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Articulo de referencia

Raloxifeno

El raloxifeno , vendido bajo la marca Evista, entre otras, es un medicamento que se usa para prevenir y tratar la osteoporosis en mujeres posmenopáusicas y en aquellas que toman...

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El raloxifeno , vendido bajo la marca Evista, entre otras, es un medicamento que se usa para prevenir y tratar la osteoporosis en mujeres posmenopáusicas y en aquellas que toman glucocorticoides . [ 5 ] Para la osteoporosis, se prefiere menos que los bisfosfonatos . [ 5 ] También se usa para reducir el riesgo de cáncer de mama en personas con alto riesgo. [ 5 ] Se toma por vía oral . [ 5 ]

Los efectos secundarios comunes incluyen sofocos , calambres en las piernas , hinchazón y dolor articular . [ 5 ] Los efectos secundarios graves pueden incluir coágulos de sangre y accidente cerebrovascular . [ 5 ] El uso durante el embarazo puede dañar al bebé. [ 5 ] El medicamento puede empeorar los síntomas menstruales . [ 6 ] El raloxifeno es un modulador selectivo del receptor de estrógeno (SERM) y, por lo tanto, un agonista - antagonista mixto del receptor de estrógeno (RE). [ 5 ] Tiene efectos estrogénicos en el hueso y efectos antiestrogénicos en las mamas y el útero . [ 5 ]

El raloxifeno fue aprobado para uso médico en Estados Unidos en 1997. [ 5 ] Está disponible como medicamento genérico . [ 5 ] [ 7 ] En 2020, fue el 292.º medicamento más recetado en Estados Unidos, con más de 1  millón de recetas. [ 8 ] [ 9 ]

Usos médicos

El raloxifeno se utiliza para el tratamiento y la prevención de la osteoporosis en mujeres posmenopáusicas . [ 10 ] Se utiliza a una dosis de 60  mg/día tanto para la prevención como para el tratamiento de la osteoporosis. [ 11 ] En el caso de la prevención o el tratamiento de la osteoporosis, se debe añadir calcio y vitamina D a la dieta si la ingesta diaria es insuficiente. [ 12 ]

El raloxifeno se utiliza para reducir el riesgo de cáncer de mama en mujeres posmenopáusicas. Se utiliza a una dosis de 60  mg/día para esta indicación. [ 11 ] En el ensayo clínico Multiple Outcomes of Raloxifene (MORE) , el raloxifeno disminuyó el riesgo de todos los tipos de cáncer de mama en un 62%, de cáncer de mama invasivo en un 72% y de cáncer de mama invasivo con receptores de estrógeno positivos en un 84%. [ 13 ] Por el contrario, no reduce el riesgo de cáncer de mama con receptores de estrógeno negativos. [ 13 ] No hubo diferencias evidentes en la eficacia del raloxifeno en el ensayo MORE para la prevención del cáncer de mama a una dosis de 60  mg/m² / día en comparación con 120  mg/m² / día. [ 13 ] En el ensayo STAR ( Estudio de Tamoxifeno y Raloxifeno  ), 60 mg/día de raloxifeno fue un 78 % tan eficaz como 20  mg/día de tamoxifeno en la prevención del cáncer de mama no invasivo. [ 14 ] Las mujeres con niveles indetectables de estradiol (<2,7  pg/mL) tienen un riesgo naturalmente bajo de cáncer de mama y, a diferencia de las mujeres con niveles detectables de estradiol, no experimentan un beneficio significativo del raloxifeno en términos de reducción del riesgo de cáncer de mama. [ 13 ]

Contraindicaciones

El raloxifeno está contraindicado en mujeres lactantes o embarazadas o que puedan quedar embarazadas . [ 15 ] También puede ser motivo de preocupación para mujeres con antecedentes o presencia de eventos tromboembólicos venosos , incluyendo trombosis venosa profunda , embolia pulmonar y trombosis de la vena retiniana . [ 16 ]

Efectos secundarios

Los efectos secundarios comunes del raloxifeno incluyen sofocos (25-28% frente a 18-21% para placebo ), [ 13 ] sequedad vaginal y calambres en las piernas (generalmente leves; 5,5% frente a 1,9% para placebo). [ 15 ] [ 2 ] [ 17 ] El raloxifeno no causa sensibilidad mamaria , hiperplasia endometrial , sangrado menstrual ni cáncer de endometrio . [ 18 ] No parece afectar la cognición ni la memoria . [ 16 ] [ 13 ] El raloxifeno es un teratógeno ; es decir, puede causar anomalías del desarrollo como defectos de nacimiento .

Raloxifeno puede causar con poca frecuencia la formación de coágulos sanguíneos graves en las piernas , pulmones u ojos . [ 2 ] Otras reacciones experimentadas incluyen hinchazón/dolor en las piernas, dificultad para respirar, dolor en el pecho y cambios en la visión. Se agregaron advertencias de recuadro negro a la etiqueta de raloxifeno en 2007 advirtiendo sobre un mayor riesgo de muerte por accidente cerebrovascular para mujeres posmenopáusicas con enfermedad coronaria documentada o con mayor riesgo de eventos coronarios mayores, así como un mayor riesgo de trombosis venosa profunda y embolia pulmonar . [ 15 ] El riesgo de tromboembolismo venoso con raloxifeno aumenta varias veces en mujeres posmenopáusicas ( RR Tooltip riesgo relativo = 3.1). [ 19 ] [ 13 ] Raloxifeno tiene un riesgo menor de tromboembolismo que tamoxifeno. [ 14 ] En el ensayo MORE, el raloxifeno provocó una disminución del 40% en el riesgo de eventos cardiovasculares en mujeres que tenían un mayor riesgo de enfermedad de las arterias coronarias , aunque no hubo una disminución en los eventos cardiovasculares para el grupo en su conjunto. [ 13 ]

Un informe de septiembre de 2009, de la Agencia para la Investigación y la Calidad de la Atención Médica del Departamento de Salud y Servicios Humanos, sugiere que el tamoxifeno y el raloxifeno, utilizados para tratar el cáncer de mama, reducen significativamente el cáncer de mama invasivo en mujeres de mediana edad y mayores, pero también aumentan el riesgo de efectos secundarios adversos. [ 20 ]

Un informe de un caso en humanos de julio de 2016 sugiere que el raloxifeno podría, de hecho, estimular el crecimiento del cáncer de mama en algún momento, lo que llevaría a una reducción de la enfermedad avanzada de cáncer de mama tras la suspensión del fármaco. [ 21 ]

A diferencia de otros SERM, como el tamoxifeno , el raloxifeno no presenta riesgo de hiperplasia uterina ni de cáncer de endometrio ( RR Tooltip riesgo relativo = 0,8). [ 2 ] [ 19 ] [ 14 ]

El raloxifeno no aumenta la incidencia de dolor o sensibilidad mamaria en mujeres posmenopáusicas. [ 17 ] [ 22 ]

Sobredosis

El raloxifeno se ha estudiado en ensayos clínicos en un rango de dosis de 30 a 600  mg/día, y fue bien tolerado en todas las dosis. [ 17 ]

Farmacología

Farmacodinámica

Mecanismo de acción

El raloxifeno es un modulador selectivo del receptor de estrógeno (SERM) y, por lo tanto, es un agonista y antagonista mixto del receptor de estrógeno (ER) en diferentes tejidos . [ 5 ] Tiene actividad estrogénica en algunos tejidos, como el hueso y el hígado , y actividad antiestrogénica en otros tejidos, como las mamas y el útero . [ 5 ] Su afinidad (K d ) por el ERα es de aproximadamente 50  pM, que es similar a la del estradiol . [ 17 ] En relación con el estradiol, se ha informado que el raloxifeno posee alrededor del 8 al 34% de la afinidad por el ERα y del 0,5 al 76% de la afinidad por el ERβ . [ 23 ] [ 24 ] El raloxifeno actúa como un agonista parcial del ERα y como un antagonista puro del ERβ. [ 25 ] [ 26 ] A diferencia de los ER clásicos, el raloxifeno es un agonista del receptor de estrógeno acoplado a proteína G (GPER) ( EC 50 Tooltip concentración efectiva media máxima = 10–100  nM), un receptor de estrógeno de membrana . [ 27 ] [ 28 ]

Efectos clínicos

El raloxifeno tiene efectos antiestrogénicos en las glándulas mamarias en estudios preclínicos . [ 17 ] En consecuencia, el raloxifeno reduce la densidad mamaria en mujeres posmenopáusicas , un factor de riesgo conocido para el cáncer de mama . [ 29 ] No estimula el útero en mujeres posmenopáusicas y no produce un aumento en el riesgo de engrosamiento endometrial , sangrado vaginal , hiperplasia endometrial o cáncer de endometrio . [ 30 ] [ 17 ] [ 22 ] Al mismo tiempo, el raloxifeno tiene un efecto antiestrogénico mínimo en el útero de mujeres premenopáusicas . [ 30 ] Esto posiblemente se deba a una exposición tisular inadecuada del útero al raloxifeno en estas personas ricas en estrógenos. [ 30 ]

En mujeres premenopáusicas, el raloxifeno aumenta los niveles de hormona foliculoestimulante (FSH) y estradiol . [ 13 ] Por el contrario, en mujeres posmenopáusicas, se ha observado que el raloxifeno reduce los niveles de las gonadotropinas , hormona luteinizante (LH) y FSH, sin afectar los niveles de estradiol. [ 13 ] [ 30 ] El raloxifeno también disminuye los niveles de prolactina en mujeres posmenopáusicas. [ 30 ] En hombres, se ha observado que el raloxifeno desinhibe el eje hipotalámico-hipofisario-gonadal (eje HPG) y, por lo tanto, aumenta los niveles totales de testosterona . [ 31 ] [ 32 ] [ 33 ] [ 34 ] Sin embargo, debido al aumento simultáneo de los niveles de globulina fijadora de hormonas sexuales (SHBG), los niveles de testosterona libre a menudo permanecen sin cambios en los hombres durante el tratamiento con raloxifeno. [ 31 ]

El raloxifeno tiene efectos estrogénicos sobre la síntesis de proteínas hepáticas . [ 13 ] Aumenta los niveles de SHBG tanto en mujeres premenopáusicas como posmenopáusicas , así como en hombres. [ 13 ] [ 31 ] El medicamento disminuye los niveles de colesterol total y lipoproteína de baja densidad (LDL) , proteína C reactiva , apolipoproteína B y homocisteína . [ 13 ] [ 30 ] Por el contrario, tiene poco efecto sobre los niveles de triglicéridos y lipoproteína de alta densidad (HDL). [ 13 ] Se ha demostrado que el raloxifeno inhibe la oxidación del colesterol LDL in vitro . [ 17 ] Se ha descubierto que el medicamento disminuye los niveles del factor de crecimiento similar a la insulina 1 (IGF-1) en mujeres premenopáusicas y posmenopáusicas, así como en hombres. [ 32 ] También se ha descubierto que aumenta los niveles de la proteína de unión al factor de crecimiento similar a la insulina 3 (IGFBP-3) en mujeres pre y posmenopáusicas. [ 13 ] Debido a la activación de los receptores de estrógeno en el hígado, el raloxifeno tiene efectos procoagulantes , como la disminución de los niveles de fibrinógeno y la influencia en los niveles de otros factores de coagulación . [ 13 ] [ 30 ] [ 17 ] Por estas razones, el raloxifeno aumenta el riesgo de trombosis . [ 13 ] [ 30 ]

El raloxifeno aumenta la densidad mineral ósea en mujeres posmenopáusicas, pero la disminuye en mujeres premenopáusicas. [ 13 ] En el ensayo MORE, el riesgo de fracturas vertebrales se redujo en un 30%, y la densidad mineral ósea aumentó en la columna vertebral (en un 2,1% a 60  mg, 2,4% a 120  mg) y en el cuello femoral (2,6% a 60  mg, 2,7% a 120  mg). [ 19 ] Se ha descubierto que posee efectos estrogénicos en el tejido adiposo en mujeres posmenopáusicas, promoviendo un cambio de una distribución de grasa androide a una distribución de grasa ginoide . [ 35 ] [ 36 ] Se ha descubierto que el medicamento aumenta los niveles de leptina , una adipocina . [ 13 ]

Farmacocinética

Absorción

La absorción de raloxifeno es aproximadamente del 60%. [ 2 ] [ 3 ] Sin embargo, debido al extenso metabolismo de primer paso , la biodisponibilidad absoluta de raloxifeno es solo del 2,0%. [ 2 ] [ 3 ] El raloxifeno se absorbe rápidamente en los intestinos tras la administración oral . [ 2 ] Los niveles plasmáticos máximos de raloxifeno se producen entre 0,5 y 6  horas después de una dosis oral. [ 2 ] [ 3 ] En mujeres posmenopáusicas sanas tratadas con 60  mg/día de raloxifeno, los niveles circulantes máximos de raloxifeno normalizados por dosis y peso corporal fueron (es decir, divididos por (mg/kg)), 0,50  ng/mL (500  pg/mL) después de una dosis única y 1,36  ng/mL (1360  pg/mL después de dosis múltiples). [ 15 ]

Distribución

El raloxifeno se distribuye ampliamente por todo el cuerpo. [ 2 ] Existe una distribución extensa de raloxifeno en el hígado , suero , pulmones y riñones . [ 2 ] El volumen de distribución de raloxifeno con una  dosis oral única de 30 a 150 mg es aproximadamente 2348  L/kg, lo que corresponde a ~170 000 L para una persona de 72 kg. [ 2 ] [ 37 ] Tanto el raloxifeno como sus metabolitos glucurónidos muestran una alta unión a proteínas plasmáticas (>95 %), incluyendo tanto a la albúmina como a la α 1 glucoproteína ácida , pero no a la globulina fijadora de hormonas sexuales . [ 2 ] [ 3 ] Más específicamente, el raloxifeno está unido en un 98,2 ± 0,4 % a las proteínas plasmáticas. [ 38 ]

Metabolismo

El raloxifeno se metaboliza en el hígado y experimenta reciclaje enterohepático . [ 3 ] Se metaboliza exclusivamente por glucuronidación y no se metaboliza por el sistema del citocromo P450 . [ 2 ] [ 3 ] Menos del 1% del material radiomarcado en plasma comprende raloxifeno no conjugado. [ 3 ] Los metabolitos del raloxifeno incluyen varios glucurónidos . [ 2 ] La semivida de eliminación del raloxifeno después de una dosis única es de 27,7  horas (1,2  días), mientras que su semivida en estado estacionario a una dosis de 60  mg/día es de 15,8 a 86,6  horas (0,7–3,6  días), con un promedio de 32,5  horas (1,4  días). [ 2 ] [ 3 ] [ 15 ] La vida media prolongada del raloxifeno se atribuye a la recirculación enterohepática y a su alta unión a proteínas plasmáticas. [ 2 ] El raloxifeno y sus conjugados de glucurónido se interconvierten mediante metabolismo reversible y reciclaje enterohepático, lo que prolonga la vida media de eliminación del raloxifeno con la administración oral. [ 3 ] El medicamento se desconjuga en su forma activa en una variedad de tejidos, incluyendo hígado, pulmones, bazo , hueso , útero y riñones. [ 2 ]

Eliminación

El raloxifeno se excreta principalmente en la bilis y se elimina en las heces . [ 2 ] [ 3 ] Menos del 0,2 % de una dosis se excreta sin cambios en la orina y menos del 6 % de una dosis se excreta en la orina como conjugados de glucurónido. [ 3 ]

Química

El clorhidrato de raloxifeno tiene la fórmula empírica C₂₈H₂₇NO₄S • HCl , que corresponde a un peso molecular de 510,05 g/mol. El clorhidrato de raloxifeno es un sólido de color blanquecino a amarillo pálido, ligeramente soluble en agua . [ 15 ]

El raloxifeno es un derivado del benzotiofeno y es estructuralmente distinto de los SERM de trifeniletileno como el tamoxifeno , el clomifeno y el toremifeno . [ 39 ] Es el único SERM de benzotiofeno que se ha comercializado. [ 39 ] Un SERM de benzotiofeno que no se comercializó es el arzoxifeno (LY-353381). [ 40 ] El bazedoxifeno (Duavee, Viviant) y el pipendoxifeno (ERA-923) están estructuralmente relacionados con el raloxifeno, pero técnicamente no son benzotiofenos, sino indoles . [ 40 ]

Historia

El raloxifeno fue aprobado en Estados Unidos para la prevención de la osteoporosis posmenopáusica en 1997, para el tratamiento de la osteoporosis posmenopáusica en 1999 y para prevenir o reducir el riesgo de cáncer de mama en ciertas mujeres posmenopáusicas en 2007. [ 41 ] [ 42 ] [ 43 ] [ 44 ] Recibió la designación de medicamento huérfano en 2005. [ 41 ]

Sociedad y cultura

Una botella de raloxifeno.

Nombres

Raloxifeno es el nombre genérico del fármaco y su nombre común internacional (DCI ) y nombre aprobado británico (BAN) , mientras que raloxifène es su denominación común francesa (DCF) y clorhidrato de raloxifeno es su nombre adoptado en Estados Unidos (USAN ) , nombre aprobado británico ( BANM) y nombre aceptado japonés (JAN) . [ 45 ] [ 46 ] [ 47 ] [ 48 ] También se le conoce con el nombre de keoxifeno . [ 45 ] [ 46 ] [ 48 ]

El raloxifeno se vende principalmente bajo la marca Evista y, en menor medida, bajo la marca Optruma. [ 48 ] [ 46 ] También se vende bajo una variedad de otras marcas en varios países. [ 48 ]

Disponibilidad

El raloxifeno está ampliamente disponible en todo el mundo, incluyendo Estados Unidos , Canadá , Reino Unido , Irlanda , otros países de Europa , Australia , Nueva Zelanda , Sudáfrica , Latinoamérica , Asia meridional , oriental y sudoriental , y otros lugares del mundo como Israel y Egipto . [ 48 ] [ 46 ]

El raloxifeno se presenta en forma de comprimidos orales  de 60 mg . [ 11 ]

Controversia

Un editorial de Lancet Oncology criticó la forma en que se publicó la investigación sobre el medicamento para la prevención del cáncer de mama. [ 49 ]

Investigación

Se han realizado estudios clínicos de raloxifeno para el cáncer de mama metastásico  en mujeres, pero se encontró poca eficacia a 60 mg/día en aquellas previamente tratadas con tamoxifeno, aunque se ha observado una eficacia moderada a dosis más altas. [ 13 ] [ 50 ] A diferencia del tamoxifeno, el raloxifeno no está aprobado para el tratamiento del cáncer de mama. [ 51 ]

El raloxifeno se ha estudiado en hombres para diversos usos, como el tratamiento de la esquizofrenia , el cáncer de próstata y la osteoporosis . [ 52 ] [ 53 ] [ 54 ] [ 55 ] [ 56 ] [ 34 ] [ 33 ] [ 57 ] [ 58 ] [ 59 ] [ 60 ] Se ha estudiado en combinación con la castración y la bicalutamida , un antiandrógeno no esteroideo , para el tratamiento del cáncer de próstata . [ 60 ] [ 57 ]

Se ha estudiado el raloxifeno como tratamiento coadyuvante para la esquizofrenia en mujeres posmenopáusicas . [ 61 ] Un metaanálisis de 2017 concluyó que era seguro y eficaz para esta indicación, aunque se necesitan más estudios con muestras de mayor tamaño para su confirmación. [ 61 ] Puede ser eficaz en mujeres con síntomas menos graves. [ 61 ]

Se ha estudiado un complejo de receptores de estrógeno selectivo de tejido (TSEC) de estradiol y raloxifeno en mujeres posmenopáusicas. [ 62 ]

Se informó que el raloxifeno (60  mg/día) era eficaz en el tratamiento de la ginecomastia puberal en varones adolescentes en una pequeña revisión retrospectiva de historias clínicas . [ 63 ] [ 64 ] [ 65 ] También se sabe que otros SERM son eficaces en el tratamiento de la ginecomastia. [ 66 ]

Se ha informado que el raloxifeno aumenta los efectos antidepresivos de los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS). [ 67 ]

Referencias

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