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Síndrome MERRF

El síndrome MERRF (o epilepsia mioclónica con fibras rojas rasgadas ) es una enfermedad mitocondrial . Es extremadamente raro y tiene grados variables de expresividad debido a l...

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El síndrome MERRF (o epilepsia mioclónica con fibras rojas rasgadas ) es una enfermedad mitocondrial . Es extremadamente raro y tiene grados variables de expresividad debido a la heteroplasmia . [ 1 ] El síndrome MERRF afecta diferentes partes del cuerpo, particularmente los músculos y el sistema nervioso . [ 2 ] Los signos y síntomas de este trastorno aparecen a una edad temprana, generalmente en la infancia o la adolescencia . Las causas del síndrome MERRF son difíciles de determinar, pero debido a que es un trastorno mitocondrial, puede ser causado por la mutación del ADN nuclear o del ADN mitocondrial . [ 3 ] La clasificación de esta enfermedad varía de un paciente a otro, ya que muchos individuos no encajan en una categoría específica de la enfermedad. Las características principales que presenta una persona con MERRF incluyen mioclonías , convulsiones , ataxia cerebelosa , miopatía , [ 3 ] y fibras rojas rasgadas (RRF) en la biopsia muscular, lo que da nombre a la enfermedad. Las características secundarias incluyen demencia , atrofia óptica , sordera bilateral, neuropatía periférica , espasticidad o lipomas múltiples . Los trastornos mitocondriales, incluido el MERRFS, pueden presentarse a cualquier edad. [ 4 ]

Síntomas y signos

Un individuo con síndrome de MERRF no solo presenta un síntoma, sino que suele presentar afectación en más de una parte del cuerpo simultáneamente. Se ha observado que los pacientes con síndrome de MERRF presentan principalmente mioclonías como primer síntoma. También pueden presentar convulsiones , ataxia cerebelosa y miopatía . [ 3 ] Las características secundarias pueden incluir demencia , atrofia óptica , sordera bilateral, neuropatía periférica , espasticidad , lipomas múltiples y/o miocardiopatía asociada al síndrome de Wolff-Parkinson-White . La mayoría de los pacientes no presentan todos estos síntomas, pero sí más de uno de ellos. Los trastornos mitocondriales, incluido el síndrome de MERRF, pueden manifestarse a cualquier edad. [ 4 ] Debido a la multiplicidad de síntomas que presenta el individuo, la gravedad del síndrome es muy difícil de evaluar. [ 5 ]

Causas

Herencia mitocondrial

La causa del trastorno MERRF se debe a mutaciones en el genoma mitocondrial . Esto significa que es una variante patológica en el ADNmt (ADN mitocondrial) y se transmite por herencia materna . Se pueden identificar cuatro mutaciones puntuales en el genoma que están asociadas con MERRF: m.A8344G, m.T8356C, m.G8361A y m.G8363A. La mutación puntual m.A8344G es la más comúnmente asociada con MERRF, [ 6 ] en un estudio publicado por Paul Jose Lorenzoni del Departamento de Neurología de la Universidad de Panamá [ 7 ] afirmó que el 80% de los pacientes con enfermedad MERRF exhibieron esta mutación puntual. Esta mutación puntual interrumpe el gen mitocondrial para el ARNt -Lisina. Esto interrumpe la síntesis de proteínas. Las mutaciones restantes solo representan el 10% de los casos, y el 10% restante de los pacientes con MERRF no presentaba una mutación identificable en el ADN mitocondrial .

Muchos genes están involucrados. [ 8 ] Estos genes incluyen:

Incluye las siguientes características:

Actualmente no existe cura para el MERRF.

Mecanismo

El mecanismo por el cual se produce el síndrome MERRFs aún no se comprende bien. Las mutaciones del ARNt mitocondrial humano están asociadas con una variedad de enfermedades , incluidas las miopatías mitocondriales . [ 12 ] Sin embargo, se sabe que los defectos en el ADN mitocondrial ( ADNmt ) se han asociado con estas enfermedades, y los estudios han podido asignar defectos bioquímicos. [ 13 ] Uno de estos defectos tiene que ver con la disminución de la energía disponible para los procesos celulares . Cuando los músculos se tiñen con tricrómico de Gömöri , se observan fibras rojas irregulares características bajo el microscopio . Esta apariencia se debe a la acumulación de mitocondrias anormales debajo de la membrana plasmática de la fibra muscular . [ 6 ] Estas pueden extenderse por toda la fibra muscular a medida que aumenta la gravedad de la enfermedad. Los agregados mitocondriales hacen que el contorno de la fibra muscular se vuelva irregular, lo que lleva a la apariencia "irregular". [ 3 ]

Diagnóstico

El diagnóstico varía de una persona a otra. Cada caso se evalúa y diagnostica según la edad, el fenotipo clínico y el patrón de herencia. [ 14 ] Si la persona ha estado experimentando mioclonías, el médico realizará una serie de estudios genéticos para determinar si se trata de un trastorno mitocondrial.

Los estudios de genética molecular se realizan para identificar la causa de las mutaciones subyacentes a la disfunción mitocondrial. Este enfoque evitará la necesidad de una biopsia muscular o una evaluación metabólica exhaustiva. Después de secuenciar los genomas mitocondriales , se pueden identificar cuatro mutaciones puntuales en el genoma que están asociadas con MERRF: A8344G, T8356C, G8361A y G8363A. La mutación puntual [ 9 ] A8344G está asociada principalmente con MERRF, [ 6 ] en un estudio publicado por Paul Jose Lorenzoni del Departamento de Neurología de la Universidad de Panamá [ 7 ] afirmó que el 80% de los pacientes con enfermedad MERRF exhibieron esta mutación puntual. Las mutaciones restantes solo representan el 10% de los casos, y el 10% restante de los pacientes con MERRF no tenía una mutación identificable en el ADN mitocondrial . [ 12 ]

Si un paciente no presenta mutaciones en el ADN mitocondrial, existen otras formas de diagnosticar el síndrome MERRF. Se puede realizar una tomografía computarizada (TC) o una resonancia magnética (RM). La clasificación de la gravedad del síndrome MERRF es difícil de establecer, ya que la mayoría de los individuos presentan múltiples síntomas. [ 12 ] Esto suele ser necesario en niños con afectación neurológica compleja o multisistémica, como se describe a continuación. [ 4 ]

Historia clínica y examen físico del paciente

Se debe obtener un historial familiar detallado de al menos tres generaciones, particularmente si ha habido muertes neonatales y en la infancia . Un historial familiar también puede indicar si algún miembro de la familia presenta características de la enfermedad multisistémica, específicamente si ha habido herencia materna. Esto mostraría la transmisión de la enfermedad solo a mujeres, o si hay un miembro de la familia que experimentó una afectación multisistémica como: [ 14 ] una afección cerebral que un miembro de la familia ha tenido registrada como convulsiones , distonía , ataxia o episodios similares a un accidente cerebrovascular. También puede haber atrofia óptica, músculo esquelético con un historial de mialgia , debilidad o ptosis . El historial familiar también puede incluir neuropatía y disautonomía , o afecciones cardíacas como cardiomiopatía . El historial del paciente también podría mostrar problemas renales , como disfunción de la nefrona proximal . También puede haber afecciones endocrinas , como diabetes o hipoparatiroidismo . El paciente también podría haber tenido una afección gastrointestinal que podría haber sido debido a una enfermedad hepática , así como episodios de náuseas o vómitos. La presencia de múltiples lipomas en la piel , anemia sideroblástica y pancitopenia en el sistema metabólico , o baja estatura, podrían ser ejemplos de pacientes con posibles síntomas de la enfermedad MERRF.

Tratamiento

Al igual que muchas enfermedades mitocondriales , no existe cura para el MERRF, independientemente del método de diagnóstico. El tratamiento es principalmente sintomático . Se utilizan altas dosis de coenzima Q10 , vitaminas del complejo B y L-carnitina para tratar la alteración del metabolismo que da lugar a la enfermedad. [ 9 ] Estos tratamientos tienen muy poco éxito como terapias para mejorar la función mitocondrial. [ 15 ] El tratamiento solo alivia los síntomas y no impide la progresión de la enfermedad. Los pacientes con enfermedades concomitantes , como diabetes , sordera o cardiopatía , reciben tratamiento combinado para controlar los síntomas.

Investigación

En 2011, la revista Journal of Child Neurology publicó un artículo que analiza posibles nuevos métodos para detectar el síndrome MERRF y otras enfermedades mitocondriales mediante una sencilla técnica de hisopado. Esta técnica, menos invasiva, permite analizar el ADN mitocondrial bucal y mostró cantidades significativas de las deleciones comunes de ADN mitocondrial de 5 kb y 7,4 kb, que también son detectables en sangre . [ 16 ] Este estudio sugiere que el método del hisopado bucal puede utilizarse para examinar de forma informativa la disfunción mitocondrial en niños con convulsiones y podría aplicarse a la detección de enfermedades mitocondriales con otras presentaciones clínicas.

En 2007, la revista Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America publicó un artículo que investigaba las mutaciones del ARNt mitocondrial humano (hmt-tRNA) asociadas a miopatías mitocondriales . Dado que el conocimiento actual de los mecanismos moleculares precisos de estas mutaciones es limitado, no existe un método eficaz para tratar las enfermedades mitocondriales asociadas. Todos los mutantes patógenos mostraron fenotipos pleiotrópicos , con la excepción de la mutación del anticodón G34A , que afectó exclusivamente a la aminoacilación . [ 12 ]

Sociedad y cultura

El síndrome MERRF fue el diagnóstico final del séptimo episodio de la tercera temporada de la serie House, MD.

Véase también

Referencias

  1. ↑ Gene Reviews: MERRF
  2. ↑ DiMauro, Salvatore ; Hirano, Michio (1993). "MERRF" . En Adán, Margaret P.; Ardinger, Holly H.; Pagon, Roberta A.; Wallace, Stephanie E.; Frijol, Lora JH; Mefford, Heather C.; Stephens, Karen; Amemiya, Ana; Ledbetter, Nikki (eds.). Reseñas genéticas . Seattle (WA): Universidad de Washington, Seattle. PMID 20301693 . 
  3. 1 2 3 4 Chinnery, Patrick F. (1993). "Descripción general de los trastornos mitocondriales" . En Adam, Margaret P.; Ardinger, Holly H.; Pagon, Roberta A.; Wallace, Stephanie E.; Bean, Lora JH; Mefford, Heather C.; Stephens, Karen; Amemiya, Anne; Ledbetter, Nikki (eds.). GeneReviews . Seattle (WA): Universidad de Washington, Seattle. PMID 20301403 . 
  4. 1 2 3 "Miopatías mitocondriales: características clínicas y diagnóstico" . www.uptodate.com . Consultado el 7 de noviembre de 2017 .
  5. 1 2 Melone MA, Tessa A, Petrini S, et al. (febrero de 2004). "Revelación de una nueva mutación del ADN mitocondrial (G12147A) en un fenotipo MELAS/MERFF". Arch . Neurol . 61 (2): 269– 72. doi : 10.1001/archneur.61.2.269 . PMID 14967777. S2CID 9418186 .   
  6. 1 2 3 "Diagnóstico de epilepsia mioclónica asociada con fibras rojas rasgadas (MERRF) discutido por investigadores - Mitochondrial Disease News" . Mitochondrial Disease News . 4 de mayo de 2015. Consultado el 8 de noviembre de 2017 .
  7. 1 2 Lorenzoni, Paulo José; Scola, Rosana Herminia; Kay, Claudia Suemi Kamoi; Silvado, Carlos Eduardo S.; Werneck, Lineu César; Lorenzoni, Paulo José; Scola, Rosana Herminia; Kay, Claudia Suemi Kamoi; Silvado, Carlos Eduardo S. (octubre de 2014). "¿Cuándo debe ser el diagnóstico MERRF (epilepsia mioclónica asociada con fibras rojas irregulares)? " . Arquivos de Neuropsiquiatria . 72 (10): 803– 811. doi : 10.1590/0004-282x20140124 . ISSN 0004-282X . PMID 25337734 .  
  8. ↑ Herencia Mendeliana en el Hombre en Línea (OMIM): EPILEPSIA MIOCLÓNICA ASOCIADA A FIBRAS ROJAS DESGARRADAS; MERRF - 545000
  9. 1 2 3 Zeviani M, Muntoni F, Savarese N, et al. (1993). "Un síndrome de superposición MERRF/MELAS asociado con una nueva mutación puntual en el gen del ARNt(Lys) del ADN mitocondrial". Eur . J. Hum. Genet . 1 (1): 80– 7. doi : 10.1159/000472390 . PMID 8069654. S2CID 22766360 .   
  10. ↑ Nakamura M, Nakano S, Goto Y, et al. (septiembre de 1995). "Una nueva mutación puntual en el gen del ARNt mitocondrial (Ser(UCN)) detectada en una familia con síndrome de superposición MERRF/MELAS". Biochem. Biophys. Res. Commun . 214 (1): 86– 93. doi : 10.1006/bbrc.1995.2260 . PMID 7669057 .  
  11. ↑ Mancuso M, Filosto M, Mootha VK, et al. (junio de 2004). "Una nueva mutación del ARNt mitocondrial Phe causa el síndrome MERRF". Neurology . 62 ( 11): 2119–21 . doi : 10.1212/01.wnl.0000127608.48406.f1 . PMID 15184630. S2CID 12423569 .   
  12. 1 2 3 4 Ling, Jiqiang; Roy, Hervé; Qin, Daoming; Rubio, Mary Anne T.; Alfonzo, Juan D.; Fredrick, Kurt; Ibba, Michael (2007-09-25). "Mecanismo patogénico de una mutación de ARNtPhe mitocondrial humano asociada con epilepsia mioclónica con síndrome de fibras rojas rasgadas" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 104 (39): 15299– 15304. Bibcode : 2007PNAS..10415299L . doi : 10.1073/pnas.0704441104 . ISSN 0027-8424 . PMC 2000536. PMID 17878308 .   
  13. ↑ McKenzie, Matthew; Liolitsa, Danae; Hanna, Michael G. (2004-03-01). "Enfermedad mitocondrial: mutaciones y mecanismos". Neurochemical Research . 29 (3): 589– 600. doi : 10.1023/B:NERE.0000014829.42364.dd . ISSN 0364-3190 . PMID 15038606 . S2CID 12265373 .   
  14. 1 2 "Miopatías mitocondriales: características clínicas y diagnóstico" . www.uptodate.com . Consultado el 8 de noviembre de 2017 .
  15. ↑ Reseñas genéticas: MERRF: Manejo de pacientes
  16. ↑ Yorns, William R.; Valencia, Ignacio; Jayaraman, Aditya; Sheth, Sudip; Legido, Agustín; Goldenthal, Michael J. (22 de noviembre de 2011). "Análisis de hisopado bucal de deficiencia de enzimas mitocondriales y defectos de ADN en un niño con sospecha de epilepsia mioclónica y fibras rojas rasgadas (MERRF)". Journal of Child Neurology . 27 (3): 398– 401. doi : 10.1177/0883073811420870 . PMID 22114216. S2CID 23912193 .