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SR-17018

SR-17018 , también conocido informalmente como SR-17 o simplemente SR y como 5,6-dicloro-desmetilclorfina , es un modulador atípico del receptor opioide con acciones y efectos i...

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SR-17018 , también conocido informalmente como SR-17 o simplemente SR y como 5,6-dicloro-desmetilclorfina , es un modulador atípico del receptor opioide con acciones y efectos inusuales. [ 2 ] [ 3 ] [ 4 ] [ 5 ] [ 6 ] [ 7 ] Actúa como un agonista parcial sesgado del receptor μ-opioide (MOR), mostrando una fuerte selectividad para la activación de la señalización de la proteína G sobre el reclutamiento de β-arrestina2 en este receptor. [ 4 ] [ 7 ]

A diferencia de los opioides convencionales como la morfina y el fentanilo , el SR-17018 produce efectos analgésicos robustos en roedores con muy poca depresión respiratoria y con mucha menor tolerancia analgésica . [ 4 ] [ 5 ] [ 6 ] [ 8 ] [ 9 ] Además, la sustitución de opioides convencionales como la morfina por SR-17018 puede revertir la tolerancia analgésica y suprimir los síntomas de abstinencia en roedores. [ 5 ] [ 8 ] Sin embargo, existen hallazgos contradictorios en términos de tolerancia analgésica y depresión respiratoria. [ 8 ] [ 10 ] El fármaco no ha sido estudiado formalmente en humanos. [ 2 ] [ 11 ]

El SR-17018 fue descrito por primera vez en la literatura científica por Laura Bohn y colegas en 2017. [ 2 ] [ 3 ] [ 4 ] Se encontró en línea como una nueva droga de diseño en 2023. [ 12 ] [ 1 ] Posteriormente, la discusión sobre el SR-17018 en el sitio web de redes sociales Reddit aumentó drásticamente en 2024. [ 1 ] Aunque técnicamente es un opioide de diseño, se dice que el SR-17018 tiene efectos muy diferentes a los de otros opioides, por ejemplo, produce una euforia mínima . [ 2 ] [ 1 ] En lugar de usarse recreativamente en sí mismo, el SR-17018 es empleado típicamente por los usuarios para prevenir los síntomas de abstinencia de opioides y facilitar la interrupción de opioides en el contexto de la dependencia de opioides . [ 2 ] [ 1 ] No obstante, en julio de 2026, la Administración para el Control de Drogas (DEA) anunció su intención de convertir temporalmente el SR-17018 en una sustancia controlada de la Lista I en los Estados Unidos bajo protocolos de clasificación de emergencia, anuncio que recibió oposición. [ 13 ] [ 14 ]

Farmacología

Farmacodinámica

SR-17018 actúa como un agonista parcial sesgado del receptor μ-opioide (MOR), con una fuerte selectividad para la activación de la señalización de la proteína G sobre el reclutamiento de β-arrestina2 . [ 4 ] [ 7 ] Se ha informado que sus afinidades (K i ) para los receptores opioides humanos son de 11 nM para el MOR, 68 nM para el receptor κ-opioide (KOR) y >10 000 nM para el receptor δ-opioide (DOR). [ 4 ] En términos de activación de MOR, el fármaco tuvo potencias y eficacias activadoras ( EC 50 Tooltip concentración efectiva media máxima y E max Tooltip eficacia máxima ) de 97–193 nM (72–75%) para la unión de GTPγS , 76 nM (105%) para la acumulación de cAMP Tooltip monofosfato de adenosina cíclico y >10 000 nM (10%) para el reclutamiento de β-arrestina2. [ 4 ] Tanto la unión de GTPγS como la acumulación de cAMP son medidas de la señalización de la proteína G. [ 4 ] El fármaco mostró un factor de sesgo calculado para la unión de GTPγS sobre el reclutamiento de β-arrestina2 de 80 a 100 en relación con DAMGO . [ 5 ] SR-17018 también mostró un fuerte sesgo hacia la activación de la proteína G sobre el reclutamiento de β-arrestina2 utilizando proteínas de ratón, aunque con una eficacia reducida para la unión de GTPγS ( E max = 37%). [ 4 ] La activación de β-arrestina2 puede contribuir a la tolerancia a los opioides , aunque no es el único mecanismo de tolerancia a estos fármacos. [ 4 ] [ 15 ] [ 6 ] SR-17018 muestra un perfil de fosforilación de MOR notablemente diferente al de otros agonistas parciales, completos y con sesgo hacia MOR . [ 16 ] Estudios adicionales han caracterizado las interacciones de SR-17018 con el MOR, incluyendo potencias de activación y eficacias en vías de señalización posteriores. [ 15 ] [ 7 ] [ 17 ] [ 18 ]      

Se ha descubierto que SR-17018 actúa como un agonista no competitivo de MOR con una unión casi irreversible al receptor, lo que resulta en una señalización persistente de la proteína G. [ 19 ] [ 20 ] Sin embargo, los antagonistas de MOR como la naloxona aún pueden revertir completamente la estimulación de MOR por SR-17018 y por lo tanto SR-17018 no es un agonista de MOR insuperable. [ 19 ] [ 20 ] Estos hallazgos sugieren que SR-17018 interactúa con un sitio alostérico en el MOR para facilitar la señalización de la proteína G mientras permite que el receptor permanezca sensible a los antagonistas en el sitio ortostérico . [ 19 ] [ 20 ] Se dice que hay evidencia sólida de la interacción de SR-17018 con un sitio alostérico de MOR y su mecanismo de activación de MOR in vivo puede ser predominantemente no competitivo, pero SR-17018 parece interactuar tanto con este sitio alostérico como con el sitio ortostérico de MOR. [ 19 ] [ 7 ] [ 17 ] [ 20 ] Por otro lado, SR-17018 puede antagonizar ciertos efectos inducidos por morfina in vivo , lo que sugiere una posible interacción competitiva de MOR. [ 17 ]

SR-17018 produce efectos analgésicos potentes y fuertes en roedores de manera similar a otros agonistas de MOR como la morfina y el fentanilo . [ 4 ] [ 6 ] [ 8 ] [ 9 ] Por el contrario, el fármaco produce muy poca depresión respiratoria en roedores. [ 4 ] [ 9 ] Se estimó que la ventana terapéutica del ratón , o cociente de depresión respiratoria y analgesia, fue de 26 a 105 para SR-17018, en relación con 5 a 21 para la morfina y 2 a 5 para el fentanilo. [ 4 ] Esto se basó en los hallazgos de la dosis efectiva media (DE 50 ) en ensayos de saturación de oxígeno y frecuencia respiratoria divididos por los de las pruebas de placa caliente y retirada de la cola . [ 4 ] Posteriormente se evaluó SR-17018 en monos rhesus y produjo efectos analgésicos en esta especie que pudieron ser revertidos por el antagonista de MOR naltrexona , mientras que la depresión respiratoria no pudo evaluarse debido a limitaciones de solubilidad . [ 21 ] [ 22 ] Mientras que los opioides convencionales como la morfina produjeron comportamientos robustos de picazón y rascado , SR-17018 y buprenorfina solo causaron efectos leves de este tipo, lo que sugiere una activación de MOR de baja eficacia. [ 22 ] Aunque se informó que SR-17018 produjo muy poca depresión respiratoria en ratones, un estudio posterior que utilizó administración oral en lugar de administración intraperitoneal , con la primera teniendo mayor biodisponibilidad , encontró inesperadamente una depresión respiratoria significativa con el fármaco. [ 10 ]

SR-17018 produjo menor tolerancia analgésica que otros agonistas de MOR en ratones. [ 5 ] Mientras que la morfina y la oxicodona produjeron una tolerancia robusta en la prueba de la placa caliente con administración crónica, SR-17018 no produjo tolerancia o solo una tolerancia leve en este ensayo dependiendo de la dosis. [ 5 ] Además, mientras que la morfina causó desensibilización de MOR en la sustancia gris periacueductal (PAG), un área cerebral clave implicada en los efectos analgésicos de los agonistas de MOR, SR-17018 no produjo desensibilización. [ 5 ] De manera similar, a diferencia de la morfina, SR-17018 no causó regulación positiva de la acumulación de cAMP estimulada por forskolina en las membranas estriatales . [ 5 ] Sin embargo, a pesar de los hallazgos anteriores, la interrupción tanto de la morfina como de SR-17018 causó síntomas de abstinencia en ratones, aunque los síntomas de abstinencia fueron menores con SR-17018 en comparación con la morfina. [ 5 ] Además, la naloxona podría precipitar síntomas de abstinencia en ratones tratados con SR-17018, aunque estos síntomas de abstinencia fueron menos intensos que con otros agonistas de MOR. [ 8 ]

La administración crónica de morfina causa tolerancia cruzada a la analgesia con SR-17018 en ratones y en la misma magnitud que con la morfina. [ 5 ] Esto sugiere que SR-17018 está accediendo al mismo conjunto de MOR que la morfina para producir sus efectos analgésicos. [ 5 ] Por el contrario, la administración crónica de SR-17018 no produjo tolerancia cruzada con la morfina, que mantuvo la sensibilidad analgésica completa. [ 5 ] Esto es consistente con la falta de desensibilización de MOR de SR-17018. [ 5 ] Sorprendentemente, la administración crónica de morfina seguida de reemplazo con administración crónica de SR-17018 resultó en la restauración de la eficacia analgésica de SR-17018 y restauración completa de la potencia analgésica de la morfina en unos pocos días. [ 5 ] [ 8 ] Por el contrario, el reemplazo con buprenorfina no restauró la potencia analgésica de la morfina. [ 5 ] Estos hallazgos indican que la sustitución con SR-17018 puede revertir la tolerancia analgésica a la morfina, mientras que la sustitución con opioides clásicos como la buprenorfina no puede hacerlo. [ 5 ] Se desconoce el mecanismo subyacente a este efecto. [ 18 ] [ 16 ] [ 5 ] Además de los efectos sobre la tolerancia analgésica, tanto el SR-17018 como la buprenorfina suprimieron los síntomas de abstinencia de morfina. [ 5 ] De manera similar al SR-17018, también se ha descubierto que el modulador alostérico positivo del receptor MOR, BMS-986122, atenúa la tolerancia analgésica a los opioides en roedores. [ 23 ]

Si bien SR-17018 produjo poca o ninguna tolerancia analgésica en la prueba de la placa caliente, investigaciones posteriores que utilizaron otros modelos de dolor en roedores encontraron que sí produjo tolerancia en el ensayo de inmersión de la cola en agua caliente y en un grado similar al de la morfina y la oxicodona. [ 6 ] Además, tanto SR-17018 como la morfina mostraron tolerancia cruzada entre sí en esta prueba. [ 6 ] La tolerancia tanto a la morfina como a SR-17018 en la prueba pudo ser parcialmente revertida por un inhibidor de la proteína quinasa C (PKC) . [ 6 ] Con base en estos hallazgos, se concluyó que una sola prueba analgésica puede ser inadecuada para evaluar la tolerancia analgésica de un fármaco. [ 6 ] Sin embargo, un estudio posterior encontró que SR-17018 produjo tolerancia analgésica, aunque ligeramente retardada, también en la prueba de la placa caliente. [ 8 ] Además de los hallazgos anteriores, mientras que SR-17018 revirtió la tolerancia analgésica a la morfina en la prueba de la placa caliente, no lo hizo en el ensayo de retirada de la cola. [ 5 ] Por otro lado, la administración crónica de SR-17018 mantuvo la eficacia en el ensayo de retirada de la pata con formalina y en el modelo de dolor neuropático inducido por paclitaxel , sin mostrar tolerancia en estas pruebas, mientras que la morfina y la oxicodona causaron tolerancia en estos ensayos. [ 6 ]

En un estudio posterior a su caracterización in vitro inicial , se encontró que SR-17018 mostró una baja eficacia de activación en una selección de vías de señalización de MOR, mientras que los opioides clásicos como la morfina, el fentanilo, la metadona y la oxicodona mostraron una mayor eficacia. [ 3 ] [ 15 ] Los investigadores propusieron que una baja activación máxima del receptor, o un agonismo parcial de menor eficacia, podría explicar los efectos atípicos de los agonistas de MOR sesgados como SR-17018 en lugar del agonismo sesgado. [ 3 ] [ 15 ] Estos resultados fueron posteriormente reanalizados y cuestionados por otros investigadores. [ 24 ] En cualquier caso, los mecanismos exactos que subyacen a los efectos atípicos de SR-17018 siguen sin estar claros. [ 18 ] [ 19 ] Por ejemplo, pueden estar relacionados con el sesgo de la proteína G sobre la β-arrestina2, o con diferencias en la señalización mediada por la proteína G. [ 19 ]

SR-17018 produce efectos gratificantes evaluados mediante preferencia de lugar condicionada (CPP) en roedores. [ 8 ] Sus efectos gratificantes en este ensayo fueron comparables a los de la morfina. [ 8 ] Además de los efectos gratificantes, SR-17018 produce una hiperlocomoción moderada en roedores, aunque en una medida mucho menor que la morfina o el fentanilo. [ 8 ] [ 17 ] La adición de SR-17018 a la morfina en roedores atenúa la hiperlocomoción inducida por la morfina mientras aumenta la eficacia analgésica en ratones. [ 17 ] A diferencia de la morfina y el fentanilo, SR-17018 no produce sensibilización locomotora con la administración crónica. [ 17 ] Un estudio de autoadministración de SR-17018 en ratones se vio limitado por la baja solubilidad del fármaco. [ 17 ] Sin embargo, en un estudio posterior, el fármaco produjo autoadministración en ratones, pero fue menos eficaz que la oxicodona o el fentanilo. [ 9 ] También se ha descubierto que el SR-17018 produce autoadministración en monos rhesus, pero junto con la buprenorfina, fue menos eficaz que la heroína en esta prueba. [ 22 ] [ 25 ]

Farmacocinética

Se ha estudiado la farmacocinética de SR-17018 en roedores. [ 4 ] [ 5 ] En ratones, es activo por vía oral , mostrando una biodisponibilidad del 69% , tiene una semivida de eliminación de aproximadamente 6  horas y atraviesa eficazmente la barrera hematoencefálica hacia el sistema nervioso central . [ 5 ] El fármaco tiene una biodisponibilidad mucho mayor por vía oral en comparación con la intraperitoneal en ratones. [ 10 ] Su semivida en ratones es más larga que la de la morfina o la oxicodona . [ 5 ] De manera similar, su duración es más larga que la de la morfina o el fentanilo en ratones. [ 8 ]

Química

SR-17018 se describe de diversas maneras como un derivado de piperidinilbenzimidazolona, ​​piperidina-benzimidazol o N -bencilpiperidina 4-benzimidazolona . [ 12 ] [ 3 ] [ 26 ] [ 27 ] Está estructuralmente relacionado con opioides de diseño como la brorfina . [ 12 ] [ 27 ]

Propiedades

SR-17018 es altamente lipofílico , con un log P de 4,75 (en relación con 0,90 para la morfina ), y tiene muy poca solubilidad en agua . [ 28 ] [ 10 ] [ 19 ] [ 17 ] [ 21 ]

Síntesis

Se ha descrito la síntesis química de SR-17018. [ 4 ]

Análogos

Los análogos de SR-17018, también conocido como 5,6-diclorodesmetilclorfina, incluyen brorfina , clorfina , SR-14968 (5,6-diclorobromorfina), SR-14969 , SR-15098 , SR-15099 , SR-16435 , Muzepan1 y Muzepan2 , entre otros. [ 4 ] [ 12 ] [ 27 ] [ 29 ] [ 18 ]

Historia

SR-17018 was patented in 2016[30] and first described in the scientific literature by Laura Bohn and colleagues at the Scripps Research Institute in Jupiter, Florida in 2017.[3][4] The drug was encountered as a novel designer drug online by 2023.[12][1]Analogues like brorphine and SR-14968 have also been encountered as novel designer drugs.[12][31][27] Brorphine is said to not be popular among recreational users as it produces little euphoria but reportedly still has potential for severe respiratory depression.[12] In 2024, discussion of SR-17018 on the social media website Reddit suddenly dramatically increased and the drug emerged as an informal treatment for opioiddiscontinuation and withdrawal.[2][1]

On July 1, 2026, the United StatesDrug Enforcement Administration (DEA) signed a letter of intent to temporarily place SR-17018 under Schedule I of the Controlled Substances Act.[13][14] This will likely take effect on July 31, 2026.[13][14] There has been opposition to the announcement, for instance by the Students for Sensible Drug Policy (SSDP).[13]

Society and culture

Non-clinical use

SR-17018 ha surgido como una nueva droga de diseño y ha sido ampliamente discutida en línea, por ejemplo en el sitio web de redes sociales Reddit . [ 2 ] [ 12 ] [ 1 ] Ha surgido documentación completa en línea de la droga, por ejemplo protocolos de uso y experiencias. [ 2 ] [ 1 ] Se informa anecdóticamente que la droga tiene efectos muy diferentes en relación con otros opioides . [ 2 ] [ 1 ] En lugar de ser utilizada para producir euforia , SR-17018 se emplea para ayudar a las personas dependientes a suspender los opioides, para prevenir la abstinencia de opioides y para reducir la tolerancia a los opioides . [ 2 ] [ 1 ] Se ha utilizado para facilitar la suspensión de una amplia gama de opioides, incluidos fentanilo , heroína , metadona , buprenorfina , opioides recetados , opioides sintéticos como nitazenos y kratom , entre otros. [ 2 ] [ 1 ] Se dice que el SR-17018 produce una euforia o analgesia mínima , a diferencia de los opioides convencionales. [ 2 ] [ 1 ] Un riesgo del SR-17018 es la sobredosis accidental de opioides después de que la tolerancia se haya reducido, y se ha informado al menos un caso fatal. [ 2 ] [ 1 ] No se dice que aborde la adicción psicológica a los opioides . [ 2 ] [ 1 ]

Alemania

El SR-17018 se convirtió en una sustancia prohibida en Alemania en virtud de la Neue-psychoaktive-Stoffe-Gesetz (NpSG) a finales de 2025. [ 32 ]

Rusia

SR-17018 no es una sustancia controlada en Rusia ni en Bielorrusia a partir de 2023. [ 12 ]

Estados Unidos

A partir de julio de 2026, la Administración para el Control de Drogas de los Estados Unidos (DEA) tiene la intención de clasificar temporalmente el SR-17018 como una sustancia controlada de la Lista I. [ 13 ] [ 14 ]

Investigación

Los agonistas de MOR con sesgo de proteína G como SR-17018 tienen aplicaciones médicas potenciales como analgésicos en el tratamiento del dolor y como sustitutos de opioides en el tratamiento de la dependencia y la abstinencia de opioides . [ 5 ] Sin embargo, aún no está claro si los agonistas de MOR con sesgo de proteína G, como SR-17018 y oliceridina , son realmente ventajosos clínicamente en comparación con los agonistas de MOR convencionales. [ 3 ] [ 8 ] [ 33 ] SR-17018 solo se ha evaluado en investigación preclínica y no se ha estudiado formalmente en humanos. [ 2 ] [ 11 ] Laura Bohn y sus colegas están estudiando análogos mejorados de SR-17018 a partir de diciembre de 2025. [ 34 ] [ 35 ] [ 2 ]

Véase también

Referencias

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