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EPPTB

EPPTB , también conocido como RO5212773 o RO-5212773 , es un fármaco desarrollado por Hoffmann-La Roche que actúa como un antagonista o agonista inverso potente y selectivo del ...

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EPPTB , también conocido como RO5212773 o RO-5212773 , es un fármaco desarrollado por Hoffmann-La Roche que actúa como un antagonista o agonista inverso potente y selectivo del receptor 1 asociado a aminas traza (TAAR1). [ 1 ] [ 2 ] [ 3 ] [ 4 ] El fármaco fue el primer antagonista selectivo desarrollado para el TAAR1. [ 2 ] [ 3 ] Es un potente agonista del TAAR1 de ratón y rata, pero es considerablemente menos potente como agonista del TAAR1 humano. [ 5 ] [ 2 ] [ 3 ] EPPTB se ha utilizado en investigación científica para demostrar un papel importante del TAAR1 en la regulación de la señalización dopaminérgica en el sistema límbico . [ 2 ] [ 3 ]

Farmacología

Farmacodinámica

Comportamiento

EPPTB actúa como un antagonista completo potente y selectivo del receptor 1 asociado a aminas traza (TAAR1) . [ 2 ] [ 3 ] Aunque EPPTB tiene alta afinidad por el TAAR1 de ratón (mTAAR1) (K i = 0,9 nM), tiene una afinidad mucho menor por el TAAR1 de rata (rTAAR1) (K i = 942 nM) y el TAAR1 humano (hTAAR1) (K i = >5000 nM), lo que limita su uso en investigación. [ 3 ] Si bien el mTAAR1 y el hTAAR1 tienen funciones similares y se unen a ligandos similares, las afinidades de unión reales de los ligandos individuales a menudo varían significativamente entre las dos versiones del receptor. [ 6 ]   

En comparación con el mTAAR1 ( IC 50 concentración inhibitoria media máxima = 27,5  nM), el EPPTB es 272 veces menos potente en el hTAAR1 ( IC 50 = 7487  nM) y 165 veces menos potente en el rTAAR1 ( IC 50 = 4539  nM) in vitro . [ 5 ] [ 2 ] El EPPTB parece no ser un antagonista del TAAR1 sino más bien un agonista inverso , reduciendo la producción de cAMP estimulada por el mTAAR1 (–12,3 ± 4,7%). [ 3 ] [ 5 ]

EPPTB no tiene actividad significativa conocida en otros objetivos aparte de TAAR1. [ 2 ] [ 3 ]

Efectos

EPPTB aumenta drásticamente las tasas de disparo de las neuronas dopaminérgicas en cortes del área tegmental ventral (VTA) y de las neuronas serotoninérgicas en cortes del núcleo del rafe dorsal (DRN) ex vivo . [ 1 ] [ 7 ] [ 2 ] [ 8 ] [ 9 ] De manera similar, EPPTB mejora la liberación de dopamina evocada eléctricamente en cortes del núcleo accumbens (NAcc) pero no en cortes del estriado dorsal (DStr) ex vivo . [ 8 ] Sin embargo, a pesar del aumento de las tasas de disparo de las neuronas dopaminérgicas, los niveles basales de dopamina extracelular en el estriado no aumentaron en ratones knockout de TAAR1. [ 10 ] [ 11 ] EPPTB también bloquea la supresión del disparo de las neuronas dopaminérgicas y la liberación de dopamina evocada en cortes de VTA y NAcc por agonistas de TAAR1 como tiramina y RO5166017 ex vivo . [ 12 ] [ 2 ] [ 8 ] [ 9 ] EPPTB bloqueó la supresión del disparo de neuronas serotoninérgicas del DRN por tiramina y RO5166017 también. [ 13 ] [ 9 ] Los efectos anteriores de EPPTB estuvieron ausentes en cortes de ratones knockout TAAR1 . [ 1 ] [ 2 ] [ 8 ] Al igual que en los estudios ex vivo , EPPTB aumenta las tasas de disparo de neuronas dopaminérgicas del VTA in vivo en ratas y previene la supresión del disparo de estas neuronas por altas dosis de LSD (un psicodélico serotoninérgico y potente agonista TAAR1 de roedores) y por apomorfina (un agonista del receptor de dopamina D 2 ). [ 14 ] [ 1 ] [ 15 ] La inhibición de las tasas de disparo de las neuronas dopaminérgicas y serotoninérgicas por la señalización TAAR1 parece estar mediada por la activación tónica de los canales de potasio rectificadores internos (IRK) y la consiguiente inhibición neuronal. [ 12 ][ 16 ] [ 2 ] [ 9 ]

Los agonistas parciales de TAAR1, RO5203648 y RO5263397, aumentan las tasas de disparo de las neuronas dopaminérgicas y serotoninérgicas en cortes cerebrales ex vivo . [ 7 ] [ 13 ] Estos hallazgos sugieren que el TAAR1 es constitutivamente y/o tónicamente activo y que los agonistas parciales de TAAR1 producen un antagonismo neto. [ 7 ] [ 13 ] Sin embargo, los agonistas parciales de TAAR1 como RO5203648 han mostrado efectos similares a los de los agonistas completos de TAAR1 como RO5166017 in vivo , por ejemplo, la supresión de la hiperlocomoción inducida por psicoestimulantes como la cocaína y la dextroanfetamina y por antagonistas del receptor NMDA como L-687,414 . [ 12 ] [ 7 ]

En un estudio no publicado, se informó que EPPTB redujo sustancialmente la hiperlocomoción inducida por metanfetamina en ratones expuestos crónicamente a metanfetamina in vivo , un efecto que estuvo ausente en ratones knockout de TAAR1. [ 17 ] [ 18 ] Esto se interpretó como un posible apoyo al agonismo de TAAR1 mediando los efectos psicoestimulantes de las anfetaminas . [ 17 ] [ 18 ] Sin embargo, en otra investigación, el agonista parcial de TAAR1 RO5073012 (E max ≈ 25% para mTAAR1) , de baja eficacia y con características de antagonista, no afectó la hiperlocomoción inducida por anfetamina en ratones normales y rescató sustancialmente la hiperlocomoción inducida por anfetamina en el contexto de la sobreexpresión transgénica de TAAR1 , una situación en la que la hiperlocomoción inducida por anfetamina es débil y se reduce drásticamente en comparación con lo habitual. [ 19 ]

El agonista TAAR1 3-iodotironamina (T1AM), pero no los agonistas TAAR1 β-fenetilamina o tiramina , aumentó la fosforilación de la tirosina hidroxilasa (TA) y la actividad funcional esperada en cortes de DStr ex vivo . [ 20 ] [ 21 ] [ 10 ] Este efecto implicó la activación de CaMKII y PKA . [ 20 ] [ 10 ] De acuerdo con la actividad TH esperada mejorada, se observó una mayor acumulación de L -DOPA en animales tratados con T1AM y un inhibidor de la DOPA descarboxilasa . [ 21 ] [ 10 ] Estos efectos de T1AM fueron abolidos por la eliminación de TAAR1 y por EPPTB. [ 10 ] De acuerdo con los hallazgos anteriores, T1AM también mejoró la liberación de dopamina evocada eléctricamente en cortes de DStr ex vivo . [ 10 ] Este efecto también fue reducido por la eliminación de TAAR1 y por EPPTB. [ 10 ] Por sí solo, el EPPTB no tuvo efecto sobre la liberación de dopamina evocada en cortes de DStr ex vivo . [ 10 ] Los hallazgos anteriores entran en conflicto con resultados previos que indican que la señalización de TAAR1 inhibe las tasas de disparo de las neuronas dopaminérgicas del VTA. [ 10 ] Estos hallazgos diferentes pueden estar relacionados con la regulación diferencial de la señalización dopaminérgica en el VTA frente al DStr, así como con otros factores. [ 10 ] Por otro lado, estudios previos han encontrado que el agonismo de TAAR1 atenuó la liberación de dopamina inducida por MDMA y para- cloroanfetamina (PCA) tanto en el estriado ventral como en el dorsal. [ 10 ] [ 22 ]

Debido a sus efectos pro-dopaminérgicos , no se espera que los antagonistas de TAAR1 como EPPTB sean útiles en el tratamiento de la adicción a las drogas , pero podrían ser útiles en el tratamiento de afecciones hipodopaminérgicas como la enfermedad de Parkinson . [ 12 ] Relativamente, la administración sistémica o intra- NAcc shell del agonista de TAAR1 RO5166017 redujo la reinstauración de la búsqueda de cocaína inducida por drogas en ratas y previno la activación de CaMKIIα inducida por cebado de drogas en la cáscara del NAcc. [ 23 ] CaMKIIα fue inhibida pero PKA, PKC , ERK1 / 2 , CREB o GSK3β no fueron afectados en cortes de NAcc de ratas a las que se administró RO5166017. [ 23 ] Los efectos conductuales fueron bloqueados por la expresión viral de CaMKIIα en la cáscara del NAcc. [ 23 ] A diferencia de RO5166017, la inyección de EPPTB en la corteza del NAcc aumentó la reinstauración de la búsqueda de cocaína inducida por fármacos y mejoró la actividad de CAMKIIα. [ 23 ]

Ni EPPTB, ni RO5166017, ni TAAR1 KO afectaron la recaptación de dopamina en cortes de NAcc o DStr ex vivo , lo que indica que TAAR1 no afecta la función del transportador de dopamina (DAT). [ 8 ] Estos hallazgos contradicen hallazgos previos de TAAR1 modulando la actividad de DAT que provenían principalmente de estudios de cultivo celular in vitro realizados por un solo grupo de investigación. [ 8 ] [ 24 ] Por otro lado, se ha encontrado que EPPTB aumenta la afinidad de la dopamina por el receptor de dopamina D 2 y reduce la tasa de desensibilización de estos receptores en cortes de VTA ex vivo , de manera similar a lo que se ha observado en ratones knockout de TAAR1. [ 16 ] [ 2 ] Asimismo, EPPTB redujo la tasa de desensibilización de los receptores de serotonina 5-HT 1A en cortes de DRN ex vivo . [ 9 ]

EPPTB no afecta la ansiedad ni tiene efectos ansiolíticos en el laberinto elevado en cruz y no afecta la actividad locomotora en la prueba de campo abierto en animales. [ 23 ] [ 25 ] De manera similar, la locomoción no se modifica en ratones knockout de TAAR1. [ 11 ] A diferencia de EPPTB, los agonistas de TAAR1 muestran efectos ansiolíticos o ansiogénicos en diferentes estudios, así como efectos hipolocomotores . [ 23 ] [ 25 ] EPPTB ha mostrado efectos anticonvulsivos [ 26 ] y neuroprotectores en investigación preclínica . [ 27 ] Se ha descubierto que EPPTB reduce la respuesta de sacudida de cabeza (HTR) inducida por 5-hidroxitriptófano (5-HTP), pero no la inducida por psilocibina , en roedores. [ 28 ] [ 29 ]

EPPTB es un antagonista de los efectos de los potenciadores de la actividad monoaminérgica (MAE) como la selegilina y el benzofuranilpropilaminopentano (BPAP) in vitro , por ejemplo, la potenciación de la liberación exocitótica de dopamina en el estriado . [ 30 ] [ 31 ] La selegilina es un agonista débil de mTAAR1 in vitro . [ 32 ] En relación con lo anterior, se ha planteado la hipótesis de que los efectos de los MAE pueden estar mediados por el agonismo de TAAR1. [ 30 ] [ 31 ]

Farmacocinética

EPPTB muestra buena biodisponibilidad con administración intraperitoneal . [ 3 ] Atraviesa la barrera hematoencefálica y tiene una relación favorable de concentraciones cerebro-plasma (0,5). [ 5 ] [ 3 ] La administración sistémica produce efectos mediados centralmente en animales. [ 5 ] Sin embargo, el fármaco tiene una alta depuración , lo que ha limitado su utilidad en la investigación. [ 5 ] [ 3 ]

Historia

EPPTB se describió por primera vez en la literatura científica en 2009. [ 2 ] [ 3 ] Fue el primer antagonista selectivo del TAAR1 en ser descubierto. [ 2 ] [ 3 ] El fármaco fue identificado mediante cribado de alto rendimiento (HTS) de aproximadamente 788.000 compuestos seguido de optimización de la relación estructura-actividad . [ 2 ] [ 3 ] Durante muchos años, EPPTB fue el único antagonista del TAAR1 disponible para la investigación científica . [ 1 ] [ 12 ] Sin embargo, en 2022, se describió el antagonista del TAAR1 RTI-7470-44 , un potente antagonista del hTAAR1 y, en mucha menor medida, del mTAAR1 y el rTAAR1. [ 33 ] [ 34 ] [ 35 ] [ 5 ] 

Véase también

Referencias

  1. 1 2 3 4 5 Liu JF, Li JX (2018). " TAAR1 en la adicción: mirando más allá de la punta del iceberg" . Front Pharmacol . 9 279. doi : 10.3389/fphar.2018.00279 . PMC 5881156. PMID 29636691. Alucinógenos: Se ha informado que la dietilamida del ácido lisérgico (LSD) es un agonista de TAAR1 (Bunzow et al., 2001). El tratamiento con un antagonista de TAAR1 , EPPTB, bloqueó significativamente el efecto inhibidor de LSD sobre las neuronas dopaminérgicas (De Gregorio et al., 2016). Curiosamente, el agonista de TAAR1, RO5166017, inhibió, mientras que el antagonista de TAAR1, EPPTB, promovió, las tasas de disparo de las neuronas dopaminérgicas en el VTA y de las neuronas serotoninérgicas en el núcleo del rafe dorsal (Revel et al., 2011). Además, las neuronas dopaminérgicas y serotoninérgicas de ratones TAAR1-KO mostraron tasas de disparo aumentadas (Revel et al., 2011).  
  2. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 Bradaia A, Trube G, Stalder H, Norcross RD, Ozmen L, Wettstein JG, et al . (noviembre de 2009). "El antagonista selectivo EPPTB revela mecanismos reguladores mediados por TAAR1 en neuronas dopaminérgicas del sistema mesolímbico" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 106 (47): 20081– 20086. Bibcode : 2009PNAS..10620081B . doi : 10.1073/pnas.0906522106 . PMC 2785295. PMID 19892733 .   
  3. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 Stalder H, Hoener MC, Norcross RD (febrero de 2011). "Antagonistas selectivos del receptor 1 asociado a aminas traza de ratón (mTAAR1): descubrimiento de EPPTB (RO5212773)". Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters . 21 (4): 1227– 1231. doi : 10.1016/j.bmcl.2010.12.075 . PMID 21237643 . 
  4. 1 2 Gainetdinov RR, Hoener MC, Berry MD (julio de 2018). "Aminas traza y sus receptores" . Pharmacol Rev. 70 ( 3): 549– 620. doi : 10.1124/pr.117.015305 . PMID 29941461 . 
  5. 1 2 3 4 5 6 7 8 Decker AM, Brackeen MF, Mohammadkhani A, Kormos CM, Hesk D, Borgland SL, Blough BE (abril de 2022). "Identificación de un potente antagonista del receptor 1 asociado a aminas traza humanas" . ACS Chem Neurosci . 13 (7): 1082– 1095. doi : 10.1021/acschemneuro.2c00086 . PMC 9730857. PMID 35325532 . EPPTB es un potente antagonista de mTAAR1 (IC50 = 27,5 nM), pero es 272 veces y 165 veces menos potente en hTAAR1 (IC50 = 7,5 μM) y rTAAR1 (IC50 = 4,5 μM), respectivamente.<sup>14</sup> Estudios adicionales han demostrado que EPPTB puede ser un agonista inverso, ya que el compuesto fue capaz de reducir la producción de cAMP estimulada por mTAAR1 (−12,3 ± 4,7%).<sup>14</sup> Debido a su favorable relación cerebro/plasma de 0,5, EPPTB se ha utilizado en estudios con animales que examinan la neurotransmisión de DA,<sup>14</sup> pero su alta depuración limita el alcance de los estudios que se pueden realizar.<sup>1,15–16</sup> Por lo tanto, se necesitan antagonistas adicionales con mejores propiedades ADME y perfiles de potencia para ayudar a explorar más a fondo la farmacología de TAAR1.<sup>1,16</sup>  
  6. ↑ Hu LA, Zhou T, Ahn J, Wang S, Zhou J, Hu Y, Liu Q (octubre de 2009). "El receptor 1 asociado a aminas traza humano y de ratón tiene una farmacología distinta hacia las monoaminas endógenas y los ligandos del receptor de imidazolina". The Biochemical Journal . 424 (1): 39– 45. doi : 10.1042/BJ20090998 . PMID 19725810. S2CID 21498991 .  
  7. 1 2 3 4 Revel FG, Moreau JL, Gainetdinov RR, Ferragud A, Velázquez-Sánchez C, Sotnikova TD, Morairty SR, Harmeier A, Groebke Zbinden K, Norcross RD, Bradaia A, Kilduff TS, Biemans B, Pouzet B, Caron MG, Canales JJ, Wallace TL, Wettstein JG, Hoener MC (Diciembre de 2012). "El agonismo parcial del receptor 1 asociado a trazas de amina revela un nuevo paradigma para la terapéutica neuropsiquiátrica". Biopsiquiatría . 72 (11): 934– 942. doi : 10.1016/j.biopsych.2012.05.014 . PMID 22705041 . Los agonistas de TAAR1, como la p-tiramina o el agonista sintético RO5166017, inhiben la frecuencia de disparo de las neuronas DA del VTA y las neuronas 5-HT del DRN, mientras que el antagonista de TAAR1 EPPTB aumenta drásticamente sus tasas de disparo (11,12). [...] Curiosamente, RO5203648 bloqueó la hiperlocomoción inducida por hiperdopaminérgicos e hipoglutamatérgicos in vivo, de forma similar al agonista "completo" RO5166017 (11), mientras que aumentó la actividad de disparo de las neuronas DA y 5-HT in vitro, de forma similar al antagonista EPPTB (11,12). Esta observación indica que, in vitro, TAAR1 es constitutivamente activo y/o tónicamente activado por agonistas endógenos, una situación en la que el agonismo parcial produce efectos de tipo antagónico en la actividad de disparo. [...] El único antagonista selectivo de TAAR1 disponible actualmente es EPPTB (RO5212773) (Bradaia et al., 2009). La caracterización farmacológica sugiere que EPPTB es un antagonista/agonista inverso de TAAR1 (Stalder et al., 2011). EPPTB pudo aumentar la tasa de disparo de las neuronas DA en cortes cerebrales de VTA de ratones WT pero no de ratones TAAR1-KO. EPPTB también previno la reducción de la tasa de disparo de las neuronas DA inducida por el agonista de TAAR1 p-tiramina (p-try) (Bradaia et al., 2009). La información sobre las actividades farmacológicas in vivo de EPPTB es escasa. Por lo tanto, estudios más sistemáticos de EPPTB in vivo y el desarrollo de nuevos antagonistas de TAAR1 impulsarían enormemente la investigación de TAAR1. 
  8. 1 2 3 4 5 6 Leo D, Mus L, Espinoza S, Hoener MC, Sotnikova TD, Gainetdinov RR (junio de 2014). "Modulación mediada por Taar1 de la neurotransmisión dopaminérgica presináptica: papel de los autorreceptores de dopamina D2". Neuropharmacology . 81 : 283–291 . doi : 10.1016 /j.neuropharm.2014.02.007 . PMID 24565640. Ninguno de los fármacos aplicados cambió la captación de DA porque los valores de Tau y vida media fueron comparables entre las rebanadas de cerebro ingenuas y tratadas (datos no mostrados). [...] Es importante destacar que hemos documentado que ni Tau ni la vida media de la DA liberada se modifican en cortes de animales TAAR1-KO, lo que indica que los ratones TAAR1-KO exhiben una capacidad de recaptación de DA inalterada y, por lo tanto, una funcionalidad normal del transportador de dopamina (DAT). Se cree que Tau y la vida media de la DA liberada son medidas fiables para detectar cambios en la recaptación de DA porque están fuertemente correlacionadas con cambios en la Km de la recaptación de DA mediada por DAT (Yorgason et al., 2011). Por lo tanto, estos estudios neuroquímicos in vivo, así como las demostraciones previas de la actividad funcional de los ligandos de TAAR1 en ratones que carecen de DAT (Sotnikova et al., 2004; Revel et al., 2012a), ofrecen poco apoyo al papel postulado de TAAR1 en la modulación de la actividad de DAT que se basa principalmente en experimentos de cultivo celular in vitro (Miller et al., 2005; Xie et al., 2008; Miller, 2011). [...] Es importante destacar que hemos documentado que ni Tau ni la vida media de la DA liberada se modifican en cortes de animales TAAR1-KO, lo que indica que los ratones TAAR1-KO exhiben una capacidad de recaptación de DA inalterada y, por lo tanto, una funcionalidad normal del transportador de dopamina (DAT). Se cree que Tau y la vida media de la DA liberada son medidas fiables para detectar cambios en la recaptación de DA porque están fuertemente correlacionadas con cambios en la Km de la recaptación de DA mediada por DAT (Yorgason et al., 2011). Por lo tanto, estos estudios neuroquímicos in vivo, así como las demostraciones previas de la actividad funcional de los ligandos de TAAR1 en ratones que carecen de DAT (Sotnikova et al., 2004; Revel et al., 2012a), ofrecen poco apoyo al papel postulado de TAAR1 en la modulación de la actividad de DAT que se basa principalmente en experimentos de cultivo celular in vitro (Miller et al., 2005; Xie et al., 2008; Miller, 2011). 
  9. 1 2 3 4 5 Revel FG, Moreau JL, Gainetdinov RR, Bradaia A, Sotnikova TD, Mory R, ​​Durkin S, Zbinden KG, Norcross R, Meyer CA, Metzler V, Chaboz S, Ozmen L, Trube G, Pouzet B, Bettler B, Caron MG, Wettstein JG, Hoener MC (mayo de 2011). "La activación de TAAR1 modula la neurotransmisión monoaminérgica, previniendo la actividad hiperdopaminérgica e hipoglutamatérgica" . Proc Natl Acad Sci USA . 108 (20): 8485– 8490. Bibcode : 2011PNAS..108.8485R . doi : 10.1073/pnas.1103029108 . PMC 3101002 . PMID 21525407. El agonista endógeno de TAAR1, pTyr , inhibe la frecuencia de disparo de las neuronas DA en el VTA, donde se expresa Taar1 (10), mientras que el bloqueo de TAAR1 con EPPTB aumenta fuertemente su tasa de disparo (17).  
  10. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 Zhang X, Mantas I, Alvarsson A, Yoshitake T, Shariatgorji M, Pereira M, Nilsson A, Kehr J, Andrén PE, Millan MJ, Chergui K, Svenningsson P (2018). " La tirosina hidroxilasa estriatal es estimulada a través de TAAR1 por 3-yodotironamina, pero no por tiramina o β-feniletilamina" . Front Pharmacol . 9 166. doi : 10.3389/fphar.2018.00166 . PMC 5837966. PMID 29545750 .  
  11. ^ Lindemann L, Meyer CA, Jeanneau K, Bradaia A, Ozmen L, Bluethmann H, Bettler B, Wettstein JG, Borroni E, Moreau JL, Hoener MC (marzo de 2008) . "El receptor 1 asociado a trazas de aminas modula la actividad dopaminérgica". J Pharmacol Exp. Ther . 324 (3): 948– 956. doi : 10.1124/jpet.107.132647 . PMID 18083911 . 
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  13. 1 2 3 Dedic N, Dworak H, Zeni C, Rutigliano G, Howes OD (diciembre de 2021). "Potencial terapéutico de los agonistas de TAAR1 en la esquizofrenia: evidencia de modelos preclínicos y estudios clínicos" . Int J Mol Sci . 22 (24) 13185. doi : 10.3390/ijms222413185 . PMC 8704992. PMID 34947997. En consonancia con esto, la tasa de disparo de las neuronas dopaminérgicas del VTA aumenta en ratones TAAR1-KO y se ve potenciada por el antagonista de TAAR1 EPPTB [72,84] . Curiosamente, los agonistas parciales RO5203648 y RO5263397 también aumentan la actividad neuronal DA del VTA, lo que sugiere que, in vitro, TAAR1 es constitutivamente activo y/o tónicamente activado por agonistas endógenos, una situación en la que el agonismo parcial produce un efecto antagónico neto [74,111]. Aún queda por determinar hasta qué punto ocurren tales efectos diferenciales in vivo. [...] De forma similar a los hallazgos en el VTA, los agonistas completos y parciales aumentan y disminuyen la actividad neuronal serotoninérgica en el DRN, respectivamente [74,86]. Estos efectos fueron dependientes de TAAR1, ya que no se observaron en ratones TAAR1-KO y fueron revertidos por el antagonista EPPTB [74,86].  
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  18. 1 2 Grandy DK (16 de noviembre de 2014). El mecanismo de acción del receptor acoplado a proteína AG distingue la metanfetamina de la cocaína . Neuroscience 2014. Recuperado el 6 de enero de 2025. El antagonista selectivo de TAAR1, EPPTB, bloqueó la conductancia de cloruro estimulada por metanfetamina y bupropión en ovocitos de Xenopous que coexpresaban TAAR1 de ratón y el regulador de conductancia transmembrana de fibrosis quística humana de manera dependiente de la concentración con IC50 de 2,3±0,3 nM y 4,3±0,7 nM, respectivamente. [...] EPPTB no mostró afinidad por los transportadores de aminas biogénicas de ratón ni produjo un fenotipo significativo en ratones de tipo salvaje o taar1-/-. En contraste, a la dosis más alta probada (100 mg/kg, ip), el EPPTB inhibió aproximadamente el 70% de la actividad estimulada por metanfetamina (3 mg/kg, ip) en ratones de tipo silvestre, sin tener efecto alguno en ratones knockout [TAAR1] tratados de forma similar. La coadministración intraperitoneal de metanfetamina (3 mg/kg) y bupropión (50 mg/kg) a ratones de tipo silvestre produjo una mayor actividad que cualquiera de los fármacos por separado, un efecto ausente en los ratones knockout [TAAR1]. [...] La existencia de un receptor acoplado a proteína G activado por metanfetamina que también es activado por bupropión [...]
  19. ↑ Revel FG, Meyer CA, Bradaia A, Jeanneau K, Calcagno E, André CB, Haenggi M, Miss MT, Galley G, Norcross RD, Invernizzi RW, Wettstein JG, Moreau JL, Hoener MC (noviembre de 2012). "La sobreexpresión específica del cerebro del receptor 1 asociado a aminas traza altera la neurotransmisión monoaminérgica y disminuye la sensibilidad a la anfetamina" . Neuropsychopharmacology . 37 (12): 2580–2592 . doi : 10.1038/npp.2012.109 . PMC 3473323. PMID 22763617 .  
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  34. ↑ Zilberg G, Parpounas AK, Warren AL, Yang S, Wacker D (enero de 2024). "Base molecular de la activación del receptor 1 asociado a aminas traza humanas" . Nat Commun . 15 (1) 108. Bibcode : 2024NatCo..15..108Z . doi : 10.1038/s41467-023-44601-4 . PMC 10762035. PMID 38168118. Los estudios han demostrado que existen diferencias funcionales y farmacológicas considerables entre hTA1 y TA1 en ratas (rTA1) o ratones (mTA1)12, con implicaciones clave para la traslación de los hallazgos de modelos preclínicos a terapias humanas. Por ejemplo, se ha informado que TYR es aproximadamente 30 veces más potente en rTA1 que en hTA1, y se ha demostrado que el antagonista EPPTB tiene una afinidad de aproximadamente 1 nM en mTA1, pero no parece unirse a hTA132. Por el contrario, el antagonista de TA1 RTI-7470-44, informado recientemente, tiene una IC50 de aproximadamente 8 nM en hTA1, pero muestra potencias reducidas aproximadamente 90 veces y aproximadamente 140 veces en rTA1 y mTA1, respectivamente33.  
  35. ↑ Liu J, Wu R, Li JX (enero de 2024). " TAAR1 como un objetivo emergente para el tratamiento de trastornos psiquiátricos" . Pharmacol Ther . 253 108580. doi : 10.1016/j.pharmthera.2023.108580 . PMC 11956758. PMID 38142862 . De forma similar a EPPTB, RTI-7470-44 podría aumentar la tasa de disparo espontáneo de neuronas dopaminérgicas en cortes de VTA de ratones y prevenir los efectos del agonista TAAR1 RO5166017 (Decker et [...] Además, RTI-7470-44 tiene propiedades apropiadas para su uso in vivo, incluyendo un perfil preliminar favorable fuera de objetivo, estabilidad metabólica moderada y buena permeabilidad de la barrera hematoencefálica [...] Sin embargo, actualmente no existe ningún estudio conductual que haya investigado los efectos de RTI-7470-44. En comparación con la limitada literatura sobre antagonistas de TAAR1, se han desarrollado muchos agonistas de TAAR1 [...]