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Elagolix

Elagolix , vendido bajo la marca Orilissa , es un medicamento antagonista de la hormona liberadora de gonadotropina (antagonista de GnRH) que se utiliza en el tratamiento del do...

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Elagolix , vendido bajo la marca Orilissa , es un medicamento antagonista de la hormona liberadora de gonadotropina (antagonista de GnRH) que se utiliza en el tratamiento del dolor asociado con la endometriosis en mujeres. [ 1 ] [ 2 ] [ 3 ] [ 7 ] [ 6 ] [ 4 ] [ 8 ] [ 9 ] También se está desarrollando para el tratamiento de los fibromas uterinos y el sangrado menstrual abundante en mujeres. [ 9 ] El medicamento también se investigó para el tratamiento del cáncer de próstata y el agrandamiento de la próstata en hombres, pero el desarrollo para estas afecciones se suspendió. [ 9 ] Elagolix se toma por vía oral una o dos veces al día. [ 1 ] [ 9 ] Puede tomarse hasta por 6 a 24  meses, dependiendo de la dosis. [ 1 ]

Los efectos secundarios de elagolix incluyen síntomas similares a los de la menopausia, como sofocos , sudoración nocturna , insomnio , amenorrea , cambios de humor , ansiedad y disminución de la densidad ósea , entre otros. [ 1 ] Elagolix es un antagonista de la GnRH, o un antagonista del receptor de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRHR), el objetivo biológico de la hormona hipotalámica liberadora de gonadotropina (GnRH). [ 1 ] Al bloquear el GnRHR, suprime de forma dosis-dependiente la producción gonadal y, por lo tanto, los niveles circulantes de hormonas sexuales como el estradiol , la progesterona y la testosterona . [ 1 ] Elagolix es un antagonista de la GnRH de acción corta y puede utilizarse para lograr una supresión parcial o más sustancial de los niveles de hormonas sexuales. [ 8 ] La reducción de los niveles de estrógeno en el endometrio es responsable de la eficacia de elagolix en el tratamiento de la endometriosis. [ 8 ]

Elagolix se describió por primera vez en 2008 y se aprobó para uso médico en julio de 2018. [ 10 ] [ 9 ] Se ha descrito como un modulador de GnRH de "segunda generación" debido a su naturaleza no peptídica y de molécula pequeña y su actividad oral . [ 6 ] [ 9 ] A diferencia de los agonistas de GnRH y los antagonistas de GnRH más antiguos , que son péptidos y moduladores de GnRH de primera generación, elagolix no es un análogo de GnRH ya que no está relacionado estructuralmente con GnRH. [ 6 ] [ 9 ] Elagolix fue el primer modulador de GnRH de segunda generación y activo por vía oral que se introdujo para uso médico. [ 9 ] La introducción de elagolix en Estados Unidos y Canadá fue seguida por la de relugolix (nombre comercial Relumina), el siguiente antagonista de GnRH de segunda generación, en Japón en enero de 2019. [ 11 ] La Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) lo considera un medicamento de primera clase . [ 12 ]

Usos médicos

Elagolix se utiliza en el tratamiento del dolor moderado a intenso asociado con la endometriosis en mujeres premenopáusicas . [ 1 ] La endometriosis es una afección en la que el endometrio , el revestimiento interno del útero , crece fuera del útero hacia los tejidos circundantes y causa síntomas como dolor pélvico e infertilidad . [ 13 ] Alrededor del 10% de las mujeres pueden verse afectadas por la endometriosis. [ 13 ] Elagolix disminuye significativamente los síntomas de dismenorrea (dolor pélvico menstrual), dolor pélvico no menstrual y dispareunia (dolor durante las relaciones sexuales ) en mujeres con endometriosis. [ 1 ] [ 14 ] [ 15 ] [ 16 ] El medicamento se utiliza en una dosis baja de 150 mg una vez al día o en una dosis alta de 200 mg dos veces al día, según la gravedad de los síntomas. [ 1 ] [ 14 ]  

La eficacia de elagolix en el tratamiento de los síntomas de la endometriosis se demostró en los ensayos clínicos de fase III de 6 meses Elaris Endometriosis I y II (EM-I y EM-II) . [ 8 ] [ 1 ] En Elaris EM-I, el porcentaje de mujeres que tuvieron una respuesta clínica con respecto a la dismenorrea fue del 46,4 % en el grupo de dosis más baja de elagolix y del 75,8 % en el grupo de dosis más alta de elagolix, en comparación con el 19,6 % en el grupo placebo; en Elaris EM-II, los porcentajes correspondientes fueron del 43,4 % y del 72,4 %, en comparación con el 22,7 % (P < 0,001 para todas las comparaciones). [ 15 ] En Elaris EM-I, el porcentaje de mujeres que tuvieron una respuesta clínica con respecto al dolor pélvico no menstrual fue del 50,4 % en el grupo de elagolix de dosis más baja y del 54,5 % en el grupo de elagolix de dosis más alta, en comparación con el 36,5 % en el grupo placebo (P < 0,001 para todas las comparaciones); en Elaris EM-II, los porcentajes correspondientes fueron del 49,8 % y del 57,8 %, en comparación con el 36,5 % (P = 0,003 y P < 0,001, respectivamente). [ 15 ] Las reducciones en los síntomas de endometriosis con elagolix dieron como resultado una mejor calidad de vida . [ 8 ] [ 16 ]

La duración del uso de elagolix en el tratamiento de la endometriosis debe limitarse debido al riesgo progresivo de pérdida ósea , y debe utilizarse la dosis efectiva más baja. [ 1 ] Elagolix puede utilizarse hasta por 24  meses con una  dosis de 150 mg una vez al día y hasta por 6  meses con una  dosis de 200 mg dos veces al día. [ 1 ]

Debido a su duración relativamente corta , el elagolix debe tomarse aproximadamente a la misma hora todos los días. [ 1 ] En caso de administración dos veces al día, el elagolix debe tomarse a intervalos de aproximadamente 12 horas, por ejemplo, una vez por la mañana y otra por la noche. [ 1 ] Puede tomarse con o sin alimentos . [ 1 ]

Elagolix está aprobado únicamente para el tratamiento de la endometriosis. [ 1 ] Otros usos aprobados y no autorizados de los antagonistas de la GnRH en general son los mismos que los de la terapia de desensibilización del receptor de GnRH con agonistas de la GnRH como la leuprorelina , e incluyen fibromas uterinos y cáncer de mama en mujeres premenopáusicas, cáncer de próstata en hombres, pubertad precoz en niños y terapia hormonal en adolescentes y adultos transgénero , entre otros. [ 17 ] [ 18 ]

Formularios disponibles

Elagolix está disponible en forma de comprimidos orales  Orilissa de 150 y 200 mg . [ 1 ] Los comprimidos de 150 mg son de color rosa claro, oblongos y recubiertos con película, con la inscripción "EL 150" grabada en una cara, mientras que los comprimidos de 200 mg son de color naranja claro, oblongos y recubiertos con película, con la inscripción "EL 200" grabada en una cara. [ 1 ] Los excipientes de los comprimidos incluyen manitol , carbonato de sodio monohidrato , almidón pregelatinizado , povidona , estearato de magnesio , alcohol polivinílico , dióxido de titanio , polietilenglicol , talco y un colorante específico ( carmín de alta intensidad en los comprimidos de 150 mg y óxido de hierro rojo en los comprimidos de 200 mg). [ 1 ]    

Contraindicaciones

Las contraindicaciones de elagolix incluyen el embarazo , la osteoporosis conocida , la insuficiencia hepática grave y el uso concomitante con inhibidores potentes del polipéptido transportador de aniones orgánicos (OATP) 1B1 como la ciclosporina y el gemfibrozilo . [ 1 ] Elagolix puede aumentar el riesgo de aborto espontáneo en el primer trimestre del embarazo. [ 1 ] Las mujeres deben evitar el embarazo mientras toman elagolix, por ejemplo, usando anticonceptivos , y deben suspender el medicamento si quedan o desean quedar embarazadas. [ 1 ] Elagolix no debe usarse en mujeres con osteoporosis porque puede aumentar el riesgo de mayor pérdida ósea . [ 1 ] La insuficiencia hepática grave se asocia con una exposición 7 veces mayor a elagolix, lo que puede aumentar el riesgo de pérdida ósea. [ 1 ] En mujeres con insuficiencia hepática moderada, que se asocia con una exposición a elagolix tres veces mayor, no se debe usar el medicamento a 200 mg dos veces al día, mientras que 150 mg una vez al día no debe usarse durante más de 6 meses. [ 1 ] Es probable que los inhibidores de OATP1B1 aumenten considerablemente la exposición a elagolix de forma similar a la insuficiencia hepática moderada a grave. [ 1 ]   

Los anticonceptivos combinados no están contraindicados con elagolix, pero debido a su componente estrogénico , se espera que disminuyan la eficacia de elagolix en el tratamiento de la endometriosis, por lo que no se recomiendan. [ 1 ] En su lugar, se pueden utilizar otros métodos anticonceptivos, como los anticonceptivos no hormonales. [ 1 ] Elagolix no está contraindicado en mujeres que están amamantando , pero se desconoce si el medicamento se excreta en la leche materna o si tiene efectos adversos sobre la producción de leche o el lactante . [ 1 ] El uso de elagolix en mujeres que están amamantando debe considerarse cuidadosamente, sopesando tanto los beneficios como los riesgos. [ 1 ]

Efectos secundarios

Los efectos secundarios de elagolix son en general similares a los síntomas de la menopausia . [ 1 ] Los efectos secundarios más comunes de elagolix (incidencia ≥10%) son sofocos , sudoración nocturna , dolores de cabeza , náuseas y amenorrea (cese de la menstruación ). [ 1 ] [ 2 ] [ 3 ] Los siguientes efectos secundarios más frecuentes de elagolix (incidencia ≥5%) son insomnio , ansiedad , artralgia (dolor articular), depresión y cambios de humor . [ 1 ] [ 2 ] [ 3 ] [ 16 ] Los efectos secundarios menos comunes de elagolix (incidencia ≥3% y <5%) incluyen disminución del deseo sexual , diarrea , dolor abdominal , aumento de peso , mareos , estreñimiento e irritabilidad . [ 1 ] Otros efectos secundarios comunes de elagolix incluyen disminución de la densidad mineral ósea (DMO) y cambios en el perfil lipídico sanguíneo . [ 1 ] [ 16 ] Los efectos adversos raros pero graves que se observaron durante la terapia con elagolix en ensayos clínicos incluyeron apendicitis (0,3 %), dolor abdominal (0,2 %) y dolor de espalda (0,2 %), aunque se desconoce si estos se debieron a elagolix. [ 1 ] [ 16 ] Otros efectos adversos graves de elagolix pueden incluir pérdida ósea , aborto espontáneo , ideación suicida y elevación de las enzimas hepáticas . [ 1 ] Elagolix se suspendió debido a efectos secundarios en el 5 al 10 % de las mujeres en ensayos clínicos, siendo las razones más comunes los sofocos o sudoración nocturna, las náuseas y la disminución de la DMO. [ 1 ]

Elagolix disminuye la DMO de forma dependiente de la dosis y la duración en mujeres premenopáusicas con terapia a largo plazo. [ 1 ] Después de 6  meses de tratamiento con elagolix, la DMO de la columna lumbar disminuyó entre un 0,3 y un 1,3 % con 150  mg una vez al día y entre un 2,5 y un 3,1 % con 200  mg dos veces al día. [ 1 ] La disminución de la DMO durante la terapia con elagolix puede no ser completamente reversible con la interrupción, ya que solo se observó una recuperación parcial 12  meses después de la interrupción de la terapia. [ 1 ] La causa de la disminución de la DMO con elagolix es la deficiencia de estrógenos , y es análoga a la asociada con la posmenopausia . [ 1 ] Se desconocen las consecuencias de los efectos del elagolix sobre la DMO, pero pueden ser un aumento en el riesgo de pérdida ósea y fracturas . [ 1 ] Por eso, la duración del uso de elagolix debe ser limitada. [ 1 ] En mujeres con factores de riesgo de pérdida ósea y osteoporosis, como antecedentes de fractura por traumatismo leve, se puede considerar la evaluación de la DMO. [ 1 ] Elagolix no debe usarse en mujeres premenopáusicas con osteoporosis conocida. [ 1 ] No se ha estudiado la suplementación con calcio y/o vitamina D durante el tratamiento con elagolix, pero puede ser beneficiosa para ayudar a mantener la salud ósea. [ 1 ]

Elagolix disminuye la cantidad, intensidad y duración del sangrado menstrual . [ 1 ] Se observó amenorrea, el cese de la menstruación, en el 4 al 17% de las mujeres con 150  mg una vez al día y en el 7 al 57% de las mujeres con 200  mg dos veces al día, en comparación con menos del 1% de las mujeres que recibieron placebo. [ 1 ] La disminución del sangrado menstrual causada por elagolix puede dificultar la detección temprana del embarazo . [ 1 ] Debido a su mecanismo de acción, elagolix puede aumentar el riesgo de aborto espontáneo al inicio del embarazo, por lo que debe suspenderse si se produce un embarazo. [ 1 ] [ 21 ] Si se sospecha un embarazo, se puede realizar una prueba de embarazo . [ 1 ] Elagolix disminuye la tasa de ovulación y, por lo tanto, disminuye la probabilidad de embarazo, pero no se ha demostrado que sea un anticonceptivo completamente eficaz y no debe utilizarse para prevenir el embarazo. [ 1 ]

La incidencia de depresión y cambios de humor en ensayos clínicos con elagolix aumentó en mujeres premenopáusicas que tomaban elagolix en comparación con placebo. [ 1 ] Los efectos secundarios de tipo humor y depresión, como alteración del estado de ánimo, cambios de humor , estado de ánimo deprimido, depresión, síntomas depresivos y llanto , ocurrieron en el 3 al 6% de las mujeres con 150  mg por día y en el 5 al 6% de las mujeres con 200  mg dos veces al día, en comparación con el 2 al 3% en las mujeres que recibieron placebo . [ 1 ] La ideación y el comportamiento suicida ocurrieron en algunas mujeres (0,2–0,4%), y se observó un suicidio. [ 1 ] Las personas que toman elagolix con síntomas depresivos nuevos o existentes deben ser evaluadas rápidamente para determinar si los beneficios del tratamiento superan los riesgos. [ 1 ] En aquellos con síntomas depresivos nuevos o existentes, puede ser necesario derivarlos a un profesional de la salud mental , según corresponda. [ 1 ] Se debe buscar atención médica inmediata para aquellos con ideación y comportamiento suicida. [ 1 ]

Elagolix produjo, de forma dosis-dependiente, elevación de las enzimas hepáticas , incluyendo elevaciones de la alanina aminotransferasa sérica de al menos 3 veces el límite superior, en ensayos clínicos. [ 1 ] Esto se observó en una mujer (0,2%) con 150 mg una vez al día y en cinco mujeres (1,1%) con 200 mg dos veces al día, en comparación con una mujer (0,1%) que recibió placebo. [ 1 ] Se debe buscar atención médica si se observan signos o síntomas de daño hepático , como ictericia . [ 1 ] Se puede utilizar la dosis efectiva más baja de elagolix para minimizar el riesgo de problemas hepáticos, y en aquellos que desarrollan elevación de las enzimas hepáticas durante el tratamiento con elagolix, se debe realizar una evaluación inmediata para determinar si los beneficios del tratamiento superan los riesgos. [ 1 ]  

Sobredosis

En caso de sobredosis de elagolix, se debe vigilar a la persona para detectar cualquier signo o síntoma de reacciones adversas y tratarla sintomáticamente según sea necesario. [ 1 ] Elagolix se ha evaluado en estudios clínicos a una dosis tan alta como una administración única de 1200  mg, lo que resultó en concentraciones del medicamento 17  veces mayores que con la dosis clínica alta típica de 200  mg dos veces al día. [ 1 ] No se mencionaron efectos adversos. [ 1 ] La sobredosis crónica de elagolix puede resultar en una mayor supresión de los niveles de estradiol y un consiguiente mayor riesgo de pérdida ósea con el tratamiento a largo plazo. [ 1 ]

Interacciones

Elagolix tiene varias interacciones farmacológicas potenciales con otros medicamentos. [ 1 ] Elagolix es un sustrato de la enzima CYP3A del citocromo P450 (CYP450) , y los inhibidores e inductores de CYP3A4 pueden alterar el metabolismo de elagolix y aumentar o disminuir sus niveles circulantes. [ 1 ] Se ha descubierto que el potente inhibidor de CYP3A4 ketoconazol aumenta los niveles máximos y la exposición total a una dosis única de 150 mg de elagolix en aproximadamente 2 veces. [ 1 ] Paradójicamente, la rifampicina , un potente inductor de CYP3A4 y otras enzimas CYP450, también aumentó los niveles máximos y la exposición total a una dosis única de 150 mg de elagolix. [ 1 ] Una dosis única de rifampicina aumentó los niveles máximos de elagolix en 4,4 veces y la exposición total en 5,6 veces, mientras que la terapia continua con rifampicina aumentó los niveles máximos de elagolix en 2 veces y la exposición total en 1,7 veces. [ 1 ] No se recomienda el uso de elagolix a 200 mg dos veces al día concomitantemente con rifampicina, mientras que el uso concomitante de elagolix a 150 mg una vez al día con rifampicina debe limitarse a 6 meses. [ 1 ] No se observaron cambios significativos en la exposición a elagolix con la administración concomitante de rosuvastatina (un sustrato de OATP1B1 , OATP1B3 y BCRP ), sertralina (un inhibidor moderado de CYP2D6 y CYP2B6 ) o fluconazol (un inhibidor fuerte de CYP2C19 y un inhibidor moderado de CYP2C9 y CYP3A4). [ 1 ] [ 22 ]     

Elagolix es un sustrato del transportador hepático OATP1B1 . [ 1 ] Se ha observado que los niveles de elagolix aumentan un 78 % en personas con un genotipo caracterizado por una función reducida del transportador OATP1B1. [ 1 ] El uso concomitante de elagolix con medicamentos que inhiben el OATP1B1 puede aumentar los niveles de elagolix, y el uso de elagolix con inhibidores potentes del OATP1B1 como la ciclosporina y el gemfibrozilo , que pueden aumentar notablemente la exposición al elagolix, está contraindicado. [ 1 ]

Elagolix es un inductor débil a moderado del CYP3A y puede disminuir los niveles de medicamentos que son sustratos del CYP3A4. [ 1 ] Además, elagolix es un inhibidor de la glicoproteína P y puede aumentar los niveles de medicamentos que son sustratos de la glicoproteína P, como la digoxina . [ 1 ] Se ha observado que elagolix aumenta la exposición a la digoxina y al etinilestradiol , mientras que disminuye la exposición a la rosuvastatina , el midazolam , la noretisterona , la norelgestromina y el norgestrel . [ 1 ]

Debido a que las píldoras anticonceptivas combinadas y otras formas de anticoncepción combinada contienen estrógeno, y debido a que elagolix trata la endometriosis al disminuir los niveles de estrógeno en el endometrio, es probable y se espera que estas formas de anticoncepción hormonal disminuyan la eficacia de elagolix en el tratamiento de esta afección. [ 1 ] Se desconoce el efecto de los anticonceptivos solo con progestágeno sobre la eficacia de elagolix en la endometriosis. [ 1 ] Sin embargo, los progestágenos son antiestrogénicos en el útero , y se sabe que la terapia con progestágenos en dosis altas es eficaz en el tratamiento de la endometriosis de manera similar a los antagonistas de GnRH. [ 23 ] [ 24 ] Con base en investigaciones clínicas limitadas, también se ha encontrado que las píldoras anticonceptivas combinadas son eficaces en el tratamiento de la endometriosis, pero probablemente no sean tan eficaces como la monoterapia con moduladores de GnRH. [ 23 ] Se recomienda que las mujeres utilicen métodos anticonceptivos no hormonales durante el tratamiento con elagolix y durante una semana después de la interrupción del tratamiento con elagolix. [ 1 ]

Farmacología

Farmacodinámica

Elagolix actúa como un antagonista competitivo potente y selectivo del receptor de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRHR), el objetivo biológico de la hormona peptídica hipotalámica hormona liberadora de gonadotropina (GnRH). [ 1 ] Como tal, es un antagonista de GnRH . [ 1 ] La afinidad (K D ) de elagolix por el GnRHR es de 54 pM. [ 1 ] [ 10 ] [ 25 ] Al bloquear el GnRHR en la glándula pituitaria , elagolix suprime la secreción inducida por GnRH de las gonadotropinas hormona luteinizante (LH) y hormona foliculoestimulante (FSH) de la hipófisis anterior , y por lo tanto disminuye la producción de hormonas sexuales por las gónadas . [ 1 ] [ 26 ] En mujeres, elagolix suprime de forma dosis-dependiente la producción de hormonas ováricas , incluyendo estradiol , progesterona y testosterona , y por lo tanto disminuye los niveles circulantes de estas hormonas. [ 1 ] [ 26 ] En hombres, los moduladores de GnRH suprimen la producción testicular de testosterona y estradiol, disminuyendo de manera similar los niveles circulantes de estas hormonas. [ 27 ] A diferencia de los agonistas y antagonistas de GnRH anteriores , denominados colectivamente análogos de GnRH , elagolix es un compuesto no peptídico y de molécula pequeña que se puede tomar por vía oral . [ 1 ] [ 8 ] 

Los estrógenos como el estradiol estimulan el crecimiento del endometrio y, por lo tanto, agravan los síntomas de la endometriosis . [ 8 ] Al suprimir la producción y los niveles de estrógeno, el elagolix disminuye el crecimiento del endometrio y reduce los síntomas de la endometriosis, como el dolor pélvico. [ 8 ] [ 1 ]

Elagolix es un antagonista de GnRH de acción corta, con una vida media terminal de aproximadamente 4 a 6  horas. [ 1 ] [ 26 ] [ 8 ] Debido a la corta duración de elagolix en el cuerpo, la activación del GnRHR por GnRH no se bloquea completamente durante todo el día con la administración de elagolix una vez al día. [ 6 ] [ 5 ] Como resultado, los niveles de gonadotropina y hormonas sexuales solo se suprimen parcialmente cuando se toma elagolix una vez al día. [ 1 ] [ 6 ] [ 5 ] Además, el grado de supresión puede ajustarse dependiente de la dosis según sea necesario, por ejemplo con una administración de dosis más alta dos veces al día para lograr una mayor supresión hormonal. [ 1 ] [ 6 ] [ 5 ] Debido a su corta duración en el cuerpo, los efectos de elagolix son rápidamente reversibles al suspenderse. [ 6 ] [ 5 ] Además, debido a su supresión parcial e incompleta de los niveles de estradiol, los efectos secundarios de elagolix, como los sofocos y la disminución de la DMO, son menores que con los moduladores de GnRH de primera generación. [ 6 ] [ 5 ] [ 28 ] [ 29 ]

En ensayos clínicos, elagolix produjo disminuciones dependientes de la dosis en los niveles de gonadotropina, estradiol y progesterona en mujeres. [ 1 ] [ 26 ] [ 5 ] Los niveles medios de estradiol se suprimieron parcialmente a 42  pg/mL ( niveles de la fase folicular ) con 150  mg una vez al día y se suprimieron total o casi totalmente a 12  pg/mL ( niveles posmenopáusicos ) con 200  mg dos veces al día. [ 1 ] En un estudio de 21 días en mujeres premenopáusicas, se encontró que los efectos de elagolix sobre los niveles de FSH eran máximos con una dosis de 300  mg dos veces al día o superior, mientras que sus efectos sobre los niveles de LH y estradiol eran máximos con una dosis de 200  mg dos veces al día o superior. [ 26 ] Los niveles de progesterona se mantuvieron en niveles anovulatorios (<2  ng/mL) durante el período de estudio de 21 días con dosis de elagolix de 100  mg dos veces al día y superiores. [ 26 ] Una dosis de elagolix de 400  mg dos veces al día no parece producir una mayor supresión en los niveles de gonadotropina o estradiol que una dosis de 300  mg dos veces al día en mujeres premenopáusicas. [ 26 ] La supresión de los niveles de gonadotropina y hormonas sexuales con elagolix ocurre rápidamente, en cuestión de horas, y tras la interrupción del elagolix, los niveles de gonadotropina y hormonas sexuales permanecen suprimidos durante al menos 12  horas, pero muestran recuperación en 24 a 48  horas. [ 26 ] Como consecuencia de su supresión de los niveles de gonadotropina y hormonas sexuales, elagolix inhibe la ovulación en las mujeres. [ 1 ] A lo largo de tres ciclos menstruales , la tasa de ovulación con elagolix fue del 50 % con 150  mg una vez al día y del 32 % con 200  mg dos veces al día. [ 1 ] Debido a que la ovulación se desencadena por un aumento repentino en los niveles de estradiol a mitad del ciclo , la exposición a estrógenos durante la terapia con elagolix podría ser mayor en este momento en algunas mujeres. [ 30 ]

Además de su actividad como antagonista de la GnRH, elagolix es un inductor débil a moderado del CYP3A y un inhibidor de la glicoproteína P. [ 1 ] En consecuencia, elagolix puede afectar el metabolismo y/o el transporte de otros medicamentos, lo que puede contribuir a interacciones farmacológicas con elagolix. [ 1 ]

Farmacocinética

Niveles de elagolix tras una dosis oral única de diferentes dosis de elagolix en mujeres. [ 5 ]

Elagolix se toma por vía oral , a diferencia de otros moduladores de GnRH. [ 1 ] [ 26 ] [ 8 ] [ 6 ] La biodisponibilidad oral de elagolix en humanos no se describe en la etiqueta de la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) para el medicamento, pero en investigación en animales elagolix mostró una baja biodisponibilidad oral del 5,8% en ratas y del 11% en monos. [ 4 ] Después de la administración, elagolix se absorbe rápidamente , con concentraciones máximas que ocurren después de 0,5 a 1,5 horas. [ 1 ] [ 26 ] La relación de acumulación del fármaco de elagolix a 150 mg una vez al día es 0,98 y a 200 mg dos veces al día es 0,89, lo que indica que no se acumula en el cuerpo con la administración continua. [ 1 ] [ 26 ] [ 5 ] En estado estacionario , los niveles máximos de elagolix a 150 mg una vez al día son 574 ng/mL y a 200 mg dos veces al día son 774 ng/mL mientras que los niveles del área bajo la curva de elagolix a 150 mg una vez al día son 1292 ng•hora/mL y a 200 mg dos veces al día son 1725 ng•hora/mL. [ 1 ] Un estudio toxicológico encontró que los niveles de elagolix en mujeres después de una dosis única de 1200 mg fueron 17 veces más altos que en mujeres que tomaron 200 mg dos veces al día. [ 1 ] Se ha encontrado que tomar elagolix con una comida rica en grasas disminuye sus niveles máximos en un 36 % y sus niveles del área bajo la curva en un 24 %. [ 1 ] En términos de distribución , la unión a proteínas plasmáticas de elagolix es del 80% y su relación sangre-plasma es de 0,6. [ 1 ] El volumen de distribución en estado estacionario es de 1674 L a 150 mg una vez al día y de 881 L a 200 mg dos veces al día. [ 1 ]                  

Elagolix se metaboliza en el hígado , siendo la vía principal la del CYP3A y vías secundarias que incluyen el CYP2D6 , el CYP2C8 y las UDP -glucuronosiltransferasas . [ 1 ] La vida media terminal de elagolix es típicamente de 4 a 6  horas. [ 1 ] [ 26 ] Un estudio encontró que su vida media era de 2,4 a 6,3  horas con una dosis única y de 2,2 a 10,8  horas con administración continua. [ 5 ] [ 6 ] El aclaramiento oral de elagolix es de 123  L/hora a 150  mg una vez al día y de 144  L/hora a 200  mg dos veces al día. [ 1 ] La principal vía de eliminación de elagolix es el metabolismo hepático. [ 1 ] Elagolix es captado desde la circulación hacia el hígado por el transportador hepático OATP1B1 . [ 1 ] En personas con dos alelos de función reducida del gen que codifica OATP1B1 (SLCO1B1 521T>C; genotipo SLCO1B1 521 C/C ), se ha encontrado que los niveles plasmáticos de elagolix aumentan un 78% en relación con las personas con función normal de OATP1B1 (genotipo SLCO1B1 521T/T). [ 1 ] La frecuencia de este genotipo de función reducida de OATP1B1 es generalmente inferior al 5% en la mayoría de los grupos raciales y étnicos . [ 1 ] El elagolix se excreta en menos del 3% en la orina y en el 90% en las heces . [ 1 ]

La exposición a elagolix no se ve afectada por la insuficiencia renal o la insuficiencia hepática leve , pero aumenta aproximadamente 3 veces en mujeres con insuficiencia hepática moderada y aproximadamente 7 veces en mujeres con insuficiencia hepática grave. [ 1 ] No hubo diferencias en la farmacocinética de elagolix entre individuos de diferentes grupos raciales y étnicos. [ 1 ] De manera similar, la farmacocinética de elagolix no se vio afectada por el peso corporal y el índice de masa corporal . [ 1 ] Se ha demostrado que los niveles máximos y el área bajo la curva de elagolix se alteran por los inhibidores de CYP3A4 como el ketoconazol y los inductores de CYP3A4 como la rifampicina . [ 1 ] Los inhibidores de OATP1B1 pueden aumentar los niveles circulantes de elagolix, y se considera que elagolix está contraindicado en combinación con inhibidores potentes de OATP1B1. [ 1 ] Elagolix es un sustrato de la glicoproteína P , pero se desconoce el efecto de los inhibidores e inductores de la glicoproteína P sobre la farmacocinética de elagolix. [ 1 ] Elagolix en sí mismo es un inhibidor de la glicoproteína P. [ 1 ]

Química

Elagolix es un compuesto de molécula pequeña y no peptídico . [ 9 ] [ 31 ] [ 1 ] Esto contrasta con los análogos de GnRH como leuprorelina y cetrorelix , que son péptidos y análogos de GnRH. [ 6 ] [ 9 ] Otros antagonistas de GnRH de molécula pequeña y no peptídicos de administración oral, además de elagolix, incluyen linzagolix , opigolix , relugolix y sufugolix , aunque ninguno de estos compuestos se ha introducido para uso médico hasta el momento. [ 32 ]

El elagolix se utiliza como elagolix sódico, la sal sódica del elagolix. [ 1 ] Es un polvo de blanco a blanquecino a amarillo claro . [ 1 ] El compuesto es fácilmente soluble en agua . [ 1 ] El nombre químico del elagolix sódico es 4-({(1 R )-2-[5-(2-fluoro-3-metoxifenil)-3-{[2-fluoro-6-(trifluorometil)fenil]metil}-4-metil-2,6-dioxo-3,6-dihidropirimidin-1(2 H )-il]-1-feniletil}amino)butanoato de sodio. [ 1 ] Tiene una fórmula molecular de C 32 H 29 F 5 N 3 O 5 Na y un peso molecular de 653,58 g/mol. [ 1 ] La forma ácida libre de elagolix tiene una fórmula molecular de C 32 H 29 F 5 N 3 O 5 y un peso molecular de 631,60 g/mol. [ 1 ]  

Síntesis

Se informa la ruta de escala de proceso más probable de elagolix: [ 33 ] Ruta de descubrimiento: [ 34 ]

La condensación de N-(2-fluoro-6-(trifluorometil)bencil)urea [830346-46-8] ( 1 ) con acetoacetato de t-butilo [1694-31-1] en condiciones ácidas para generar el derivado de 6-metiluracilo, [830346-47-9] ( 2 ). La halogenación con monocloruro de yodo proporcionó [1150560-54-5] ( 3 ). El acoplamiento de Suzuki con ácido 2-fluoro-3-metoxifenilborónico [352303-67-4] ( 4 ) dio [1150560-59-0] ( 5 ). El catalizador utilizado para este paso fue PdCl2(dtbpf) . La FGI de N-Boc-2-fenil-D-glicinol [102089-74-7] ( 6 ) al mesilato, [102089-75-8] ( 7 ) fue seguida de alquilación e hidrólisis alcalina del grupo protector Boc para dar [830346-50-4] ( 8 ). La alquilación de la amina primaria con 4-bromobutirato de etilo [2969-81-5] ( 9 ) dio el éster [832720-84-0] ( 10 ). La saponificación del éster en sosa alcohólica completó la síntesis de elagolix sodio ( 11 ).

Historia

Elagolix se describió por primera vez en la literatura en 2005. [ 35 ] [ 36 ] [ 10 ] Fue desarrollado originalmente por la compañía farmacéutica Neurocrine Biosciences , y posteriormente fue desarrollado conjuntamente por Neurocrine Biosciences y AbbVie (anteriormente Abbott Laboratories ). [ 9 ] [ 10 ] [ 25 ] En junio de 2010, Neurocrine Biosciences y Abbott anunciaron un acuerdo global para desarrollar y comercializar elagolix para el tratamiento de la endometriosis. [ 37 ] El medicamento completó los ensayos clínicos de fase III para la endometriosis en noviembre de 2016. [ 4 ] Se llevaron a cabo dos ensayos clínicos de fase III, los estudios Elaris Endometriosis I y II (EM-I y EM-II). [ 8 ] [ 1 ] Los estudios incluyeron a casi 1700 mujeres, de las cuales unas 950 fueron tratadas con elagolix. [ 8 ] [ 1 ] [ 14 ] En septiembre de 2017, AbbVie presentó una Solicitud de Nuevo Medicamento (NDA) para elagolix para el tratamiento del dolor asociado con la endometriosis en los Estados Unidos . [ 4 ] El medicamento fue aprobado por la FDA para el tratamiento del dolor asociado con la endometriosis en los Estados Unidos el 23 de julio de 2018. [ 9 ] [ 38 ] Fue el primer medicamento nuevo aprobado por la FDA para el tratamiento de la endometriosis en más de una década. [ 39 ] [ 40 ] Elagolix fue el primer miembro de una nueva clase de moduladores de GnRH descritos como de "segunda generación" debido a su naturaleza no peptídica y de molécula pequeña y actividad oral en ser comercializado. [ 4 ] [ 6 ] Un segundo miembro de este grupo, relugolix (nombre comercial Relumina), se introdujo en Japón en enero de 2019. [ 11 ] Además de la endometriosis, elagolix está en desarrollo para el tratamiento de los fibromas uterinos y la menorragia. [ 9 ] Se encuentra en ensayos clínicos de fase III para estas indicaciones. [ 9 ]

Sociedad y cultura

Nombres genéricos

Elagolix es el nombre genérico del fármaco y su nombre común internacional (DCI) y su nombre adoptado en Estados Unidos (USAN) . [ 31 ] También se le conoce por sus nombres en clave de desarrollo anteriores: NBI-56418 y ABT-620 . [ 9 ] [ 31 ]

Nombres de marcas

Elagolix se comercializa bajo la marca Orilissa en EE. UU., Canadá e Israel. En India, Elagolix se comercializa bajo la marca Egolix. [ 1 ]

Disponibilidad

Elagolix está disponible en Estados Unidos, Canadá, Israel, India, Puerto Rico, Bangladesh y Pakistán. [ 1 ] [ 2 ] [ 3 ] Un medicamento similar, relugolix , está disponible en Japón. [ 11 ]

Ciencias económicas

Antes de su introducción, se estimaba que el elagolix costaba alrededor de US$850 por mes. [ 14 ] No está disponible como medicamento genérico .

Investigación

A fecha de noviembre de 2018 , elagolix en ensayos clínicos de fase III para el tratamiento de fibromas uterinos (leiomioma uterino) y menorragia (sangrado anormalmente abundante durante la menstruación ) en mujeres. [ 6 ] [ 9 ] Se ha publicado un estudio de eficacia y seguridad de elagolix en combinación con estradiol de reemplazo , un estrógeno , y acetato de noretisterona , un progestágeno , para el tratamiento de la menorragia asociada con fibromas uterinos en mujeres premenopáusicas. [ 4 ] El medicamento también estaba en investigación para el tratamiento del cáncer de próstata y la hiperplasia prostática benigna (agrandamiento de la próstata) en hombres, pero el desarrollo para estas indicaciones se interrumpió. [ 9 ]

Referencias

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