Rituximab

Rituximab , vendido bajo la marca Rituxan, entre otras, es un medicamento de anticuerpos monoclonales utilizado para tratar ciertas enfermedades autoinmunes y tipos de cáncer , ^{[ 17 ]} así como para la prevención y/o el tratamiento del rechazo de trasplantes de órganos mediado por anticuerpos . ^{[ 18 ]} Se utiliza para el linfoma no Hodgkin , la leucemia linfocítica crónica , la artritis reumatoide , la granulomatosis con poliangitis , la púrpura trombocitopénica idiopática , el pénfigo vulgar , la miastenia gravis y las úlceras mucocutáneas positivas para el virus de Epstein-Barr . ^{[ 17 ] [ 19 ] [ 20 ] [ 21 ]} Se administra mediante infusión intravenosa lenta . ^{[ 17 ]}

Los efectos secundarios más comunes de las infusiones intravenosas son reacciones relacionadas con la infusión (como fiebre, escalofríos y temblores), mientras que los efectos secundarios graves más comunes son reacciones a la infusión, infecciones y problemas cardíacos. ^{[ 15 ]} Se observan efectos secundarios similares cuando se inyecta debajo de la piel, con la excepción de reacciones alrededor del sitio de inyección (dolor, hinchazón y erupción cutánea), que ocurren con mayor frecuencia con las inyecciones cutáneas. ^{[ 15 ]}

Los efectos secundarios graves incluyen la reactivación de la hepatitis B en personas previamente infectadas, leucoencefalopatía multifocal progresiva , necrólisis epidérmica tóxica y la muerte. ^{[ 17 ] [ 22 ]} No está claro si su uso durante el embarazo es seguro para el feto en desarrollo o el recién nacido. ^{[ 9 ] [ 17 ]}

El rituximab es un anticuerpo monoclonal quimérico contra la proteína CD20 , que se encuentra principalmente en la superficie de las células B del sistema inmunitario . ^{[ 23 ]} Cuando se une a esta proteína, desencadena la muerte celular. ^{[ 17 ]}

El rituximab fue aprobado para uso médico en 1997. ^{[ 23 ]} Está en la Lista de Medicamentos Esenciales de la Organización Mundial de la Salud . ^{[ 24 ]} Rituxan es comercializado conjuntamente por Biogen y Genentech en EE. UU., por Roche en otros países excepto Japón, y por Chugai Pharmaceuticals y Zenyaku Kogyo en Japón. ^{[ 25 ] [ 26 ]}

El rituximab es un anticuerpo monoclonal quimérico dirigido contra el CD20, un antígeno de superficie presente en las células B. Actúa eliminando tanto las células B normales como las patógenas, sin afectar a las células plasmáticas ni a las células madre hematopoyéticas , que no expresan el antígeno de superficie CD20. ^{[ 27 ]}

En Estados Unidos, el rituximab está indicado para tratar:

1. linfoma no Hodgkin ^{[ 14 ]}
2. leucemia linfocítica crónica ^{[ 14 ]}
3. artritis reumatoide con respuesta inadecuada a uno o más inhibidores del TNF ^{[ 14 ]}
4. vasculitis como la granulomatosis con poliangitis y la poliangitis microscópica ^{[ 14 ]}
5. pénfigo vulgar de moderado a grave ^{[ 14 ]}
6. en combinación con quimioterapia para niños (≥ 6 meses a < 18 años) con linfoma difuso de células B grandes (LDCBG), linfoma de Burkitt (LB), linfoma similar al de Burkitt (LSB) o leucemia de células B agudas maduras (LCB-A) en estadio avanzado, no tratados previamente ^{[ 14 ] [ 28 ]}
7. Rechazo de órganos trasplantados mediado por anticuerpos. ^{[ 18 ]}

En la Unión Europea, el rituximab está indicado para el tratamiento del linfoma folicular y el linfoma no Hodgkin difuso de células B grandes (dos tipos de linfoma no Hodgkin, un cáncer de sangre); ^{[ 15 ]} leucemia linfocítica crónica (LLC, otro cáncer de sangre que afecta a los glóbulos blancos); ^{[ 15 ]} artritis reumatoide grave (una afección inflamatoria de las articulaciones); ^{[ 15 ]} dos afecciones inflamatorias de los vasos sanguíneos conocidas como granulomatosis con poliangitis (GPA) y poliangitis microscópica (MPA); ^{[ 15 ]} pénfigo vulgar moderado a grave, una enfermedad autoinmune caracterizada por ampollas generalizadas y erosión de la piel y las membranas mucosas (el revestimiento de los órganos internos). «Autoinmune» significa que la enfermedad es causada por el sistema inmunitario (las defensas naturales del cuerpo) que ataca a las propias células del cuerpo. ^{[ 15 ]}

Los eventos adversos graves, que pueden causar la muerte y la discapacidad, incluyen: ^{[ 14 ] [ 17 ]}

• Reacción grave a la infusión
• Paro cardiaco
• Síndrome de liberación de citoquinas
• Síndrome de lisis tumoral , que causa lesión renal aguda.
• Infecciones ^{[ 52 ]}
  • Leucoencefalopatía multifocal progresiva causada por la reactivación del virus JC ^{[ 53 ]}
  • Reactivación de la hepatitis B
  • Otras infecciones virales ^{[ 54 ]}
• Toxicidad inmunitaria, con agotamiento de las células B en el 70% al 80% de los pacientes con linfoma.
• Toxicidad pulmonar ^{[ 55 ]}
• Obstrucción y perforación intestinal ^{[ 56 ]}

Una preocupación con el tratamiento continuo con rituximab es la dificultad para inducir una respuesta vacunal adecuada. ^{[ 57 ]} Esto se puso de manifiesto durante la pandemia de COVID-19 , donde las personas con esclerosis múltiple y tratamiento con rituximab tuvieron un mayor riesgo de COVID-19 grave. ^{[ 58 ] [ 59 ]} En personas previamente tratadas con rituximab para la esclerosis múltiple, nueve de cada diez pacientes que retrasaron la redosificación hasta que el recuento de células B superó los 40/μL desarrollaron niveles protectores de anticuerpos después de la vacunación con la vacuna contra la COVID-19 de Pfizer-BioNTech . ^{[ 60 ]}

El anticuerpo se une a la proteína de superficie celular CD20 . La CD20 se expresa ampliamente en las células B, desde las células pre-B tempranas hasta las etapas posteriores de diferenciación , pero está ausente en las células plasmáticas terminalmente diferenciadas . Aunque se desconoce la función de la CD20, podría desempeñar un papel en la entrada ^de Ca²⁺ a través de las membranas plasmáticas, manteniendo la concentración intracelular de Ca²⁺ ^y permitiendo la activación de las células B.

El rituximab es relativamente ineficaz para eliminar células con bajos niveles de CD20 en la superficie celular. ^{[ 62 ]} Tiende a adherirse a un lado de las células B, donde se encuentra el CD20, formando una especie de casquete y atrayendo proteínas hacia ese lado. La presencia de este casquete modifica la eficacia de las células asesinas naturales (NK) para destruir estas células B. Cuando una célula NK se unía al casquete, tenía una tasa de éxito del 80 % en la eliminación de la célula. Por el contrario, cuando la célula B carecía de este grupo asimétrico de proteínas, solo se eliminaba en el 40 % de los casos. ^{[ 63 ]}

Se han encontrado los siguientes efectos: ^{[ 64 ]}

• La porción Fc del rituximab media la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (ADCC) y la citotoxicidad dependiente del complemento (CDC). ^{[ 65 ]}
• El rituximab tiene un efecto regulador general sobre el ciclo celular .
• Eliminación preferencial de células B malignas con altos niveles de CD20 y alta propensión a la señalización del BCR, especialmente en la leucemia linfocítica crónica (LLC). ^{[ 62 ]}
• Aumenta el MHC II y las moléculas de adhesión LFA-1 y LFA-3 (antígeno asociado a la función de los linfocitos).
• Provoca el desprendimiento de CD23 .
• Reduce la expresión del receptor de células B.
• Induce la apoptosis de las células CD20+.
• El rituximab también induce la liberación de algunas células de leucemia linfocítica crónica de nichos inmunitarios, lo que podría hacerlas más sensibles a la quimioterapia utilizada en combinación con un anticuerpo anti-CD20. ^{[ 65 ]}

El efecto combinado da como resultado la eliminación de las células B (incluidas las cancerosas) del organismo, lo que permite que se desarrolle una nueva población de células B sanas a partir de células madre linfoides .

El rituximab se une a los aminoácidos 170-173 y 182-185 en CD20, que están físicamente cerca uno del otro como resultado de un enlace disulfuro entre los aminoácidos 167 y 183. ^{[ 66 ]}

Rituximab fue desarrollado por IDEC Pharmaceuticals bajo el nombre IDEC-C2B8. La patente estadounidense del fármaco se emitió en 1998 y expiró en 2015. ^{[ 67 ]}

Basándose en su seguridad y eficacia en ensayos clínicos , ^{[ 68 ]} el rituximab fue aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) en 1997 para tratar linfomas no Hodgkin de células B resistentes a otros regímenes de quimioterapia . ^{[ 69 ] [ 70 ]} El rituximab, en combinación con la quimioterapia CHOP , es superior a CHOP solo en el tratamiento del linfoma difuso de células B grandes y muchos otros linfomas de células B. ^{[ 71 ]} En 2010, fue autorizado por la Comisión Europea para el tratamiento de mantenimiento después del tratamiento inicial del linfoma folicular . ^{[ 72 ]}

Está en la Lista de Medicamentos Esenciales de la Organización Mundial de la Salud . ^{[ 24 ]}

Originalmente disponible para inyección intravenosa (por ejemplo, durante 2,5 horas), en 2016 obtuvo la aprobación de la UE en una formulación para inyección subcutánea para la LLC/linfoma de células B (LLC). ^{[ 73 ]}

En junio de 2017, la FDA de EE. UU. otorgó la aprobación regular a la combinación de rituximab e hialuronidasa humana (nombre comercial Rituxan Hycela) para adultos con linfoma folicular, linfoma difuso de células B grandes y leucemia linfocítica crónica. ^{[ 74 ]} La combinación no está indicada para el tratamiento de afecciones no malignas. ^{[ 31 ] [ 74 ]} La combinación fue aprobada con base en los estudios clínicos SABRINA/NCT01200758 y MabEase/NCT01649856. ^{[ 31 ]}

En septiembre de 2019, la FDA de EE. UU. aprobó la inyección de rituximab para tratar la granulomatosis con poliangitis y la poliangitis microscópica en niños de dos años de edad o mayores, en combinación con glucocorticoides (hormonas esteroides). ^{[ 75 ]} Es el primer tratamiento aprobado para niños con estas enfermedades raras de vasculitis, en las que los pequeños vasos sanguíneos de una persona se inflaman, reduciendo la cantidad de sangre que puede fluir a través de ellos. ^{[ 75 ]} Esto puede causar problemas graves y daños a los órganos, sobre todo a los pulmones y los riñones. ^{[ 75 ]} También puede afectar a los senos paranasales y la piel. ^{[ 75 ]} Rituximab fue aprobado por la FDA para tratar a adultos con granulomatosis con poliangitis y poliangitis microscópica en 2011. ^{[ 75 ]}

En diciembre de 2021, la FDA de EE. UU. aprobó rituximab en combinación con quimioterapia para niños de 6 meses a 18 años con linfoma difuso de células B grandes CD20-positivo, linfoma de Burkitt, linfoma similar al de Burkitt o leucemia aguda de células B maduras, en estadio avanzado y sin tratamiento previo. ^{[ 28 ] [ 76 ]} La eficacia se evaluó en Inter-B-NHL Ritux 2010, un ensayo global multicéntrico, abierto y aleatorizado 1:1 de participantes de seis meses de edad o mayores con linfoma difuso de células B grandes CD20-positivo, linfoma de Burkitt, linfoma similar al de Burkitt o leucemia aguda de células B, en estadio avanzado y sin tratamiento previo. ^{[ 76 ]} La etapa avanzada se definió como la etapa III con un nivel elevado de lactosa deshidrogenasa (lactosa deshidrogenasa mayor que el doble del límite superior institucional de los valores normales) o linfoma no Hodgkin de células B en etapa IV o leucemia aguda de células B. ^{[ 76 ]} Los participantes fueron aleatorizados a la quimioterapia Lymphome Malin B que consistió en corticosteroides, vincristina, ciclofosfamida, metotrexato en dosis altas, citarabina, doxorrubicina, etopósido y terapia intratecal de triple fármaco (metotrexato/citarabina/corticosteroide) solo o en combinación con rituximab o rituximab no autorizado en EE. UU., administrado como seis infusiones de rituximab IV a una dosis de 375 mg/m2 según el esquema Lymphome Malin B. ^{[ 76 ]}

Se ha informado que el rituximab podría ser un cofactor en una infección crónica por hepatitis E en una persona con linfoma. La infección por hepatitis E suele ser aguda , lo que sugiere que el fármaco, en combinación con el linfoma, podría haber debilitado la respuesta inmunitaria del organismo al virus. ^{[ 95 ]}

• "Descubrimiento y desarrollo de rituximab" . Instituto Nacional del Cáncer . 7 de marzo de 2014.