Farmacocinética de la progesterona

El conocimiento sobre la farmacocinética de la progesterona oral se ha visto complicado por el uso de técnicas analíticas defectuosas . ^{[ 43 ] [ 44 ] [ 45 ]} Cuando la progesterona se toma por vía oral, debido al metabolismo de primer paso , se producen niveles muy altos de sus metabolitos . ^{[ 43 ] [ 44 ] [ 45 ]} La mayoría de los estudios anteriores han utilizado un método conocido como inmunoensayo (IA) para medir los niveles de progesterona. ^{[ 43 ] [ 44 ] [ 45 ]} Sin embargo, el IA sin separación cromatográfica (CS) tiene una alta reactividad cruzada y no puede diferenciar entre la progesterona y metabolitos como la alopregnanolona y la pregnanolona . ^{[ 43 ] [ 44 ] [ 45 ]} Como resultado, los estudios que han evaluado la farmacocinética de la progesterona oral utilizando IA han informado niveles de progesterona falsamente altos y parámetros farmacocinéticos dependientes inexactos. ^{[ 43 ] [ 44 ] [ 45 ]}

Estudios comparativos que utilizan métodos fiables y exactos como la cromatografía líquida-espectrometría de masas (LC-MS) y el análisis de inmunoensayo (AI) junto con un análisis de sensibilidad adecuado (CS) han encontrado que el AI sin CS sobreestima los niveles de progesterona entre 5 y 8 veces. ^{[ 43 ] [ 44 ] [ 45 ]} Por esta razón, el uso de ensayos fiables es obligatorio al estudiar la farmacocinética de la progesterona oral, y el conocimiento de estos problemas metodológicos es igualmente esencial para una comprensión precisa de la farmacocinética de la progesterona oral. ^{[ 43 ] [ 44 ] [ 45 ]} Por el contrario, los mismos problemas no son aplicables a las vías parenterales de progesterona, como la administración vaginal y la inyección intramuscular, porque estas vías no están sujetas a un primer paso y se forman niveles relativamente bajos de metabolitos de progesterona. ^{[ 43 ] [ 44 ] [ 45 ]}

La biodisponibilidad oral de la progesterona es muy baja. ^{[ 46 ]} Los estudios que utilizan IA generalmente han medido la biodisponibilidad de la progesterona oral como menos del 10%, ^{[ 46 ]} con un estudio que reporta valores de 6,2 a 8,6%. ^{[ 47 ] [ 12 ]} Sin embargo, estos valores son sobreestimaciones; un estudio que utiliza LC-MS encontró que la biodisponibilidad de la progesterona oral era solo del 2,4% en relación con el gel de progesterona vaginal. ^{[ 1 ]} Además, esto no fue en relación con el estándar de progesterona por inyección intramuscular, que tiene una biodisponibilidad mucho mayor que la progesterona vaginal. ^{[ 48 ] [ 4 ]} La muy baja biodisponibilidad de la progesterona oral se debe al hecho de que se absorbe mal en el tracto gastrointestinal y sufre un metabolismo masivo , lo que resulta en una inactivación casi completa durante el primer paso por el hígado . ^{[ 46 ] [ 49 ]} Debido a su baja biodisponibilidad oral, se deben usar dosis muy altas de progesterona por vía oral para lograr niveles circulantes significativos de progesterona. ^{[ 46 ]} Además, la progesterona oral hoy en día siempre está micronizada y suspendida en aceite. ^{[ 46 ] [ 41 ] [ 48 ] [ 50 ]} Esto mejora significativamente la biodisponibilidad de la progesterona oral en comparación con la progesterona molida simple, y permite que se use en dosis prácticas. ^{[ 46 ]} Cuando se usa el término "progesterona oral", lo que se usa clínicamente y a lo que casi siempre se hace referencia, a menos que se indique lo contrario, es progesterona micronizada suspendida en aceite . ^{[ 46 ] [ 17 ] [ 43 ]}

La micronización es el proceso de reducir el diámetro promedio de las partículas de un material sólido . ^{[ 33 ]} Al micronizar la progesterona, sus partículas se hacen más pequeñas (principalmente <10  μM) y su área superficial aumenta, mejorando así la absorción desde los intestinos . ^{[ 46 ] [ 33 ]} La suspensión y solubilización parcial ^{[ 51 ]} de progesterona en aceite que contiene ácidos grasos de cadena media a larga también mejora la biodisponibilidad de la progesterona oral. ^{[ 17 ] [ 52 ] [ 53 ]} La progesterona es un compuesto lipofílico y se ha teorizado que la suspensión de progesterona en aceite puede mejorar su absorción por el sistema linfático , permitiendo así que una porción de la progesterona oral evite el primer paso por el hígado y, por lo tanto, mejore su biodisponibilidad. ^{[ 46 ] [ 54 ] [ 55 ] [ 56 ]} En comparación con la progesterona molida simple, los niveles máximos de progesterona después de una dosis oral única de 200 mg aumentaron 1,4 veces con la micronización, 1,2 veces con la suspensión en aceite y 3,2 veces con la combinación de micronización y suspensión en aceite. ^{[ 56 ]} La progesterona oral micronizada suspendida en aceite se absorbe rápida y casi completamente en los intestinos. ^{[ 14 ]} Existe una amplia variabilidad interindividual en la biodisponibilidad de la progesterona oral. ^{[ 17 ] [ 12 ]} Dado que la progesterona no se utilizó por vía oral durante muchas décadas debido a su baja biodisponibilidad (hasta la introducción de la progesterona micronizada oral en cápsulas de gelatina rellenas de aceite en 1980), ^{[ 48 ]} se desarrollaron progestágenos orales ( progestágenos sintéticos ) con estabilidad metabólica mejorada y alta biodisponibilidad oral, y se han utilizado clínicamente en su lugar. ^{[ 57 ]} 

Cuando se utiliza progesterona oral en dosis clínicas típicas, solo se miden niveles muy bajos de progesterona utilizando métodos fiables. ^{[ 43 ] [ 44 ] [ 45 ]} Después de dosis únicas de progesterona oral, se han medido niveles máximos de progesterona de 1,5 a 2,4  ng/mL con 100  mg y de 2,8 a 4,7  ng/mL con 200  mg utilizando LC-MS, cromatografía líquida-espectrometría de masas en tándem (LC-MS/MS) e IA con CS adecuado. ^{[ 43 ] [ 58 ] [ 1 ]} En un estudio de este tipo, aunque los niveles máximos de progesterona fueron de 2,2  ng/mL después de una dosis única de 100  mg de progesterona oral, los niveles de progesterona permanecieron significativamente elevados durante menos de aproximadamente 4  horas, y los niveles promedio de progesterona durante un período de 24  horas fueron de solo 0,14  ng/mL. ^{[ 45 ] [ 1 ]} En comparación, los niveles normales de progesterona durante la fase lútea del ciclo menstrual con LC-MS/MS son de 6,7 a 22,2  ng/mL. ^{[ 59 ]} Cuando se ha utilizado IA solo para medir los niveles de progesterona con progesterona oral, se han observado niveles máximos mucho más altos de 6,5 a 10,2  ng/mL, 13,8 a 19,9  ng/mL y 32,3 a 49,8 ng/mL después de dosis únicas de 100, 200 y 300 mg, respectivamente. ^{[ 47 ] [ 12 ]} Un estudio basado en IA incluso informó niveles máximos de progesterona de 16 a 626 ng/mL (media de 247 ng/mL) con una dosis única de 300 mg de progesterona oral. ^{[ 60 ] [ 61 ]}     

Cuando se toma progesterona oral con alimentos en lugar de en ayunas, los niveles máximos y generales de progesterona son significativamente más altos. ^{[ 8 ] [ 12 ] [ 7 ]} Un estudio que utilizó LC-MS/MS encontró que cuando  se tomaron 100 mg de progesterona oral dentro de los 30  minutos de comenzar una comida rica en grasas, los niveles máximos de progesterona fueron 2,6 veces más altos y los niveles del área bajo la curva fueron 1,8 veces más altos en comparación con tomarla en estado de ayuno. ^{[ 8 ]} En otro estudio, los niveles máximos de progesterona aumentaron en 5 veces y los niveles del área bajo la curva en 2 veces cuando  se tomaron 200 mg de progesterona oral con alimentos. ^{[ 12 ]} Sin embargo, este estudio utilizó el método poco fiable de IA para cuantificar los niveles de progesterona. ^{[ 12 ]} Aunque la biodisponibilidad de la progesterona oral aumenta si se toma con alimentos, su biodisponibilidad general sigue siendo baja, incluso si se mide mediante IA. ^{[ 18 ]} Se ha sugerido que la mejora en los niveles de progesterona cuando se toma progesterona oral con alimentos puede deberse a una mayor absorción linfática, lo que permite que la progesterona oral evite parcialmente el metabolismo de primer paso. ^{[ 12 ] [ 46 ] [ 54 ] [ 55 ]}

Los niveles de progesterona con progesterona oral se han medido mediante el método poco fiable de IA como permaneciendo elevados durante 12 a 24  horas. ^{[ 1 ] [ 41 ]} Independientemente del método de ensayo, los niveles máximos de progesterona después de una dosis de progesterona oral ocurren después de aproximadamente 1 a 3  horas. ^{[ 44 ]} La vida media de eliminación de la progesterona en circulación es muy corta en un rango de aproximadamente 3 a 90  minutos. ^{[ 14 ]} Estudios previos que utilizaron IA han informado una vida media de eliminación sobreestimada de la progesterona oral de aproximadamente 16 a 18  horas. ^{[ 41 ]} Estudios posteriores, fiables utilizando cromatografía líquida de alto rendimiento - espectrometría de masas en tándem (HPLC-MS/MS) y métodos similares informaron vidas medias de eliminación de la progesterona con progesterona oral de aproximadamente 4,6 a 5,2  horas y 9,98  horas cuando se tomó con alimentos. ^{[ 7 ] [ 8 ]} Debido a la corta vida media y duración de acción de la progesterona oral, puede tomarse en dosis divididas dos o tres veces al día. ^{[ 41 ] [ 62 ] [ 63 ]}

La progesterona se metaboliza en alopregnanolona y pregnanolona, ​​que son neuroesteroides y potentes potenciadores del receptor GABA _A. ^{[ 65 ] [ 66} ] La conversión de progesterona en estos metabolitos es catalizada por las enzimas 5α- y 5β-reductasa y 3α-hidroxiesteroide deshidrogenasa , y ocurre principalmente en el hígado , pero también ocurre en los ^{tejidos endocrinos reproductivos, la piel, el cerebro y otros tejidos. [ 67 ]} Debido al extenso metabolismo de primer paso con ^{la progesterona oral} , alrededor del 80 al 90% o más de la progesterona se transforma rápidamente en estos metabolitos, y en consecuencia se forman cantidades masivas de estos neuroesteroides que circulan por todo el cuerpo y el cerebro. ^{[ 68 ] [ 69 ] [ 70 ] [ 71 ]} Es por esta razón que los efectos secundarios comúnmente reportados de la progesterona oral incluyen mareo , somnolencia , sedación , letargo y fatiga . ^{[ 65 ] [ 66 ]} Tanto la progesterona oral como las dosis suficientemente altas de progesterona intramuscular pueden producir estos efectos sedantes. ^{[ 72 ] [ 73 ] [ 74 ]} Sin embargo, en comparación con la progesterona oral, se ha encontrado que los niveles de estos neuroesteroides son muy bajos con vías parenterales como la progesterona vaginal e intramuscular. ^{[ 64 ] [ 75 ]} Al igual que con la biodisponibilidad de la progesterona oral, existe una alta variabilidad interindividual en la formación y los niveles de alopregnanolona y pregnanolona con la progesterona oral. ^{[ 17 ]} Como resultado, algunos individuos pueden experimentar efectos depresores centrales considerables con la progesterona oral, mientras que otros pueden experimentar efectos mínimos de este tipo. ^{[ 17 ]}

Con la administración oral de progesterona, la alopregnanolona y la pregnanolona circulan en concentraciones más altas que la progesterona. ^{[ 17 ] [ 64 ]} Estos metabolitos neuroesteroides de la progesterona tienen vidas medias biológicas relativamente cortas en circulación . ^{[ 76 ] [ 77 ]} Debido a esto, hay picos dramáticos y altamente suprafisiológicos en las concentraciones de alopregnanolona y pregnanolona seguidos de fuertes descensos con cada ingesta oral de progesterona. ^{[ 69 ] [ 70 ] [ 64 ]} Por lo tanto, los niveles de neuroesteroides fluctúan sustancialmente (por ejemplo, 15 veces en el caso de la alopregnanolona) y de manera no fisiológica con la terapia oral de progesterona. ^{[ 69 ] [ 71 ]} Además, el consumo de alimentos con progesterona oral aumenta su absorción al doble, y esto también puede amplificar aún más las fluctuaciones en los niveles de neuroesteroides, particularmente si la ingesta de alimentos con progesterona no es constante de una dosis a otra. ^{[ 12 ]}

A diferencia de la administración oral, la progesterona parenteral , como la administración vaginal, evita el efecto de primer paso y no se asocia con niveles suprafisiológicos de metabolitos neuroesteroides, ni con picos o fluctuaciones marcadas en los niveles de neuroesteroides. ^{[ 69 ]} Las vías parenterales pueden utilizarse en lugar de la administración oral para evitar los efectos adversos relacionados con las fluctuaciones de neuroesteroides si resultan problemáticas. ^{[ 71 ] [ 17 ]} Las dosis más bajas de progesterona oral (p. ej., 100  mg/día) también se asocian con una formación relativamente reducida de metabolitos neuroesteroides y pueden ayudar de manera similar a aliviar dichos efectos secundarios. ^{[ 17 ]} Además, se ha descubierto que el inhibidor de la 5α-reductasa dutasterida , que bloquea la producción de alopregnanolona (aunque no de pregnanolona) a partir de la progesterona, disminuye los síntomas del síndrome premenstrual. ^{[ 78 ]}

La pregnenolona , ​​un suplemento de venta libre y análogo cercano de la progesterona, se convierte extensamente en neuroesteroides como la alopregnanolona y la pregnanolona con la administración oral, de forma similar a la progesterona. ^{[ 79 ] [ 80 ] [ 81 ] [ 82 ]} Por el contrario, esto no se observó con la administración transdérmica de pregnenolona. ^{[ 82 ]}

Debido a estudios que utilizaron IA, se creyó erróneamente durante muchos años que la progesterona oral podía alcanzar fácilmente los niveles de progesterona de la fase lútea o incluso superarlos, y que podía producir efectos progestogénicos considerables. ^{[ 43 ] [ 44 ] [ 45 ]} En realidad, los niveles muy bajos de progesterona con la administración oral, medidos mediante métodos fiables como LC-MS, parecen ser insuficientes para efectos progestogénicos robustos. ^{[ 45 ] [ 1 ]} Esto se evidencia en el hecho de que, a diferencia de casi todos los progestágenos, se ha observado un mayor riesgo de cáncer de endometrio cuando la progesterona oral se combina con un estrógeno en la terapia hormonal menopáusica. ^{[ 45 ] [ 1 ]} Este hallazgo sugiere que las dosis clínicas típicas de progesterona oral pueden ser insuficientes para una protección endometrial completa. ^{[ 45 ] [ 1 ]} Sin embargo, a pesar de los niveles muy bajos de progesterona alcanzados, las dosis clínicas típicas de progesterona oral son efectivas para prevenir la hiperplasia endometrial inducida por estrógenos . ^{[ 43 ] [ 44 ]} Por otro lado, la progesterona oral no produce una transformación secretora endometrial completa y se considera inapropiada para su uso en reproducción asistida , mientras que la progesterona vaginal e intramuscular son efectivas. ^{[ 83 ] [ 68 ]} Incluso 600  mg/día de progesterona oral, que es una dosis muy alta, no produce cambios endometriales completos en la fase lútea, ^{[ 71 ]} aunque se ha informado que se han utilizado dosis de 300 a 600  mg/día de progesterona oral para el soporte lúteo en reproducción asistida. ^{[ 68 ]} La investigación sobre si la progesterona oral no micronizada tiene un efecto termogénico ha mostrado resultados contradictorios en diferentes estudios. ^{[ 84 ]}

Los bajos niveles de progesterona con progesterona oral también pueden explicar sus diferencias en el riesgo de cáncer de mama y tromboembolismo venoso en relación con los progestágenos cuando se agregan a la terapia de estrógenos en mujeres posmenopáusicas. ^{[ 45 ]} Dichos riesgos aumentan con los progestágenos, que son agonistas de PR similares a la progesterona, pero se ha encontrado que aumentan menos o nada con la progesterona oral. ^{[ 44 ] [ 45 ]} Dado que las dosis clínicas típicas de progesterona oral alcanzan niveles muy bajos de progesterona, y la terapia con progesterona con niveles de progesterona de la fase lútea nunca se ha evaluado adecuadamente en estudios clínicos suficientemente grandes, se ha dicho que la noción de que la progesterona de alguna manera difiere de los progestágenos y no aumenta el riesgo de cáncer de mama o tromboembolismo venoso no está fundamentada. ^{[ 44 ] [ 45 ] [ 58 ]} Además, en ausencia de datos adecuados en contrario, sería razonable considerar la progesterona al menos equivalente a los progestágenos como un factor de riesgo potencial para tales complicaciones. ^{[ 44 ] [ 45 ] [ 58 ]} De hecho, la investigación preclínica sugiere un papel carcinogénico de la progesterona en la mama , ^{[ 85 ]} y el estudio francés E3N observó un riesgo significativamente mayor de cáncer de mama con terapia de estrógeno y progesterona oral en mujeres posmenopáusicas después de una administración a largo plazo (>5 años). ^{[ 44 ] [ 45 ]} Esto es potencialmente consistente con un débil efecto proliferativo de la progesterona oral en las mamas, de modo que una mayor duración de la exposición puede ser necesaria para que se manifieste un aumento en el riesgo de cáncer de mama. ^{[ 44 ] [ 45 ]}

Una formulación de comprimidos de liberación sostenida de progesterona micronizada oral (también conocida como "progesterona micronizada natural oral de liberación sostenida" o "NMP oral SR") se ha comercializado en la India bajo las marcas Dubagest SR, Gestofit SR y Susten SR, entre otras. ^{[ 86 ] [ 87 ] [ 88 ] [ 89 ] [ 90 ] [ 91 ] [ 92 ] [ 93 ] [ 94 ]} Muestra un perfil de liberación de progesterona lento y uniforme durante 24 horas y tiene una vida media de eliminación de 18 horas. ^{[ 86 ] [ 93 ]} Esto da como resultado niveles de progesterona más estables y sostenidos, así como una minimización de los efectos secundarios relacionados con los neuroesteroides de la progesterona oral, como la sedación. ^{[ 86 ] [ 93 ]}  

La permeabilidad cutánea de un compuesto se basa en sus propiedades fisicoquímicas , particularmente lipofilicidad e hidrofilicidad . ^{[ 17 ] [ 128 ]} En general, cuanto más grupos polares , por ejemplo grupos hidroxilo , estén presentes en un esteroide, y por lo tanto, cuanto más hidrofílico y menos lipofílico sea, menor será su permeabilidad cutánea. ^{[ 17 ] [ 128 ]} Por esta razón, la progesterona y la estrona tienen mayor permeabilidad cutánea, el estradiol tiene una permeabilidad cutánea moderada, y el estriol y el cortisol tienen menor permeabilidad cutánea. ^{[ 17 ]} La biodisponibilidad transdérmica de la progesterona aplicada en los senos es aproximadamente del 10%. ^{[ 122 ] [ 129 ] [ 130 ] [ 131 ]} Esto es aproximadamente lo mismo que la absorción transdérmica general del estradiol y la testosterona, aunque aplicada en otros sitios de la piel. ^{[ 122 ] [ 132 ] [ 133 ] [ 134 ]} El sitio de aplicación de la progesterona transdérmica puede influir en su absorción. ^{[ 121 ]} Un estudio observó un aumento significativo en los niveles circulantes de progesterona poco después de la administración cuando se aplicó como ungüento transdérmico en los senos, pero no cuando se aplicó en otras áreas como el muslo o el abdomen . ^{[ 121 ]}

Mientras que el estradiol circula en niveles en el rango picomolar (pg/mL), la progesterona circula en concentraciones en el rango nanomolar (ng/mL), y se requiere una dosis relativamente grande para producir estos niveles. ^{[ 135 ] [ 71 ]} El cuerpo sintetiza aproximadamente 25  mg de progesterona por día en promedio durante la fase lútea. ^{[ 18 ] [ 111 ] [ 71 ]} Se ha afirmado que esta cantidad relativamente grande en peso requiere que alrededor del 50% del cuerpo se utilice como superficie de absorción para administrar una cantidad similar de progesterona en base a su mecánica de absorción. ^{[ 18 ] [ 111 ]} Por lo tanto, la vía transdérmica no puede lograr fácilmente niveles circulantes adecuados de progesterona, y esto hace que la progesterona transdérmica no sea práctica para la terapia sistémica. ^{[ 18 ] [ 111 ] [ 135 ] [ 71 ]} Los estudios clínicos han encontrado niveles circulantes de progesterona muy bajos con el uso de progesterona transdérmica, y se cree que estos niveles son insuficientes para conferir protección endometrial contra los estrógenos. ^{[ 120 ] [ 121 ]} El rango de niveles circulantes de progesterona que se ha observado en estudios clínicos con diversas formulaciones y dosis de progesterona transdérmica es de 0,38 a 3,5  ng/mL. ^{[ 48 ] [ 120 ]}

Aunque se han observado niveles muy bajos de progesterona en sangre venosa con progesterona transdérmica, se han encontrado inesperadamente niveles muy altos y de hecho muy suprafisiológicos de progesterona en saliva y sangre capilar . ^{[ 120 ] [ 121 ] [ 136 ]} En un estudio, los niveles de progesterona en saliva y sangre capilar fueron 10 y 100 veces mayores que los niveles en sangre venosa, respectivamente. ^{[ 120 ] [ 121 ] [ 136 ]} Los niveles de progesterona salival que se han observado han oscilado de 2,9 a 2840  ng/mL. ^{[ 48 ]} Los altos niveles de progesterona en saliva y sangre capilar sugieren que, a pesar de los bajos niveles circulantes de progesterona, la distribución sistémica de progesterona y la exposición considerable de algunos tejidos a la hormona pueden estar ocurriendo de alguna manera con la progesterona transdérmica. ^{[ 120 ] [ 121 ] [ 136 ]} Sin embargo, los pocos estudios clínicos que han evaluado los efectos de la progesterona transdérmica en el endometrio han tenido resultados mixtos, y se necesita más investigación para determinar si puede conferir una protección endometrial adecuada como componente de la terapia hormonal menopáusica. ^{[ 120 ] [ 121 ]}

La progesterona transdérmica se suele suministrar en forma de cremas y geles a base de agua, y los estudios en los que se observaron niveles muy bajos de progesterona en circulación con progesterona transdérmica utilizaron estas formulaciones. ^{[ 120 ] [ 121 ]} Un estudio de 100  mg/día de progesterona transdérmica en forma de un gel a base de alcohol encontró concentraciones relativamente altas de progesterona en circulación que correspondían a los niveles de la fase lútea . ^{[ 120 ] [ 121 ]} Los niveles máximos de progesterona fueron de 8  ng/mL y fueron teóricamente suficientes para conferir protección endometrial. ^{[ 120 ] [ 121 ]} Estos hallazgos, aunque basados ​​en un solo estudio, sugieren que los geles de progesterona a base de alcohol podrían producir niveles relativamente altos de progesterona circulante. ^{[ 120 ] [ 121 ]} Una posible explicación de la diferencia es que las cremas de progesterona son más lipofílicas y pueden tener preferencia por la absorción en la capa grasa debajo de la piel. ^{[ 121 ]} Por el contrario, los geles a base de alcohol son más solubles en agua y pueden distribuirse rápidamente en la microcirculación de la piel y luego en la circulación general. ^{[ 121 ]} Sin embargo, en otro estudio que investigó la farmacocinética de la progesterona transdérmica utilizando una base de tipo hidrofílico , lipofílico o emulsión , se encontró que en los tres casos el tiempo para alcanzar las concentraciones máximas fue de alrededor de 4  horas y los niveles de sangre venosa observados fueron muy bajos. ^{[ 11 ]}

Basándose en los niveles muy bajos de progesterona observados en sangre venosa con progesterona transdérmica, algunos investigadores han concluido que la progesterona transdérmica no se absorbe bien y no permitirá una protección endometrial adecuada. ^{[ 136 ] [ 121 ]} Sin embargo, a pesar de los niveles muy bajos de progesterona en circulación, los estudios que han medido los niveles de progesterona en saliva y/o sangre capilar con progesterona transdérmica han encontrado que están dramáticamente elevados y de hecho muy suprafisiológicos . ^{[ 120 ] [ 121 ] [ 136 ]} En un estudio que utilizó una crema a base de aceite o un gel a base de agua, se encontró que los niveles de progesterona en la saliva y en la sangre capilar de la yema del dedo eran aproximadamente 10 veces y 100 veces mayores que los niveles en sangre venosa, respectivamente. ^{[ 120 ] [ 136 ]} Los niveles exactos de progesterona fueron de 4 a 12  ng/mL en saliva y de 62 a 96  ng/mL en sangre capilar; los rangos de referencia de progesterona en saliva y sangre capilar de un laboratorio citado fueron de 0,75 a 2,5  ng/mL y de 3,3 a 22,5  ng/mL para mujeres premenopáusicas en la fase lútea y de 0,12 a 1,0  ng/mL y de 0,1 a 0,8  ng/mL en mujeres posmenopáusicas, respectivamente. ^{[ 120 ] [ 136 ]} Por lo tanto, estos datos confirman la distribución de progesterona al menos a ciertos tejidos con progesterona transdérmica a pesar de los niveles muy bajos de progesterona en circulación e indican que los niveles de progesterona en sangre venosa no pueden usarse necesariamente como un índice de exposición tisular a la progesterona con esta vía de administración. ^{[ 120 ] [ 121 ]} Estos hallazgos proporcionan una posible explicación de cómo algunos estudios encontraron cambios antiproliferativos y atróficos en el endometrio con progesterona transdérmica. ^{[ 136 ] [ 121 ]} Sin embargo, aún no se han demostrado niveles elevados de progesterona en el endometrio con progesterona transdérmica. ^{[ 121 ]}

Se ha expresado preocupación con respecto a la progesterona transdérmica, ya que se desconocen los efectos de niveles suprafisiológicos de progesterona en los tejidos y, por lo tanto, no se ha descartado la posibilidad de efectos adversos. ^{[ 120 ]} Se ha sugerido la monitorización de los niveles de progesterona en la saliva de mujeres que usan progesterona transdérmica y el ajuste de la dosis según sea necesario como un posible medio para ayudar a prevenir posibles efectos adversos. ^{[ 120 ]}

El mecanismo por el cual la progesterona transdérmica en crema y gel a base de agua produce niveles muy altos en la saliva y la sangre capilar a pesar de los bajos niveles circulantes no se comprende bien. ^{[ 120 ]} Sin embargo, se han propuesto al menos dos hipótesis. ^{[ 121 ] [ 137 ]} Se ha descubierto que las hormonas esteroides, incluida la progesterona, son transportadas por los glóbulos rojos además de las proteínas transportadoras séricas como la albúmina , la globulina fijadora de hormonas sexuales y la globulina fijadora de corticosteroides , y hasta un 15 a 35% del contenido total de hormonas esteroides en la sangre completa puede estar confinado a los glóbulos rojos. ^{[ 121 ]} Según la hipótesis, se producen concentraciones locales muy altas de progesterona en los capilares de la piel después de la aplicación transdérmica y son absorbidas por los glóbulos rojos. ^{[ 121 ]} El tiempo de tránsito de los glóbulos rojos desde los capilares y la liberación de hormonas esteroides de los glóbulos rojos son muy rápidos, por lo que se sugiere que la progesterona se transporta a los tejidos a través de la circulación mediante los glóbulos rojos sin tener tiempo de equilibrarse con la sangre sistémica. ^{[ 121 ]} Esto podría explicar los bajos niveles de progesterona en la sangre venosa a pesar de los niveles muy altos en la sangre capilar y la saliva. ^{[ 121 ]} Sin embargo, un estudio evaluó los niveles de progesterona en los glóbulos rojos con progesterona transdérmica y encontró que estaban significativamente aumentados pero aún muy bajos. ^{[ 121 ]} No obstante, según otros autores, «aunque los investigadores de ese estudio concluyeron que los niveles de progesterona en los glóbulos rojos eran demasiado bajos para ser importantes en el suministro de progesterona a los tejidos diana, debe tenerse en cuenta que incluso pequeñas cantidades de progesterona captadas por los glóbulos rojos podrían ser importantes debido a que el tiempo de tránsito de los glóbulos rojos desde los capilares es muy rápido. [...] Sin embargo, el papel de los glóbulos rojos en el transporte de hormonas esteroides no se ha estudiado exhaustivamente, y tales estudios están justificados». ^{[ 121 ]}

Un estudio in vitro realizado con piel porcina y diversas formulaciones de progesterona transdérmica reveló que solo cantidades mínimas de progesterona penetraban la piel, pero que se producía una distribución significativa de la progesterona en los tejidos cutáneos. ^{[ 137 ]} Según los investigadores, los resultados sugirieron que la circulación linfática en la piel podría explicar la distribución sistémica de la progesterona transdérmica. ^{[ 137 ]}

La 5α-reductasa es una enzima principal involucrada en el metabolismo de la progesterona y se sabe que se expresa en la piel en altas cantidades. ^{[ 138 ] [ 121 ]} Por esta razón, se ha sugerido que el metabolismo rápido de la progesterona por la 5α-reductasa podría explicar los bajos niveles de progesterona circulante producidos por la aplicación transdérmica. ^{[ 121 ]} Los estudios sobre la progesterona han informado que cuando la progesterona se administra transdérmicamente, el 80% se metaboliza en la piel y solo el 20% es probable que atraviese la barrera cutánea. ^{[ 139 ] [ 140 ]} En este sentido, un estudio de progesterona radiomarcada encontró que la excreción de pregnanediol 5β-reducido fue 8 veces mayor que la excreción de alopregnanediol 5α-reducido con progesterona intravenosa , aunque la excreción de alopregnanediol fue ligeramente mayor que la excreción de pregnanediol con progesterona transdérmica. ^{[ 141 ]} Los metabolitos de la progesterona en la piel parecen no tener actividad hormonal. ^{[ 139 ]} Además de la 5α-reductasa, otras enzimas, como la 20α-hidroxiesteroide deshidrogenasa , metabolizan la progesterona en la piel. ^{[ 138 ]} La progesterona y/o sus metabolitos, como la 5α-dihidroprogesterona, actúan como inhibidores de la 5α-reductasa e inhibidores de las 3α- y 3β-hidroxiesteroide deshidrogenasas en la piel. ^{[ 138 ]}

Por otro lado, otras investigaciones han puesto en duda la noción de que la progesterona se metaboliza de forma robusta en la piel. ^{[ 121 ]} Un estudio informó que la progesterona transdérmica en un gel a base de alcohol produjo altos niveles de progesterona circulante. ^{[ 121 ]} Esto sugiere que la formulación más que el metabolismo podría ser un factor limitante crítico para la biodisponibilidad de la progesterona transdérmica. ^{[ 121 ]} Un estudio evaluó los niveles urinarios de glucurónido de pregnanediol , el principal metabolito de la progesterona en la orina, y encontró que, aunque los niveles de progesterona circulante y los niveles urinarios de glucurónido de pregnanediol aumentaron después del tratamiento con progesterona transdérmica, los niveles de ambos, no obstante, se mantuvieron en el rango de la fase folicular y, por lo tanto, fueron muy bajos. ^{[ 121 ]} Un informe de caso encontró que el inhibidor de la 5α-reductasa finasterida no aumentó los niveles circulantes de progesterona ni los niveles urinarios de glucurónido de pregnanediol producidos por la progesterona transdérmica. ^{[ 121 ]} Asimismo, un estudio encontró que el inhibidor de la 5α-reductasa dutasterida resultó en niveles de progesterona solo ligeramente más altos con la progesterona transdérmica. ^{[ 142 ] [ 143 ] [ 144 ] [ 48 ]} Finalmente, la 5α-reductasa también es una enzima importante involucrada en el metabolismo de la testosterona , sin embargo, la testosterona transdérmica está aprobada para la terapia de reemplazo de andrógenos y es muy eficaz para aumentar los niveles de testosterona. ^{[ 145 ]}

En cuanto a la eliminación , un estudio que investigó la farmacocinética de la progesterona transdérmica utilizando una base de tipo hidrofílico , lipofílico o de emulsión encontró que en los tres casos la vida media de eliminación estaba en el rango de 30 a 40  horas. ^{[ 11 ]}

Al menos siete estudios han evaluado la progesterona transdérmica. ^{[ 120 ] [ 121 ]} En estos estudios, se utilizaron diferentes formulaciones de progesterona transdérmica, incluyendo cremas y geles a base de agua (nombres comerciales Pro-Gest, Progestelle y Pro-Femme, así como compuestos), con diferentes tamaños de muestra (n = 6 a n = 40), en diferentes dosis (15 a 80  mg por día) y para diferentes duraciones de tratamiento (1,4 a 24  semanas). ^{[ 120 ] [ 121 ]} Los niveles de progesterona en sangre venosa se evaluaron y se informaron en cinco de los estudios y en todos los casos fueron bajos y se encontró que no superaban los 3,5  ng/mL. ^{[ 120 ] [ 121 ]} Generalmente se acepta que los niveles de progesterona de 5  ng/mL son necesarios para inhibir la mitosis e inducir cambios secretores en el endometrio, ^{[ 120 ]} aunque algunos investigadores han cuestionado esta afirmación. ^{[ 121 ]} Los efectos de la progesterona transdérmica en el endometrio se evaluaron en tres de los estudios mediante biopsia endometrial y los resultados fueron mixtos. ^{[ 120 ] [ 121 ]} En un estudio, no hubo efecto; en otro, se observaron efectos antiproliferativos ; y en el último estudio, se observó un estado atrófico , pero solo en 28 de 40 (70%) de las mujeres. ^{[ 120 ] [ 121 ]} Los niveles circulantes de progesterona se informaron como menores de 3,5  ng/mL en el primer estudio, bajos y ampliamente variables en el segundo estudio, y no se proporcionaron en el tercer estudio. ^{[ 120 ] [ 121 ]} Además, la duración del estudio en el que no se observó ningún efecto fue corta, de solo 2  semanas, y se necesita un período de tratamiento más prolongado de 4 a 6  semanas para producir cambios endometriales. ^{[ 120 ] [ 121 ]} También se ha sugerido que la dosis de estrógeno utilizada puede haber sido insuficiente para permitir una preparación adecuada del endometrio para que la progesterona actúe. ^{[ 121 ]} En conjunto, se requieren más estudios para establecer adecuadamente un efecto protector de la progesterona transdérmica sobre el endometrio. ^{[ 120 ]}

La aplicación transdérmica de progesterona con la intención de terapia sistémica no debe equipararse con el tratamiento local. ^{[ 48 ]} Se ha encontrado que el sitio de aplicación de la progesterona transdérmica influye significativamente en su absorción . ^{[ 121 ]} Cuando se aplica progesterona transdérmica en los senos , se han observado altas concentraciones dentro del tejido mamario. ^{[ 122 ]} En un estudio, se observó un aumento de 3 a 5 veces en los niveles locales de progesterona en el seno con 50  mg de progesterona transdérmica en un gel a base de alcohol/agua aplicado en cada seno en mujeres premenopáusicas. ^{[ 122 ] [ 129 ] [ 146 ]} En otro estudio, se midió un aumento de 70 a 110 veces en las concentraciones locales de progesterona en los senos con la aplicación de un gel hidroalcohólico en los senos en mujeres premenopáusicas. ^{[ 147 ] [ 148 ]} Un estudio observó un aumento significativo en los niveles circulantes de progesterona cuando se aplicó como ungüento tópico en los senos, pero no cuando se aplicó en otras áreas como el muslo o el abdomen . ^{[ 121 ]} Sin embargo, otros dos estudios no observaron un aumento aparente en los niveles circulantes de progesterona con la aplicación transdérmica de progesterona en los senos. ^{[ 147 ] [ 129 ]} Con base en su biodisponibilidad transdérmica del 10% cuando se aplica en los senos, una  dosis de 50 mg de progesterona aplicada transdérmicamente puede resultar en una concentración local de progesterona en los senos equivalente a 5  mg. ^{[ 122 ] [ 146 ]}

Aunque la progesterona transdérmica no está aprobada para su uso en la terapia hormonal menopáusica ni como medicamento sistémico, está registrada en algunos países bajo la marca Progestogel como un gel al 1% (10  mg/g) para aplicación local directa en los senos para tratar el dolor mamario premenstrual . ^{[ 123 ] [ 48 ] [ 131 ]} Se ha encontrado en estudios clínicos que el medicamento inhibe la proliferación de células epiteliales mamarias inducida por estrógenos , es altamente eficaz en el tratamiento de la enfermedad mamaria benigna , disminuye significativamente la nodularidad mamaria y alivia casi por completo el dolor y la sensibilidad mamaria en mujeres con esta afección. ^{[ 48 ] [ 122 ] [ 129 ] [ 131 ]} Por el contrario, se ha encontrado que la progesterona transdérmica es casi completamente ineficaz en la enfermedad mamaria fibroquística , los quistes mamarios y los fibroadenomas mamarios , mientras que se ha encontrado que los progestágenos orales son significativamente eficaces. ^{[ 122 ]} La eficacia de la progesterona y otros progestágenos en el tratamiento de los trastornos mamarios puede deberse a sus efectos antiestrogénicos funcionales en las mamas. ^{[ 122 ] [ 129 ]}

Cuando se usa por inyección intramuscular , la progesterona evita el metabolismo de primer paso en los intestinos y el hígado y logra niveles circulantes de progesterona muy altos. ^{[ 17 ] [ 48 ]} Los niveles de progesterona con 100  mg/día de progesterona intramuscular fueron sustancialmente más altos que con 800  mg/día de progesterona vaginal (alrededor de 70  ng/mL y 12  ng/mL, respectivamente), aunque los niveles locales de progesterona en el útero fueron 10  veces más altos con la vía vaginal debido a un efecto de primer paso uterino (alrededor de 1,5  ng/mL y casi 12  ng/mL, respectivamente). ^{[ 48 ]} La duración de la progesterona se extiende por la vía intramuscular debido a un efecto de depósito en el que se almacena localmente en el tejido adiposo , y puede administrarse una vez cada 1 a 3  días. ^{[ 18 ]} La vida media de la progesterona intramuscular es significativamente más larga cuando se inyecta en los músculos glúteos de las nalgas que en el músculo deltoides del brazo . ^{[ 18 ]} La progesterona intramuscular ha sido tradicionalmente la forma más popular de progesterona utilizada para el soporte lúteo en la reproducción asistida en los Estados Unidos , aunque la progesterona vaginal también se usa y es efectiva. ^{[ 48 ] [ 18 ]}

Con la inyección intramuscular de 10 _mg  de progesterona en aceite vegetal, las concentraciones plasmáticas máximas ( Cmax ) se alcanzan aproximadamente 8  horas después de la administración, y los niveles séricos permanecen por encima del nivel basal durante unas 24  horas. ^{[ 42 ]}  Se ha encontrado que las dosis de 10, 25 y 50 mg por vía intramuscular dan como resultado concentraciones máximas promedio de 7, 28 y 50  ng/mL, respectivamente. ^{[ 42 ]} Con la inyección intramuscular, una dosis de 25  mg da como resultado niveles séricos normales de progesterona en fase lútea dentro de las 8  horas, y una  dosis de 100 mg produce niveles de mitad del embarazo de 40 a 80  ng/mL en el pico. ^{[ 22 ]} A estas dosis, los niveles de progesterona permanecen elevados por encima del nivel basal durante al menos 48  horas (6  ng/mL en este punto para 100  mg), ^{[ 22 ]} con una vida media de eliminación de aproximadamente 22  horas. ^{[ 13 ]}

Debido a las altas concentraciones alcanzadas, la progesterona administrada por inyección intramuscular en el rango de dosis clínica habitual es capaz de suprimir la secreción de gonadotropinas de la glándula pituitaria , demostrando eficacia antigonadotrópica (y, por lo tanto, supresión de la producción de esteroides sexuales gonadales). ^{[ 42 ]}

La progesterona intramuscular suele causar dolor al inyectarse. ^{[ 18 ]} Irrita los tejidos y se asocia con reacciones en el lugar de la inyección, como cambios en el color de la piel, dolor , enrojecimiento , induraciones transitorias (debido a la inflamación ), equimosis (hematomas/decoloración) y otras. ^{[ 185 ] [ 18 ]} En raras ocasiones, pueden producirse abscesos estériles . ^{[ 18 ]} Las dosis elevadas de progesterona por inyección intramuscular, por ejemplo 100 mg, se asocian con reacciones en el lugar de la inyección de moderadas a graves. ^{[ 186 ]} 

Se ha descubierto que la progesterona tiene una duración de acción considerablemente mayor por inyección intramuscular cuando se administra en forma de suspensión acuosa microcristalina (tamaños de cristal de 0,02–0,1 mm) que como solución oleosa . ^{[ 187 ] [ 188 ] [ 189 ] [ 190 ] [ 191 ]} Mientras que una sola inyección intramuscular de 25 a 350 mg de progesterona en solución oleosa tiene una duración de 2 a 6 días en términos de efecto biológico clínico en el útero en mujeres, una sola inyección intramuscular de 50 a 300 mg de progesterona microcristalina en suspensión acuosa tiene una duración de 7 a 14 días. ^{[ 172 ] [ 169 ] [ 166 ]} Como resultado, la progesterona intramuscular en solución oleosa se administra una vez cada 1 a 3 días en dosis clínicas típicas, ^{[ 18 ]} mientras que la progesterona microcristalina intramuscular en suspensión acuosa se puede administrar una vez por semana o incluso a intervalos más largos. ^{[ 172 ] [ 166 ] [ 192 ]} La duración de las suspensiones acuosas microcristalinas depende tanto de la concentración del fármaco como del tamaño del cristal . ^{[ 193 ] [ 194 ] [ 195 ] [ 196 ]} Se necesita un tamaño de aguja mayor para las suspensiones acuosas de esteroides para permitir que los cristales pasen a través del lumen de la aguja. ^{[ 197 ]} Se ha informado que una aguja de calibre 20 o 21 es adecuada para la inyección de suspensiones acuosas de progesterona microcristalina. ^{[ 198 ]}      

Las formulaciones de progesterona microcristalina en suspensión acuosa para uso de depósito de larga duración mediante inyección intramuscular estuvieron en el mercado en la década de 1950 bajo una variedad de nombres comerciales incluidos Flavolutan, Luteosan, Lutocyclin M y Lutren. ^{[ 199 ]} Otra preparación es Agolutin Depot, que se introdujo en 1960 y parece que todavía se comercializa en la República Checa y Eslovaquia en la actualidad. ^{[ 200 ] [ 201 ] [ 202 ] [ 190 ] [ 203 ]} Sistocyclin era el nombre comercial de un producto que contenía 10 mg de benzoato de estradiol  microcristalino y 200 mg de progesterona microcristalina en una suspensión acuosa que se comercializó en la década de 1950. ^{[ 204 ] [ 205 ] [ 206 ] [ 207 ]} Se informó que el medicamento tenía una duración de acción de 10 a 12 días en términos del componente progestágeno, en relación con una duración de solo 2 días para el benzoato de estradiol y la progesterona en solución oleosa. ^{[ 208 ] [ 207 ]} Desafortunadamente, las inyecciones intramusculares de suspensiones acuosas de progesterona y otros esteroides son dolorosas, a menudo severamente. ^{[ 209 ] [ 210 ] [ 211 ]} Como resultado, se suspendieron en gran medida en favor de otras preparaciones, como la progesterona en solución oleosa y progestágenos de acción más prolongada. ^{[ 209 ] [ 174 ] [ 211 ]}   

La progesterona en suspensiones acuosas administrada por vía intramuscular parece ser más potente en términos de efectos progestogénicos que la progesterona en soluciones oleosas administradas por vía intramuscular. ^{[ 212 ]}  Mientras que se necesitaron dosis de 25 mg de progesterona en forma de microcristales para inducir la decidualización  en mujeres, se necesitaron dosis de 35 a 50 mg de progesterona en aceite. ^{[ 212 ]} Esto se atribuyó a los niveles de progesterona más estables y duraderos con las suspensiones acuosas en comparación con las soluciones oleosas. ^{[ 212 ]}

El acetato de medroxiprogesterona (nombres comerciales Depo-Provera, Depo-SubQ Provera 104), un progestágeno y modificación estructural de la progesterona con un grupo metilo en la posición C6α y un grupo acetoxi en la posición C17α, se formula como una suspensión acuosa microcristalina para su uso mediante inyección intramuscular o subcutánea. ^{[ 213 ] [ 214 ]} Al igual que con la progesterona, la formulación del acetato de medroxiprogesterona de esta manera prolonga drásticamente su duración. ^{[ 213 ] [ 177 ]} Tiene una duración de 16 a 50  días con una dosis de 50  mg, ^{[ 172 ]} mientras que su duración con una  dosis de 150 mg es de al menos 3  meses y hasta 6 a 9  meses. ^{[ 213 ] [ 177 ]}

Las emulsiones de esteroides en agua en aceite se estudiaron a finales de la década de 1940 y en la de 1950. ^{[ 195 ] [ 215 ] [ 216 ] [ 217 ] [ 218 ] [ 219 ] [ 220 ] [ 221 ]} Las emulsiones de progesterona de acción prolongada se introdujeron para su uso mediante inyección intramuscular sola bajo la marca Progestin y con benzoato de estradiol bajo la marca Di-Pro-Emulsion en la década de 1950. ^{[ 199 ] [ 222 ] [ 223 ] [ 224 ] [ 225 ]} Se informa que las emulsiones de esteroides mediante inyección intramuscular tienen propiedades similares, como la duración, a las suspensiones acuosas. ^{[ 195 ] [ 215 ] [ 216 ]}

Una suspensión acuosa de progesterona encapsulada en microesferas se comercializa para su uso mediante inyección intramuscular bajo la marca ProSphere en México . ^{[ 185 ] [ 226 ] [ 227 ]} Se administra una vez por semana o una vez al mes, según la indicación. ^{[ 185 ]} Por ejemplo, el medicamento se administra en una dosis de 100 a 300  mg mediante inyección intramuscular una vez cada 7  días para el tratamiento de la amenaza de aborto espontáneo . ^{[ 36 ]} Las microesferas varían en tamaño de 33 a 75  μg y se administran mediante jeringas precargadas con una aguja de 20 G y 38  mm. ^{[ 185 ]} Los niveles máximos de progesterona después de una sola inyección intramuscular de 100 o 200  mg de ProSphere ocurren después de aproximadamente 1.5  días. ^{[ 36 ]} La vida media de eliminación de la progesterona con esta formulación es de aproximadamente 8  días. ^{[ 36 ]} Una sola  inyección intramuscular de 200 mg mantiene niveles de progesterona superiores a 10  ng/mL durante 5 a 7  días. ^{[ 36 ]} ProSphere es bien tolerado en términos de reacciones en el lugar de la inyección . ^{[ 185 ]}

Una combinación de estradiol y progesterona encapsulada en microesferas como una suspensión acuosa para uso por inyección intramuscular se ha comercializado bajo la marca Juvenum en México. ^{[ 228 ] [ 229 ] [ 230 ]} Se han publicado estudios sobre esta formulación. ^{[ 231 ] [ 232 ]}

Se ha estudiado el uso de estradiol y progesterona encapsulados en microesferas como anticonceptivo inyectable combinado de administración mensual , pero no se ha desarrollado ni introducido para uso médico. ^{[ 233 ] [ 234 ] [ 235 ] [ 236 ] [ 237 ] [ 238 ]}