo de personas que acetilan lentamente ( acetiladores lentos ) y aquellas que acetilan rápidamente ( acetiladores rápidos ), divididos aproximadamente 50:50 en la población de Canadá. Sin embargo, la variabilidad en la distribución de los alelos NAT2 entre diferentes poblaciones es alta, y algunas etnias tienen una mayor proporción de acetiladores lentos. ^{[ 21 ]} Esta variación en la capacidad metabólica puede tener consecuencias dramáticas, ya que los acetiladores lentos son más propensos a la toxicidad dependiente de la dosis. La enzima NAT2 es un metabolizador primario de antituberculosos ( isoniazida ), algunos antihipertensivos ( hidralazina ), antiarrítmicos ( procainamida ), antidepresivos ( fenelzina ) y muchos más ^{[ 22 ]} , y se ha informado ampliamente sobre el aumento de la toxicidad y las reacciones adversas a los fármacos en acetiladores lentos. Fenómenos similares de metabolismo alterado debido a variaciones hereditarias se han descrito para otras enzimas metabolizadoras de fármacos, como CYP2D6 , CYP3A4 , DPYD y UGT1A1 . Actualmente, se requiere la genotipificación de DPYD y UGT1A1 antes de la administración de los compuestos sustrato correspondientes ( 5-FU y capecitabina para DPYD e irinotecán para UGT1A1) para determinar la actividad de las enzimas DPYD y UGT1A1 y reducir la dosis del fármaco para evitar reacciones adversas graves. ^{[ 23 ]}

La dosis, la frecuencia, la vía de administración, la distribución tisular y la unión a proteínas del fármaco afectan su metabolismo. ^{[ 24 ]}

Los factores patológicos también pueden influir en el metabolismo de los fármacos, incluidas las enfermedades hepáticas , renales o cardíacas . ^{[ 25 ] [ 26 ] [ 27 ]}

Los métodos de modelado y simulación in silico permiten predecir el metabolismo de los fármacos en poblaciones virtuales de pacientes antes de realizar estudios clínicos en sujetos humanos. ^{[ 28 ]} Esto puede utilizarse para identificar a las personas con mayor riesgo de sufrir reacciones adversas.