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Palmitoilación

En la palmitoilación, se añade un grupo palmitoílo (derivado del ácido palmítico , que se muestra en la imagen superior). Palmitoilación de un residuo de cisteína La palmitoilac...

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En la palmitoilación, se añade un grupo palmitoílo (derivado del ácido palmítico , que se muestra en la imagen superior).
Palmitoilación de un residuo de cisteína
La palmitoilación izquierda (en rojo) ancla la anquirina G a la membrana plasmática. Primer plano derecho . Residuo de palmitilo en amarillo.
La palmitoilación de la gefirina controla la agrupación de receptores y la plasticidad de las sinapsis GABAérgicas [ 1 ].

En biología molecular , la palmitoilación es la unión covalente de ácidos grasos , como el ácido palmítico , a residuos de cisteína ( S -palmitoilación) y, con menor frecuencia, a residuos de serina y treonina ( O -palmitoilación) de proteínas , que suelen ser proteínas de membrana . [ 2 ] La función precisa de la palmitoilación depende de la proteína en cuestión. La palmitoilación aumenta la hidrofobicidad de las proteínas y contribuye a su asociación con la membrana. También parece desempeñar un papel importante en el tráfico subcelular de proteínas entre compartimentos de membrana, [ 3 ] así como en la modulación de las interacciones proteína-proteína . [ 4 ]

A diferencia de la prenilación y la miristoilación , la palmitoilación suele ser reversible (debido a que el enlace entre el ácido palmítico y la proteína es a menudo un enlace tioéster ). La reacción inversa en las células de mamíferos está catalizada por las acil-proteína tioesterasas (APT) en el citosol y las palmitoil-proteína tioesterasas en los lisosomas . Dado que la palmitoilación es un proceso dinámico postraduccional , se cree que la célula la utiliza para modificar la localización subcelular, las interacciones proteína-proteína o la capacidad de unión de una proteína.

Un ejemplo de proteína que sufre palmitoilación es la hemaglutinina , una glicoproteína de membrana utilizada por el virus de la influenza para unirse a los receptores de las células huésped. [ 5 ] En los últimos años se han caracterizado los ciclos de palmitoilación de una amplia gama de enzimas , incluyendo H-Ras , Gsα , el receptor β2-adrenérgico y la óxido nítrico sintasa endotelial (eNOS). En la transducción de señales a través de la proteína G, la palmitoilación de la subunidad α, la prenilación de la subunidad γ y la miristoilación participan en la unión de la proteína G a la superficie interna de la membrana plasmática para que pueda interactuar con su receptor. [ 6 ]

Mecanismo

La S-palmitoilación generalmente la realizan proteínas con el dominio DHHC . Existen excepciones en reacciones no enzimáticas. La acil-proteína tioesterasa (APT) cataliza la reacción inversa. [ 7 ] Otros grupos acilo, como el estearato (C18:0) o el oleato (C18:1), también se aceptan con frecuencia, sobre todo en proteínas vegetales y virales, lo que hace que la S-acilación sea un nombre más útil. [ 8 ] [ 9 ]

Se han determinado varias estructuras del dominio DHHC mediante cristalografía de rayos X. Contiene una tríada catalítica linealmente dispuesta de Asp153, His154 y Cys156. Funciona mediante un mecanismo de ping-pong , donde la cisteína ataca al acil-CoA para formar un DHHC S-acilado, y luego el grupo acilo se transfiere al sustrato. Existen enzimas DHHR, y esta (así como algunas enzimas DHHC) podría utilizar un mecanismo de complejo ternario . [ 10 ]

Un inhibidor de la S-palmitoilación por DHHC es el 2-bromopalmitato (2-BP). El 2-BP es un inhibidor no específico que también detiene muchas otras enzimas que procesan lípidos. [ 7 ]

El palmitoiloma

Un metaanálisis de 15 estudios produjo un compendio de aproximadamente 2000 proteínas de mamíferos palmitoiladas. Las asociaciones más importantes del palmitoiloma se encuentran con cánceres y trastornos del sistema nervioso . Aproximadamente el 40 % de las proteínas sinápticas se encontraron en el palmitoiloma. [ 11 ]

Función biológica

Presentación del sustrato

La palmitoilación media la afinidad de una proteína por las balsas lipídicas y facilita la agrupación de proteínas. [ 12 ] La agrupación puede aumentar la proximidad de dos moléculas. Alternativamente, la agrupación puede aislar una proteína de un sustrato. Por ejemplo, la palmitoilación de la fosfolipasa D (PLD) aísla la enzima de su sustrato, la fosfatidilcolina. Cuando los niveles de colesterol disminuyen o los niveles de PIP2 aumentan, la localización mediada por palmitato se ve interrumpida, la enzima se dirige a PIP2 donde encuentra su sustrato y se activa mediante la presentación del sustrato . [ 13 ] [ 14 ] [ 15 ]

Anestesia general

La palmitoilación es necesaria para la inactivación de la anestesia, la inducción de canales de potasio y la localización del receptor GABA A en las sinapsis. Los anestésicos compiten con el palmitato en los lípidos ordenados y esta liberación da lugar a un componente de la anestesia mediada por membrana . Por ejemplo, el canal de anestesia TREK-1 se activa por el desplazamiento del anestésico de los lípidos GM1. [ 16 ] El sitio de palmitoilación es específico para el palmitato sobre la prenilación. Sin embargo, los anestésicos parecen competir de forma no específica. Esta competencia no selectiva del anestésico con el palmitato probablemente da lugar a la correlación de Myer-Overton .

Formación de sinapsis

Los científicos han reconocido la importancia de la unión de largas cadenas hidrofóbicas a proteínas específicas en las vías de señalización celular. Un buen ejemplo de su importancia se observa en la agrupación de proteínas en la sinapsis. Un mediador clave de la agrupación de proteínas en la sinapsis es la proteína PSD-95 de la densidad postsináptica (95 kD) . Cuando esta proteína se palmitoila, se localiza exclusivamente en la membrana. Esta localización le permite unirse a los canales iónicos de la membrana postsináptica y agruparlos . Asimismo, en la neurona presináptica, la palmitoilación de SNAP-25 la dirige a la membrana celular [ 17 ] y permite la disociación del complejo SNARE durante la fusión de vesículas. Esto confiere a la palmitoilación una función en la regulación de la liberación de neurotransmisores [ 18 ] .

La palmitoilación de la delta catenina parece coordinar los cambios dependientes de la actividad en las moléculas de adhesión sináptica, la estructura de la sinapsis y la localización de los receptores que participan en la formación de la memoria. [ 19 ]

Se ha informado que la palmitoilación de la gefirina influye en las sinapsis GABAérgicas . [ 1 ]

Véase también

Referencias

  1. 1 2 Dejanovic B, Semtner M, Ebert S, Lamkemeyer T, Neuser F, Lüscher B, Meier JC, Schwarz G (julio de 2014). "La palmitoilación de la gefirina controla la agrupación de receptores y la plasticidad de las sinapsis GABAérgicas" . PLOS Biology . 12 (7) e1001908. doi : 10.1371/journal.pbio.1001908 . PMC 4099074. PMID 25025157 .  
  2. ↑ Linder, ME, "Modificación reversible de proteínas con ácidos grasos unidos por enlaces tioéster", Lipidación de proteínas , F. Tamanoi y DS Sigman, eds., págs. 215-40 (San Diego, CA: Academic Press, 2000).
  3. ↑ Rocks O, Peyker A, Kahms M, Verveer PJ, Koerner C, Lumbierres M, Kuhlmann J, Waldmann H, Wittinghofer A, Bastiaens PI (2005). "Un ciclo de acilación regula la localización y la actividad de las isoformas de Ras palmitoiladas". Science . 307 (5716): 1746– 1752. Bibcode : 2005Sci...307.1746R . doi : 10.1126/science.1105654 . PMID 15705808 . S2CID 12408991 .  
  4. ↑ Basu, J., "Palmitoilación de proteínas y modulación dinámica de la función proteica", Current Science , vol. 87, n.º 2, págs. 212-17 (25 de julio de 2004), http://www.ias.ac.in/currsci/jul252004/contents.htm
  5. ^ Palese, Peter; García-Sastre, Adolfo (1999). "VIRUS DE LA INFLUENZA (ORTHOMYXOVIRIDAE) | Biología Molecular" . Enciclopedia de Virología . págs. 830–836 . doi : 10.1006/rwvi.1999.0157 . ISBN  978-0-12-227030-7.{{cite encyclopedia}}: CS1 maint: servicio de archivado obsoleto ( enlace )
  6. ↑ Wall, MA; Coleman, DE; Lee, E; Iñiguez-Lluhi, JA; Posner, BA; Gilman, AG; Sprang, SR (15 de diciembre de 1995). "La estructura del heterotrímero de proteína G Gi alfa 1 beta 1 gamma 2" . Cell . 83 (6): 1047–58 . doi : 10.1016/0092-8674(95)90220-1 . PMID 8521505 . 
  7. 1 2 Lanyon-Hogg, T., Faronato, M., Serwa, RA, & Tate, EW (2017). Acilación dinámica de proteínas: nuevos sustratos, mecanismos y dianas farmacológicas. Trends in Biochemical Sciences, 42(7), 566–581. doi:10.1016/j.tibs.2017.04.004
  8. ↑ Li, Y; Qi, B (2017). "Avances hacia la comprensión de la S-acilación de proteínas: perspectivas en plantas" . Frontiers in Plant Science . 8 : 346. Bibcode : 2017FrPS....8..346L . doi : 10.3389/fpls.2017.00346 . PMC 5364179. PMID 28392791 .  
  9. ↑ "Proteolípidos: proteínas modificadas mediante unión covalente a lípidos: proteínas N-miristoiladas, S-palmitoiladas, preniladas, grelina, proteínas hedgehog" . www.lipidmaps.org.co.uk . Consultado el 19 de julio de 2021 .
  10. ↑ Rana, MS; Lee, CJ; Banerjee, A (28 de febrero de 2019). "El mecanismo molecular de las aciltransferasas de proteínas DHHC". Biochemical Society Transactions . 47 (1): 157– 167. doi : 10.1042/BST20180429 . PMID 30559274. S2CID 56175691 .  
  11. ↑ Sanders SS, Martin DD, Butland SL, Lavallée-Adam M, Calzolari D, Kay C, Yates JR, Hayden MR (agosto de 2015). "La curación del palmitoiloma de mamíferos indica un papel fundamental de la palmitoilación en enfermedades y trastornos del sistema nervioso y cánceres" . PLOS Computational Biology . 11 (8) e1004405. Bibcode : 2015PLSCB..11E4405S . doi : 10.1371/journal.pcbi.1004405 . PMC 4537140. PMID 26275289 .  
  12. ↑ Levental, I.; Lingwood, D.; Grzybek, M.; Coskun, U.; Simons, K. (3 de diciembre de 2010). " La palmitoilación regula la afinidad de las balsas lipídicas para la mayoría de las proteínas integrales de las balsas lipídicas" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias . 107 (51): 22050– 22054. Bibcode : 2010PNAS..10722050L . doi : 10.1073/pnas.1016184107 . PMC 3009825. PMID 21131568 .  
  13. ↑ Petersen, EN; Chung, HW; Nayebosadri, A; Hansen, SB (15 de diciembre de 2016). "La disrupción cinética de las balsas lipídicas es un mecanosensor para la fosfolipasa D." Nature Communications . 7 13873. Bibcode : 2016NatCo...713873P . doi : 10.1038/ncomms13873 . PMC 5171650 . PMID 27976674 .  
  14. ↑ Robinson, CV; Rohacs, T; Hansen, SB (septiembre de 2019). "Herramientas para comprender la regulación lipídica a nanoescala de los canales iónicos" . Trends in Biochemical Sciences . 44 (9): 795– 806. doi : 10.1016/j.tibs.2019.04.001 . PMC 6729126. PMID 31060927 .  
  15. ↑ Petersen, EN; Pavel, MA; Wang, H; Hansen, SB (28 de octubre de 2019). "Interrupción de la localización mediada por palmitato; una vía compartida de activación de fuerza y ​​anestésica de los canales TREK-1" . Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Biomembranes . 1862 (1) 183091. doi : 10.1016/j.bbamem.2019.183091 . PMC 6907892. PMID 31672538 .  
  16. ↑ Pavel, Mahmud Arif; Petersen, E. Nicholas; Wang, Hao; Lerner, Richard A.; Hansen, Scott B. (16 de junio de 2020). " Estudios sobre el mecanismo de la anestesia general" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias . 117 (24): 13757– 13766. Bibcode : 2020PNAS..11713757P . doi : 10.1073/pnas.2004259117 . PMC 7306821. PMID 32467161 .  
  17. ↑ Greaves, Jennifer (marzo de 2011). "La palmitoilación diferencial regula el patrón intracelular de SNAP25" . Journal of Cell Science . 124 (8): 1351– 1360. doi : 10.1242/jcs.079095 . PMC 3065388. PMID 21429935 .  
  18. ↑ "Mecanismos moleculares de la sinaptogénesis". Editado por Alexander Dityatev y Alaa El-Husseini. Springer: Nueva York, NY. 2006. págs. 72-75
  19. ↑ Brigidi GS, Sun Y, Beccano-Kelly D, Pitman K, Jobasser M, Borgland SL, Milnerwood AJ, Bamji SX (23 de enero de 2014). " La palmitoilación de [ delta ] -catenina por DHHC5 media la plasticidad sináptica inducida por la actividad" . Nature Neuroscience . 17 (4): 522–532 . doi : 10.1038/nn.3657 . PMC 5025286. PMID 24562000 .  

Lecturas adicionales

  • Smotrys J, Linder A (2004). "Palmitoilación de proteínas de señalización intracelular: regulación y función". Annu Rev Biochem . 73 : 559–87 . doi : 10.1146/annurev.biochem.73.011303.073954 . PMID 15189153 . 
  • Resh, M. (2006) "Palmitoilación de ligandos, receptores y moléculas de señalización intracelular" . Sci STK. 359 31 de octubre.
  • Linder M, Deschenes R (2007). "Palmitoilación: control de la estabilidad y el tráfico de proteínas". Nature Reviews Molecular Cell Biology . 8 (1): 74– 84. doi : 10.1038/nrm2084 . PMID 17183362 . S2CID 26339042 .  
  • CSS-Palm: Predicción de sitios de palmitoilación con una estrategia de agrupamiento y puntuación.
  • CKSAAP-Palma
  • Swisspalm - Base de datos de S-palmitoilación
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