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Ciclosporina

La ciclosporina , también escrita ciclosporina , es un inhibidor de la calcineurina que se utiliza como medicamento inmunosupresor . Se administra por vía oral o intravenosa par...

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La ciclosporina , también escrita ciclosporina , es un inhibidor de la calcineurina que se utiliza como medicamento inmunosupresor . Se administra por vía oral o intravenosa para la artritis reumatoide , la psoriasis , la enfermedad de Crohn , el síndrome nefrótico , el eccema y en trasplantes de órganos para prevenir el rechazo . [ 13 ] [ 14 ] También se utiliza como gotas oftálmicas para la queratoconjuntivitis seca (ojos secos). [ 15 ]

Los efectos secundarios comunes incluyen presión arterial alta, dolor de cabeza, problemas renales , aumento del vello corporal y vómitos. [ 14 ] Otros efectos secundarios graves incluyen un mayor riesgo de infección, problemas hepáticos y un mayor riesgo de linfoma . [ 14 ] Se deben controlar los niveles sanguíneos del medicamento para disminuir el riesgo de efectos secundarios. [ 14 ] El uso durante el embarazo puede provocar un parto prematuro ; sin embargo, la ciclosporina no parece causar defectos congénitos . [ 16 ]

Se cree que la ciclosporina actúa disminuyendo la función de los linfocitos . [ 14 ] Lo hace formando un complejo con la ciclofilina para bloquear la actividad fosfatasa de la calcineurina , lo que a su vez disminuye la producción de citocinas inflamatorias por los linfocitos T. [ 17 ]

La ciclosporina se aisló en 1971 del hongo Tolypocladium inflatum y comenzó a usarse en medicina en 1983. [ 18 ] Está en la Lista de Medicamentos Esenciales de la Organización Mundial de la Salud . [ 19 ] [ 20 ] En 2023, fue el 179.º medicamento más comúnmente recetado en los Estados Unidos, con más de 2  millones de recetas. [ 21 ] [ 22 ] Está disponible como medicamento genérico . [ 23 ]

Usos médicos

La ciclosporina está indicada para tratar y prevenir la enfermedad de injerto contra huésped en el trasplante de médula ósea y para prevenir el rechazo de trasplantes de riñón , corazón e hígado . [ 7 ] [ 6 ] También está aprobada en los EE. UU. para el tratamiento de la artritis reumatoide y la psoriasis , la queratitis numular persistente después de la queratoconjuntivitis adenoviral , [ 24 ] [ 6 ] y como gotas oftálmicas para tratar la sequedad ocular causada por la enfermedad de Sjögren y la disfunción de las glándulas de Meibomio . [ 8 ]

Además de estas indicaciones, la ciclosporina también se usa en la dermatitis atópica grave , [ 25 ] Se ha usado en la artritis reumatoide grave y enfermedades relacionadas. [ 26 ]

La ciclosporina también se ha utilizado en personas con colitis ulcerosa aguda grave y urticaria que no responden al tratamiento con esteroides . [ 27 ]

Efectos secundarios

Los efectos secundarios de la ciclosporina pueden incluir agrandamiento de las encías , aumento del vello, convulsiones , úlceras pépticas , pancreatitis , fiebre , vómitos , diarrea , confusión , aumento del colesterol , dificultad para respirar , entumecimiento y hormigueo (especialmente en los labios), picazón , presión arterial alta , retención de potasio (que posiblemente conduzca a hiperpotasemia ), disfunción renal y hepática , [ 28 ] sensación de ardor en las yemas de los dedos y mayor vulnerabilidad a infecciones fúngicas y virales oportunistas . La ciclosporina causa hipertensión al inducir vasoconstricción en los riñones y aumentar la reabsorción de sodio. El aumento de la presión arterial puede causar eventos cardiovasculares; por lo tanto, se recomienda utilizar la dosis efectiva más baja para las personas que requieren tratamiento a largo plazo. [ 29 ]

El uso de ciclosporina después de un trasplante de riñón se asocia con niveles elevados de ácido úrico en la sangre y, en algunos casos, gota . [ 30 ]

La ciclosporina está catalogada como carcinógeno del Grupo 1 de la IARC (es decir, existe evidencia suficiente de carcinogenicidad en humanos), [ 31 ] específicamente causando cáncer de piel de células escamosas y linfoma no Hodgkin . [ 32 ]

Farmacología

Mecanismo de acción

El principal efecto de la ciclosporina es disminuir la actividad de las células T ; lo hace inhibiendo la calcineurina en la vía de la calcineurina-fosfatasa e impidiendo la apertura del poro de transición de la permeabilidad mitocondrial. La ciclosporina se une a la proteína citosólica ciclofilina (inmunofilina) de los linfocitos , especialmente de las células T. Este complejo ciclosporina-ciclofilina inhibe la calcineurina , que normalmente es responsable de activar la transcripción de la interleucina 2. En las células T, la activación del receptor de células T normalmente aumenta el calcio intracelular, que actúa a través de la calmodulina para activar la calcineurina. La calcineurina desfosforila entonces el factor de transcripción NF-AT (factor nuclear de células T activadas), que se traslada al núcleo de la célula T e incrementa la transcripción de los genes de la IL-2 y citocinas relacionadas. [ 17 ] La ciclosporina, al prevenir la desfosforilación de NF-AT, conduce a una función reducida de las células T efectoras ; [ 33 ] [ 34 ] [ 35 ] [ 36 ] no afecta la actividad citostática .

La ciclosporina también se une a la  proteína ciclofilina D, que constituye parte del poro de transición de la permeabilidad mitocondrial (MPTP), [ 34 ] [ 37 ] impidiendo así su apertura. El MPTP se encuentra en la membrana mitocondrial de las células del músculo cardíaco. La apertura del MPTP implica un cambio repentino en la permeabilidad de la membrana mitocondrial interna, permitiendo el paso de protones y otros iones y solutos de hasta ~1,5  kDa a través de ella. Este cambio de permeabilidad se considera una catástrofe celular, [ 38 ] [ 39 ] que conduce a la muerte celular. Sin embargo, las breves aperturas del poro de transición de la permeabilidad mitocondrial desempeñan un papel fisiológico esencial en el mantenimiento de una homeostasis mitocondrial saludable. [ 40 ]

La ciclosporina puede inducir la remisión de la proteinuria causada por enfermedades como la MCD y la FSGS. [ 41 ] La ciclosporina bloquea la desfosforilación de la sinaptopodina, un regulador de las GTPasas Rho en los podocitos, mediada por la calcineurina, preservando así la interacción sinaptopodina-14-3-3 beta dependiente de la fosforilación. La preservación de esta interacción, a su vez, protege a la sinaptopodina de la degradación mediada por la catepsina L. En conjunto, el efecto antiproteinúrico de la ciclosporina resulta, al menos en parte, del mantenimiento de la abundancia de la proteína sinaptopodina en los podocitos, lo cual, a su vez, es suficiente para mantener la integridad de la barrera de filtración glomerular y proteger contra la proteinuria. [ 42 ]

Farmacocinética

La ciclosporina es un péptido cíclico de 11 aminoácidos con un notable peso molecular (1202 Da), que alcanza una biodisponibilidad oral de hasta ~30% debido a su estructura cíclica N-metilada, la cual le confiere estabilidad metabólica y propiedades camaleónicas pronunciadas . [ 43 ] Contiene un único aminoácido D , que raramente se encuentra en la naturaleza. A diferencia de la mayoría de los péptidos, la ciclosporina no se sintetiza en los ribosomas. [ 44 ]

La ciclosporina se metaboliza en gran medida por la enzima CYP3A4 en humanos y animales tras su ingestión. [ 45 ] Los metabolitos, que incluyen ciclosporina B, C, D, E, H y L, [ 46 ] tienen menos del 10 % de la actividad inmunosupresora de la ciclosporina y se asocian con una mayor toxicidad renal. [ 47 ]

Biosíntesis

Biosíntesis de ciclosporina. Bmt = butenil-metil-treonina, Abu = ácido L-alfa-aminobutírico, Sar = sarcosina

La ciclosporina es sintetizada por una sintetasa de péptidos no ribosomal , la ciclosporina sintetasa. [ 48 ] La enzima contiene un dominio de adenilación , un dominio de tiolación , un dominio de condensación y un dominio de N-metiltransferasa . El dominio de adenilación es responsable del reconocimiento y activación del sustrato, mientras que el dominio de tiolación une covalentemente los aminoácidos adenilados a la fosfopanteteína , y el dominio de condensación alarga la cadena peptídica. Los sustratos de la ciclosporina sintetasa incluyen L- valina , L- leucina , L- alanina , glicina , ácido 2-aminobutírico , 4-metiltreonina y D -alanina , que es el aminoácido inicial en el proceso biosintético. [ 49 ] Con el dominio de adenilación, la ciclosporina sintetasa genera los aminoácidos acil-adenilados, luego une covalentemente el aminoácido a la fosfopanteteína a través de un enlace tioéster . Algunos de los sustratos de aminoácidos se N-metilan por la S-adenosilmetionina . El paso de ciclación libera la ciclosporina de la enzima . [ 50 ] Aminoácidos como la D-alanina y la butenil-metil-L-treonina (Bmt) indican que la ciclosporina sintetasa requiere la acción de otras enzimas. La racemización de L-alanina a D-alanina por la alanina racemasa depende del fosfato de piridoxal . La formación de butenil-metil-L-treonina es realizada por una policétido sintasa Bmt que utiliza acetato/malonato como material de partida. [ 51 ]

grupo de genes

Tolypocladium inflatum, the species currently used for mass production of Cyclosporin, has the biosynthetic genes arranged into a 12-gene cluster. Of these 12 genes, SimA (Q09164) is the cyclosporin synthetase, SimB (CAA02484.1) is the alanine racemase, and SimG (similar to ATQ39432.1) is the polyketide synthase.[52] These genes are associated with an active retrotransposon.[53] Although these sequences are poorly-annotated on GenBank and other databases, 90% similar sequences can be found for the Cyclosporin-producing Beauveria felina (or Amphichorda ~).[54] SimB has two paralogs in the same organism with different but overlapping functions thanks to their low specificity.[55]

History

In 1970, new strains of fungi were isolated from soil samples taken from Norway and from Wisconsin in the US by employees of Sandoz (now Novartis) in Basel, Switzerland. Both strains produced a family of natural products called cyclosporins. Two related components that had antifungal activity were isolated from extracts from these fungi. The Norwegian strain, Tolypocladium inflatum Gams, was later used for the large scale fermentation of ciclosporin.[56]

The immunosuppressive effect of the natural product ciclosporin was discovered on 31 January 1972[57] in a screening test on immune suppression designed and implemented by Hartmann F. Stähelin at Sandoz.[58][56] The chemical structure of cyclosporin was determined in 1976, also at Sandoz.[59][60] The success of the drug candidate ciclosporin in preventing organ rejection was shown in kidney transplants by R.Y. Calne and colleagues at the University of Cambridge,[61] and in liver transplants performed by Thomas Starzl at the Children's Hospital of Pittsburgh. The first patient, on 9 March 1980, was a 28-year-old woman.[62] In the United States, the Food and Drug Administration (FDA) approved ciclosporin for clinical use in 1983.[63][64][65][66]

Las memorias de Thomas Starzl de 1992 explican, desde la perspectiva de un cirujano de trasplantes, que la ciclosporina fue un fármaco revolucionario para el alotrasplante de órganos sólidos. [ 67 ] Amplió enormemente la aplicabilidad clínica de este tipo de trasplante al mejorar sustancialmente el componente farmacológico antirrechazo. [ 67 ] En resumen, las mayores limitaciones para una aplicación más generalizada de este tipo de trasplante no eran el costo ni la habilidad quirúrgica (por formidables que sean), sino el problema del rechazo del aloinjerto y la escasez de órganos donados. La ciclosporina representó un gran avance para superar el rechazo. [ 67 ]

Sociedad y cultura

En julio de 2024, el Comité de Medicamentos de Uso Humano (CHMP) de la Agencia Europea de Medicamentos emitió una opinión favorable, recomendando la concesión de una autorización de comercialización para el medicamento Vevizye, destinado al tratamiento de la enfermedad del ojo seco. [ 11 ] El solicitante de este medicamento es Novaliq GmbH. [ 11 ] Vevizye fue autorizado para uso médico en la Unión Europea en septiembre de 2024. [ 11 ]

Nombres

El producto natural fue denominado ciclosporina por los científicos de habla alemana que lo aislaron por primera vez [ 56 ] y ciclosporina cuando se tradujo al inglés. Según las directrices de la Denominación Común Internacional (DCI) para medicamentos, [ 68 ] la "y" se reemplazó por una "i" para que la DCI del medicamento se escriba ciclosporina.

Ciclosporina es la DCI y el Nombre Británico Aprobado (BAN), mientras que ciclosporina es el Nombre Adoptado en los Estados Unidos (USAN) y ciclosporina es un antiguo BAN. [ 69 ]

Formularios disponibles

La ciclosporina presenta una solubilidad muy baja en agua y, en consecuencia, se han desarrollado formas de suspensión y emulsión del medicamento para administración oral e inyectable. La ciclosporina fue comercializada originalmente por Sandoz (ahora Novartis ) bajo la marca Sandimmune, disponible en cápsulas de gelatina blanda, solución oral y formulación para administración intravenosa. Todas estas son composiciones no acuosas. [ 7 ] Una microemulsión más reciente , [ 70 ] una formulación de administración oral, Neoral, [ 6 ] está disponible en solución y en cápsulas de gelatina blanda. Las composiciones de Neoral están diseñadas para formar microemulsiones en contacto con el agua. [ 71 ] [ 72 ]

Las preparaciones genéricas de ciclosporina se han comercializado bajo diversas marcas, como Cicloral (de Sandoz/Hexal), Gengraf (de Abbott ) y Deximune (de Dexcel Pharma ). Desde 2002, una emulsión tópica de ciclosporina para el tratamiento de la inflamación causada por la queratoconjuntivitis seca (síndrome del ojo seco) se comercializa bajo la marca Restasis. [ 8 ] Ikervis es una formulación similar con una concentración del 0,1 %. [ 73 ] Las formulaciones de ciclosporina inhalada se encuentran en desarrollo clínico e incluyen una solución en propilenglicol y dispersiones de liposomas . [ 74 ] [ 75 ]

Investigación

Neuroprotección

La ciclosporina se encuentra en un estudio clínico de fase II/III (adaptativo) en Europa para determinar su capacidad de mejorar el daño celular neuronal y la lesión por reperfusión (fase III) en el traumatismo craneoencefálico. Este estudio multicéntrico está siendo organizado por NeuroVive Pharma y el Consorcio Europeo de Lesiones Cerebrales, utilizando la formulación de ciclosporina de NeuroVive llamada Neurostat (también conocida por su nombre comercial de cardioprotección, Ciclomulsion). Esta formulación utiliza una base de emulsión lipídica en lugar de cremophor y etanol. [ 76 ] NeuroSTAT se comparó con Sandimmune en un estudio de fase I y se encontró que era bioequivalente. En este estudio, NeuroSTAT no presentó las reacciones anafilácticas y de hipersensibilidad encontradas en los productos a base de cremophor y etanol. [ 77 ]

La ciclosporina se ha investigado como un posible agente neuroprotector en afecciones como el traumatismo craneoencefálico , y se ha demostrado en experimentos con animales que reduce el daño cerebral asociado a la lesión. [ 78 ] La ciclosporina bloquea la formación del poro de transición de la permeabilidad mitocondrial , que se ha descubierto que causa gran parte del daño asociado a las lesiones craneales y las enfermedades neurodegenerativas . Las propiedades neuroprotectoras de la ciclosporina se descubrieron por primera vez a principios de la década de 1990 cuando dos investigadores (Eskil Elmér y Hiroyuki Uchino) realizaban experimentos de trasplante celular. Un hallazgo inesperado fue que la ciclosporina A era fuertemente neuroprotectora cuando cruzaba la barrera hematoencefálica. [ 79 ] Este mismo proceso de destrucción mitocondrial a través de la apertura del poro MPT está implicado en el empeoramiento de los traumatismos craneoencefálicos. [ 80 ]

Enfermedad cardíaca

La ciclosporina se ha utilizado experimentalmente para tratar la hipertrofia cardíaca [ 34 ] [ 81 ] (un aumento del volumen celular).

La apertura inapropiada del poro de transición de permeabilidad mitocondrial (MPTP) se manifiesta en la isquemia [ 34 ] (restricción del flujo sanguíneo al tejido) y la lesión por reperfusión [ 34 ] (daño que ocurre después de la isquemia cuando el flujo sanguíneo regresa al tejido), después de un infarto de miocardio [ 35 ] (ataque cardíaco) y cuando ocurren mutaciones en la ADN polimerasa mitocondrial. [ 34 ] El corazón intenta compensar el estado de enfermedad aumentando el Ca2 + intracelular.para aumentar las tasas de ciclo de contractilidad. [ 37 ] Niveles constitutivamente altos de Ca 2+ mitocondrialprovoca una apertura inapropiada del MPTP que conduce a una disminución en el rango de función cardíaca, lo que lleva a una hipertrofia cardíaca como un intento de compensar el problema. [ 37 ] [ 35 ]

Se ha demostrado que la ciclosporina A disminuye la hipertrofia cardíaca al afectar a los miocitos cardíacos de diversas maneras. La ciclosporina A se une a la ciclofilina D para bloquear la apertura del MPTP y, por lo tanto, disminuye la liberación de la proteína citocromo  C, que puede causar la muerte celular programada. [ 34 ] [ 37 ] [ 82 ] CypD es una proteína dentro del MPTP que actúa como una compuerta; la unión de la ciclosporina A disminuye la cantidad de apertura inapropiada del MPTP, lo que disminuye el Ca 2+  intramitocondrial.. [ 37 ] Disminución del Ca 2+ intramitocondrialpermite la reversión de la hipertrofia cardíaca causada en la respuesta cardíaca original. [ 37 ] La disminución de la liberación de citocromo  C provocó una disminución de la muerte celular durante la lesión y la enfermedad. [ 34 ] La ciclosporina  A también inhibe la vía de la fosfatasa calcineurina (14). [ 34 ] [ 35 ] [ 83 ] Se ha demostrado que la inhibición de esta vía disminuye la hipertrofia miocárdica. [ 35 ] [ 81 ] [ 83 ]

Uso veterinario

El medicamento está aprobado en Estados Unidos para el tratamiento de la dermatitis atópica en perros y gatos. [ 84 ] [ 85 ] A diferencia de la forma humana del medicamento, las dosis más bajas utilizadas en mascotas hacen que el fármaco actúe como inmunomodulador y tenga menos efectos secundarios que en humanos. Entre los beneficios de usar este producto se incluye la menor necesidad de terapias concomitantes para controlar la afección. Está disponible como ungüento oftálmico para perros llamado Optimmune , fabricado por Intervet , que forma parte de Merck . También está disponible para perros y gatos en solución oral llamada Atopica, fabricada por Elanco . También se utiliza para tratar la adenitis sebácea (respuesta inmunitaria contra las glándulas sebáceas ), el pénfigo foliáceo (enfermedad autoinmune ampollosa de la piel), la enfermedad inflamatoria intestinal , las fístulas perianales (enfermedad inflamatoria anal) y la miastenia gravis (una enfermedad neuromuscular). [ 84 ] [ 85 ]

Referencias

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