Farmacocinética

La farmacocinética (del griego antiguo pharmakon 'fármaco' y kinetikos 'movimiento, puesta en movimiento'; véase cinética química ), a veces abreviada como PK , es una rama de la farmacología dedicada a describir cómo el cuerpo afecta a una sustancia específica después de su administración. ^{[ 1 ]} Las sustancias de interés incluyen cualquier xenobiótico químico como fármacos , pesticidas , aditivos alimentarios , cosméticos , etc. La PK intenta analizar el metabolismo químico y descubrir el destino de una sustancia química desde el momento en que se administra hasta el punto en que se elimina completamente del cuerpo . La PK se basa en modelos matemáticos que ponen gran énfasis en la relación entre la concentración plasmática del fármaco y el tiempo transcurrido desde su administración. La farmacocinética es el estudio de cómo un organismo afecta al fármaco, mientras que la farmacodinámica (PD) es el estudio de cómo el fármaco afecta al organismo. Ambas influyen juntas en la dosificación , el beneficio y los efectos adversos , como se observa en los modelos PK/PD .

Una vez que el fármaco entra en contacto con el organismo, se producen varias fases que se describen mediante el acrónimo ADME (o LADME si la liberación se incluye como un paso separado de la absorción):

• Liberación :el proceso de separación de los ingredientes farmacéuticos activos (API) de suformulación farmacéutica. ^{[ 3 ] [ 4 ]} Véase tambiénIVIVC.
• Absorción : proceso por el cual un fármaco ingresa a la circulación sistémica desde el lugar de administración.
• Distribución :la dispersión o diseminación de sustancias a través de los fluidos y tejidos del cuerpo.
• Metabolismo (o biotransformación o inactivación): las reacciones químicas del fármaco y su degradación irreversible enmetabolitos,medianteenzimascomoel citocromo P450oglucuronosiltransferasas).
• Excreción :eliminación de la sustancia o sus metabolitos del cuerpo. En casos raros, algunosfármacosse acumulan irreversiblemente enlos tejidos corporales. ^{[ 5 ]}

Algunos libros de texto combinan las dos primeras fases, ya que el fármaco se administra a menudo en forma activa, lo que significa que no hay fase de liberación. Otros incluyen una fase que combina distribución, metabolismo y excreción en una fase de disposición. Otros autores incluyen el aspecto toxicológico del fármaco en lo que se conoce como ADME-Tox o ADMET . Las dos fases de metabolismo y excreción pueden agruparse bajo el título de eliminación .

El estudio de estas distintas fases implica el uso y la manipulación de conceptos básicos para comprender la dinámica del proceso. Por ello, para comprender plenamente la cinética de un fármaco, es necesario tener un conocimiento detallado de diversos factores, como las propiedades de las sustancias que actúan como excipientes , las características de las membranas biológicas pertinentes y cómo diversas sustancias pueden atravesarlas, o cómo varias reacciones enzimáticas pueden inducir o inhibir el fármaco.

Las siguientes son las métricas farmacocinéticas que se miden con mayor frecuencia: ^{[ 6 ]} Las unidades de la dosis en la tabla se expresan en moles (mol) y molar (M). Para expresar las métricas de la tabla en unidades de masa, en lugar de cantidad de sustancia , simplemente reemplace 'mol' por 'g' y 'M' por 'g/L'. De manera similar, otras unidades en la tabla pueden expresarse en unidades de una dimensión equivalente mediante escalado. ^{[ 7 ]}

En farmacocinética, el estado estacionario se refiere a la situación en la que la ingesta total de un fármaco se encuentra en equilibrio dinámico con su eliminación. En la práctica, generalmente se considera que una vez iniciada la administración regular de un fármaco, el estado estacionario se alcanza después de 3 a 5 veces su vida media. En estado estacionario y en farmacocinética lineal, AUC _τ = AUC _∞ . ^{[ 9 ]}

Se han desarrollado modelos para simplificar la conceptualización de los numerosos procesos que tienen lugar en la interacción entre un organismo y una sustancia química. El modelado farmacocinético puede realizarse mediante métodos no compartimentales o compartimentales . Los modelos multicompartimentales ofrecen las mejores aproximaciones a la realidad; sin embargo, la complejidad que implica añadir parámetros con este enfoque de modelado hace que los modelos monocompartimentales y, sobre todo, los bicompartimentales, sean los más utilizados. Los resultados del modelo para un fármaco pueden utilizarse en la industria (por ejemplo, para calcular la bioequivalencia en el diseño de medicamentos genéricos) o en la aplicación clínica de conceptos farmacocinéticos. La farmacocinética clínica proporciona numerosas directrices de rendimiento para el uso eficaz y eficiente de los fármacos por parte de los profesionales de la salud humana y en medicina veterinaria .

Los modelos suelen adoptar la forma de fórmulas matemáticas con su correspondiente representación gráfica . El uso de estos modelos permite comprender las características de una molécula , así como el comportamiento de un fármaco en particular, a partir de información sobre algunas de sus características básicas, como su constante de disociación ácida (pKa), biodisponibilidad y solubilidad , capacidad de absorción y distribución en el organismo. Para desarrollar modelos se pueden utilizar diversas técnicas de análisis, como la regresión no lineal o el análisis de curvas.

Análisis compartimental

Los métodos de modelos compartimentales estiman la gráfica de concentración-tiempo modelándola como un sistema de ecuaciones diferenciales. Estos modelos se basan en la consideración de un organismo como una serie de compartimentos relacionados . Se utilizan tanto modelos de un solo compartimento como multicompartimentales . Los modelos compartimentales farmacocinéticos suelen ser similares a los modelos cinéticos utilizados en otras disciplinas científicas, como la cinética química y la termodinámica . La ventaja del análisis compartimental sobre el no compartimental radica en la capacidad de modificar parámetros y extrapolar a nuevas situaciones. La desventaja reside en la dificultad para desarrollar y validar el modelo adecuado. Si bien los modelos compartimentales tienen el potencial de modelar de forma realista la situación dentro de un organismo, inevitablemente realizan suposiciones simplificadoras y no serán aplicables en todas las situaciones. Por muy complejo y preciso que sea un modelo, no representa fielmente la realidad, a pesar del esfuerzo invertido en obtener diversos valores de distribución para un fármaco. Esto se debe a que el concepto de volumen de distribución es relativo y no refleja la realidad con exactitud. Por lo tanto, la elección del modelo se reduce a decidir cuál ofrece el menor margen de error para el fármaco en cuestión.

Modelo de un solo compartimento

El modelo farmacocinético compartimental más simple es el modelo monocompartimental. Este modelo representa un organismo como un único compartimento homogéneo. El modelo monocompartimental presupone que las concentraciones plasmáticas del fármaco son la única información necesaria para determinar su concentración en otros fluidos y tejidos. Por ejemplo, la concentración en otras áreas puede estar relacionada aproximadamente con la concentración plasmática mediante factores constantes conocidos.

En este modelo monocompartimental, el modelo de eliminación más común es la cinética de primer orden , donde la eliminación del fármaco es directamente proporcional a su concentración en el organismo. Esto se suele denominar farmacocinética lineal , ya que el cambio de concentración a lo largo del tiempo puede expresarse como una ecuación diferencial lineal.${\textstyle {\frac {dC}{dt}}=-k_{\text{el}}C}$Suponiendo una dosis única en bolo intravenoso que resulta en una concentración${\displaystyle C_{\text{inicial}}}$en ese momento${\displaystyle t=0}$, la ecuación se puede resolver para dar${\displaystyle C=C_{\text{inicial}}\times e^{-k_{\text{el}}\times t}}$.

Modelo de dos compartimentos

No todos los tejidos corporales tienen el mismo suministro sanguíneo , por lo que la distribución del fármaco será más lenta en aquellos tejidos que en otros con mejor irrigación. Además, existen algunos tejidos (como el tejido cerebral ) que representan una verdadera barrera para la distribución de fármacos, la cual puede ser atravesada con mayor o menor facilidad según las características del fármaco. Si se consideran estas condiciones relativas para los diferentes tipos de tejido junto con la tasa de eliminación, el organismo puede considerarse como dos compartimentos: uno que podemos denominar compartimento central, que tiene una distribución más rápida y está compuesto por órganos y sistemas con un suministro sanguíneo bien desarrollado; y el compartimento periférico, que está formado por órganos con un menor flujo sanguíneo. Otros tejidos, como el cerebro, pueden ocupar una posición variable dependiendo de la capacidad del fármaco para transportarse pasivamente (alta lipofilicidad) y evadir el eflujo activo para atravesar la barrera hematoencefálica ( BHE ) que separa el órgano del suministro sanguíneo. ^{[ 10 ]}

Los modelos de dos compartimentos varían según en qué compartimento se produzca la eliminación. Lo más común es que la eliminación ocurra en el compartimento central, ya que el hígado y los riñones son órganos con buena irrigación sanguínea. Sin embargo, en algunos casos, la eliminación se produce en el compartimento periférico o incluso en ambos. Esto significa que existen tres posibles variaciones en el modelo de dos compartimentos, que aún no abarcan todas las posibilidades. ^{[ 11 ]}

Modelos multicompartimento

En el mundo real, cada tejido tendrá sus propias características de distribución y ninguna de ellas será estrictamente lineal. El modelo de dos compartimentos puede no ser aplicable en situaciones donde algunas de las enzimas responsables de metabolizar el fármaco se saturan, o donde existe un mecanismo de eliminación activo independiente de la concentración plasmática del fármaco. Si denominamos VdF al volumen de distribución del fármaco dentro del _organismo y VdT a su volumen de distribución en un tejido, _el primero se describirá mediante una ecuación que tiene en cuenta todos los tejidos que actúan de diferentes maneras, es decir:

${\displaystyle Vd_{F}=Vd_{T1}+Vd_{T2}+Vd_{T3}+\cdots +Vd_{Tn}\,}$

Esto representa el modelo multicompartimental con varias curvas que expresan ecuaciones complejas para obtener una curva global. Se han desarrollado varios programas informáticos para graficar estas ecuaciones. ^{[ 11 ]} Los modelos PK más complejos (llamados modelos PBPK ) se basan en el uso de información fisiológica para facilitar su desarrollo y validación.

La gráfica que representa la relación no lineal entre los distintos factores se muestra mediante una curva ; las relaciones entre los factores se pueden determinar calculando las dimensiones de las diferentes áreas bajo la curva. Los modelos utilizados en farmacocinética no lineal se basan principalmente en la cinética de Michaelis-Menten . Los factores de no linealidad de una reacción incluyen los siguientes:

• Absorción multifásica: Los fármacos inyectados por vía intravenosa se eliminan del plasma mediante dos mecanismos principales: (1) distribución a los tejidos corporales y (2) metabolismo y excreción. La consiguiente disminución de la concentración plasmática del fármaco sigue un patrón bifásico (véase la figura).

  

  • Fase alfa: Fase inicial de rápida disminución de la concentración plasmática. Esta disminución se atribuye principalmente a la distribución del fármaco desde el compartimento central (circulación) hacia los compartimentos periféricos (tejidos corporales). Esta fase finaliza cuando se establece un pseudoequilibrio de la concentración del fármaco entre los compartimentos central y periférico.
  • Fase beta: Fase de disminución gradual de la concentración plasmática después de la fase alfa. La disminución se atribuye principalmente a la eliminación del fármaco, es decir, al metabolismo y la excreción. ^{[ 12 ]}
  • En ocasiones se observan fases adicionales (gamma, delta, etc.). ^{[ 13 ]}
• Las características de un fármaco permiten distinguir claramente entre tejidos con alto y bajo flujo sanguíneo.
• Saturación enzimática : Cuando la dosis de un fármaco cuya eliminación depende de la biotransformación supera cierto umbral, las enzimas responsables de su metabolismo se saturan. En consecuencia, la concentración plasmática del fármaco aumenta de forma desproporcionada y su eliminación deja de ser constante.
• Inducción o inhibición enzimática : Algunos fármacos tienen la capacidad de inhibir o estimular su propio metabolismo, mediante reacciones de retroalimentación negativa o positiva (por ejemplo, esto ocurre con la fluvoxamina , la fluoxetina y la fenitoína ). A medida que se administran dosis mayores de estos fármacos, aumentan las concentraciones plasmáticas del fármaco no metabolizado y se incrementa su semivida de eliminación . Por lo tanto, es necesario ajustar la dosis u otros parámetros del tratamiento cuando se requiere una dosis alta.
• Los riñones también pueden establecer mecanismos de eliminación activa para algunos fármacos, independientemente de las concentraciones plasmáticas.

Por lo tanto, se puede observar que la no linealidad puede producirse por razones que afectan a toda la secuencia farmacocinética: absorción, distribución, metabolismo y eliminación.

En la práctica, la biodisponibilidad de un fármaco se define como la proporción del fármaco que llega a la circulación sistémica. Desde esta perspectiva, la administración intravenosa proporciona la mayor biodisponibilidad posible, considerándose que este método produce una biodisponibilidad del 100 %. La biodisponibilidad de otros métodos de administración se compara con la de la inyección intravenosa (biodisponibilidad absoluta) o con un valor de referencia para otros métodos de administración en un estudio concreto (biodisponibilidad relativa).

${\displaystyle B_{A}={\frac {[ABC]_{P}\cdot D_{IV}}{[ABC]_{IV}\cdot D_{P}}}}$

${\displaystyle {\mathit {B}}_{R}={\frac {[ABC]_{A}\cdot {\text{dose}}_{B}}{[ABC]_{B}\cdot {\text{dose}}_{A}}}}$

Una vez establecida la biodisponibilidad de un fármaco, es posible calcular los ajustes necesarios en su dosificación para alcanzar los niveles plasmáticos requeridos. La biodisponibilidad es, por lo tanto, un factor matemático para cada fármaco que influye en la dosis administrada. Es posible calcular la cantidad de fármaco en el plasma sanguíneo con potencial real para producir su efecto mediante la siguiente fórmula:

${\displaystyle De=B\cdot Da\,}$

donde De es la dosis efectiva , B la biodisponibilidad y Da la dosis administrada.

Por lo tanto, si un fármaco tiene una biodisponibilidad de 0,8 (o 80%) y se administra en una dosis de 100  mg, la ecuación demostrará lo siguiente:

De = 0,8 × 100 mg = 80 mg

Es decir, los 100  mg administrados representan una concentración plasmática en sangre de 80  mg que tiene la capacidad de producir un efecto farmacéutico.

Este concepto depende de una serie de factores inherentes a cada fármaco, tales como: ^{[ 14 ]}

• Forma farmacéutica
• forma química
• Vía de administración
• Estabilidad
• Metabolismo

Estos conceptos, que se analizan en detalle en sus respectivos artículos, pueden cuantificarse matemáticamente e integrarse para obtener una ecuación matemática global:

${\displaystyle De=Q\cdot Da\cdot B\,}$

donde Q es la pureza del fármaco. ^{[ 14 ]}

${\displaystyle Va={\frac {Da\cdot B\cdot Q}{\tau }}}$

dónde${\displaystyle Va}$es la tasa de administración del fármaco y${\displaystyle \tau }$es la velocidad a la que el fármaco absorbido llega al sistema circulatorio.

Finalmente, utilizando la ecuación de Henderson-Hasselbalch y conociendo la del fármaco${\displaystyle pKa\,}$( pH en el que existe un equilibrio entre sus moléculas ionizadas y no ionizadas), es posible calcular la concentración no ionizada del fármaco y, por lo tanto, la concentración que estará sujeta a absorción:

${\displaystyle \mathrm {pH} =\mathrm {pKa} +\log {\frac {B}{A}}}$

Cuando dos fármacos tienen la misma biodisponibilidad, se denominan bioequivalentes. El concepto de bioequivalencia es importante, ya que actualmente se utiliza como criterio para la autorización de medicamentos genéricos en muchos países.

La farmacocinética poblacional (popPK) es el estudio de las fuentes y correlatos de la variabilidad en las concentraciones de fármacos entre individuos que conforman la población objetivo de pacientes que reciben dosis clínicamente relevantes de un fármaco de interés. ^{[ 22 ] [ 23 ] [ 24 ]} Ciertas características demográficas, fisiopatológicas y terapéuticas del paciente, como el peso corporal, las funciones excretoras y metabólicas, y la presencia de otras terapias, pueden alterar regularmente las relaciones dosis-concentración y explicar la variabilidad en las exposiciones. Por ejemplo, las concentraciones en estado estacionario de fármacos eliminados principalmente por el riñón suelen ser mayores en pacientes con insuficiencia renal que en pacientes con función renal normal que reciben la misma dosis del fármaco. La farmacocinética poblacional busca identificar los factores fisiopatológicos medibles y explicar las fuentes de variabilidad que causan cambios en la relación dosis-concentración y la magnitud de estos cambios, de modo que, si dichos cambios se asocian con cambios clínicamente relevantes y significativos en las exposiciones que afectan el índice terapéutico, la dosis pueda modificarse adecuadamente. Además, una ventaja de la modelización farmacocinética poblacional es su capacidad para analizar conjuntos de datos escasos (a veces solo se dispone de una medición de concentración por paciente).

La farmacocinética clínica (que surge del uso clínico de la farmacocinética poblacional) es la aplicación directa a una situación terapéutica del conocimiento sobre la farmacocinética de un fármaco y las características de la población a la que pertenece (o se puede atribuir) un paciente.

Un ejemplo es el relanzamiento del uso de la ciclosporina como inmunosupresor para facilitar el trasplante de órganos. Si bien inicialmente se demostraron las propiedades terapéuticas del fármaco, su uso se interrumpió casi por completo tras descubrirse que causaba nefrotoxicidad en varios pacientes. ^{[ 25 ]} Sin embargo, posteriormente se constató la posibilidad de individualizar la dosis de ciclosporina de cada paciente mediante el análisis de sus concentraciones plasmáticas (monitorización farmacocinética). Esta práctica ha permitido que el fármaco se vuelva a utilizar y ha facilitado un gran número de trasplantes de órganos.

El seguimiento clínico se realiza habitualmente mediante la determinación de las concentraciones plasmáticas, ya que estos datos suelen ser los más fáciles de obtener y los más fiables. Las principales razones para determinar la concentración plasmática de un fármaco incluyen: ^{[ 26 ]}

• Intervalo terapéutico estrecho (diferencia entre concentraciones tóxicas y terapéuticas).
• Alta toxicidad
• Alto riesgo para la vida.

La ecotoxicología es la rama de la ciencia que se ocupa de la naturaleza, los efectos y las interacciones de las sustancias que son dañinas para el medio ambiente, como los microplásticos y otras sustancias nocivas para la biosfera . ^{[ 27 ] [ 28 ]} La ecotoxicología se estudia en farmacocinética debido a que las sustancias responsables de dañar el medio ambiente, como los plaguicidas, pueden ingresar al cuerpo de los organismos vivos. Los efectos de estos químicos en la salud son, por lo tanto, objeto de investigación y ensayos de seguridad por parte de agencias gubernamentales o internacionales como la EPA o la OMS . ^{[ 29 ] [ 30 ]} El tiempo que estos químicos permanecen en el cuerpo , la dosis letal y otros factores son el enfoque principal de la ecotoxicología.