RO5166017

RO5166017 es un agonista parcial o casi completo del TAAR1 dependiendo de la especie examinada. ^{[ 4 ] [ 3 ]} Sus valores de concentración efectiva media máxima (EC ₅₀ Tooltip) son de 3,3 a 8,0 nM para el TAAR1 de ratón (mTAAR1), 14 nM para el TAAR1 de rata (rTAAR1), 97 nM para el TAAR1 de macaco cangrejero y 55 nM para el TAAR1 humano. ^{[ 4 ] [ 3 ]} Sus valores de eficacia máxima (E _max Tooltip ) son de 65 a 72% para el mTAAR1, 90% para el rTAAR1, 81% para el TAAR1 de macaco cangrejero y 95% para el hTAAR1. ^{[ 4 ] [ 3 ]} RO5166017 es selectivo para el TAAR1 frente a una amplia gama de otros objetivos . ^{[ 3 ]}    

Se ha descubierto que RO5166017 inhibe las tasas de disparo de las neuronas dopaminérgicas del área tegmental ventral (VTA) y las neuronas serotoninérgicas del núcleo del rafe dorsal (DRN) en cortes de cerebro de ratón ex vivo . ^{[ 1 ] [ 5 ] [ 3 ] [ 6 ]} Por el contrario, no tuvo efecto sobre las tasas de disparo de las neuronas noradrenérgicas del locus coeruleus (LC) , un área donde TAAR1 tiene una expresión relativamente baja . ^{[ 7 ] [ 8 ] [ 3 ]} Los efectos de RO5166017 sobre las frecuencias de disparo de las neuronas monoaminérgicas estuvieron ausentes en ratones knockout de TAAR1 y pudieron ser revertidos por el antagonista de TAAR1 RTI-7470-44 , lo que indica que fueron mediados por la activación de TAAR1. ^{[ 1 ] [ 3 ] [ 6 ]} Se han observado efectos similares con el agonista completo de TAAR1 p -tiramina . ^{[ 9 ] [ 3 ] [ 10 ] [ 11 ]} Asimismo, RO5166017 inhibió la liberación de dopamina inducida eléctricamente en cortes de cerebro de ratón del estriado dorsal (DStr) y del núcleo accumbens (NAc) ex vivo . ^{[ 12 ] [ 13 ] [ 14 ]} La inhibición del desbordamiento de dopamina del NAc por RO5166017 pudo ser revertida por el antagonista de TAAR1 EPPTB . ^{[ 13 ] [ 14 ]} Ni RO5166017 ni EPPTB tuvieron ningún efecto sobre las medidas de recaptación o eliminación de dopamina (tau y vida media) en cortes de cerebro dopaminérgicos ex vivo . ^{[ 15 ] [ 14 ]}

Estudios previos in vitro encontraron que TAAR1 podía activar varias cascadas de señalización, incluyendo PKA , PKC , ERK1/2 y CREB . ^{[ 16 ]} Sin embargo, RO5166017 no afectó estas vías de señalización, ni GSK3β , en ratas in vivo , y en cambio inhibió selectivamente y de forma dependiente de TAAR1 la actividad de CaMKIIα en el NAc. ^{[ 16 ]}

En estudios con animales , RO5166017 tiene poco o ningún efecto sobre la actividad locomotora en sí misma. ^{[ 3 ] [ 16 ]} A diferencia de los psicoestimulantes como la anfetamina y la cocaína , no muestra efectos estimulantes o gratificantes en un amplio rango de dosis. ^{[ 17 ]} El fármaco suprime de forma dosis-dependiente la hiperlocomoción y las estereotipias inducidas por la cocaína . ^{[ 1 ] [ 5 ] [ 15 ] [ 9 ] [ 3 ]} Asimismo, suprime la hiperlocomoción inducida por el antagonista del receptor NMDA L-687,414 . ^{[ 1 ] [ 3 ]} En ratones knockout del transportador de dopamina (DAT) , que muestran hiperactividad espontánea en entornos novedosos, RO5166017 suprime la hiperlocomoción. ^{[ 15 ] [ 9 ] [ 3 ]} Estos efectos de RO5166017 son similares a los de antipsicóticos como el haloperidol y la olanzapina . ^{[ 3 ]} Están ausentes en ratones knockout TAAR1, lo que indica que están mediados por TAAR1. ^{[ 5 ] [ 3 ]} Estos hallazgos indican que RO5166017 tiene efectos similares a los de los antipsicóticos. ^{[ 3 ]}

Se ha descubierto que RO5166017 inhibe la expresión, aunque no la reconsolidación ni la retención, de la preferencia de lugar condicionada (PPC) inducida por cocaína en ratones. ^{[ 1 ] [ 5 ] [ 18 ]} Se ha descubierto que la administración sistémica o la microinyección de RO5166017 en varias regiones cerebrales también inhibe otros comportamientos similares a la recaída inducidos por cocaína en roedores. ^{[ 1 ] [ 19 ] [ 16 ]} Al igual que con la cocaína, se ha descubierto que RO5166017 inhibe la liberación de dopamina inducida por nicotina en el NAc y reduce la ingesta de nicotina y los comportamientos similares a la recaída. ^{[ 1 ] [ 5 ] [ 20 ]}

Se ha demostrado que RO5166017 previene la hipertermia inducida por estrés en roedores. ^{[ 3 ]} Ha mostrado efectos aversivos robustos en roedores, de manera similar a otros agonistas de TAAR1 como RO5256390 y RO5263397 . ^{[ 21 ] [ 22 ]} RO5166017 ha mostrado efectos ansiolíticos en ratones. ^{[ 3 ]} Se ha descubierto que produce efectos antiimpulsivos en ratones. ^{[ 5 ] [ 23 ]} Se ha descubierto que el fármaco aumenta la neurodegeneración dopaminérgica inducida por 6-hidroxidopamina (6-OHDA) en ratones y contrarresta las rotaciones contralaterales y la discinesia inducidas por levodopa . ^{[ 4 ] [ 24 ]} RO5166017 ha mostrado efectos anti -trastorno de estrés postraumático (TEPT) en roedores. ^{[ 25 ]}