deficiencia de sepiapterina reductasa

• Discapacidad intelectual: Retraso en el desarrollo cognitivo
• Cambios de humor extremos
• Retraso del lenguaje ^{[ 4 ]}

• Distonía: contracciones musculares involuntarias
• Hipotonía axial : tono y fuerza muscular bajos ^{[ 5 ]}
• Disartria : alteración de los músculos utilizados para hablar.
• Rigidez muscular y temblores
• Convulsiones
• Alteraciones de la coordinación y el equilibrio
• Crisis oculógiras : rotación anormal de los ojos.

Las crisis oculógiras suelen ocurrir en la segunda mitad del día y, durante estos episodios, los pacientes experimentan agitación e irritabilidad extremas, junto con movimientos incontrolados de cabeza y cuello. Además de los síntomas mencionados, los pacientes también pueden presentar parkinsonismo , trastornos del sueño, microcefalia (cabeza pequeña), alteraciones del comportamiento, debilidad, babeo y síntomas gastrointestinales. ^{[ 4 ]}

El diagnóstico de deficiencia de SR se basa en el análisis de las pterinas y aminas biogénicas presentes en el líquido cefalorraquídeo (LCR). El compuesto pterina actúa como cofactor en la catálisis enzimática, y las aminas biogénicas, que incluyen adrenalina, dopamina y serotonina, desempeñan funciones que abarcan desde el control de la homeostasis hasta la gestión de tareas cognitivas. ^{[ 8 ]} Este análisis revela concentraciones disminuidas de ácido homovanílico (HVA), ácido 5-hidroxiindolacético (HIAA) y niveles elevados de 7,8-dihidrobiopterina , un compuesto producido en la síntesis de neurotransmisores. La sepiapterina no se detecta con los métodos habituales utilizados en la investigación de metabolitos monoamínicos biogénicos en el líquido cefalorraquídeo. Debe determinarse mediante métodos especializados que indiquen un aumento marcado y anormal de sepiapterina en el LCR. La confirmación del diagnóstico se produce al demostrar altos niveles de sepiapterina en el LCR y una marcada disminución de la actividad SR de los fibroblastos junto con el análisis molecular del gen SPR. ^{[ 2 ] [ 9 ]}

La deficiencia de SR se trata actualmente con una terapia combinada de levodopa y carbidopa. Estos tratamientos también se utilizan en personas con enfermedad de Parkinson. El tratamiento es no invasivo y solo requiere que el paciente tome comprimidos orales 3 o 4 veces al día, y la dosis de levodopa y carbidopa se determina según la gravedad de los síntomas. La levodopa pertenece a una clase de medicamentos llamados agentes del sistema nervioso central, cuya función principal es convertirse en dopamina en el cerebro. La carbidopa pertenece a una clase de medicamentos llamados inhibidores de la descarboxilasa y actúa impidiendo que la levodopa se degrade antes de llegar al cerebro. Este tratamiento es eficaz para mitigar los síntomas motores, pero no los erradica por completo y no es tan eficaz en los problemas cognitivos. Los pacientes diagnosticados con deficiencia de SR que se han sometido a este tratamiento han mostrado mejoría en la mayoría de las alteraciones motoras, incluidas las crisis oculogíricas, la distonía, el equilibrio y la coordinación. ^{[ 9 ] [ 10 ]}

El diagnóstico de deficiencia de sepiapterina reductasa en un paciente de 14 años se retrasó debido a un diagnóstico previo de una forma inicialmente no clasificada de aciduria metilmalónica a los 2 años. En ese momento, la hipotonía y el retraso en el desarrollo no se consideraron indicativos de un defecto de neurotransmisor. El diagnóstico clínicamente relevante solo se realizó tras la aparición de distonía con variación diurna, cuando el paciente era adolescente. La variabilidad en la aparición y gravedad de otros síntomas de la afección, como hipotonía, ataxia , temblores, espasticidad, afectación bulbar, crisis oculógiras y deterioro cognitivo, es comparable con la deficiencia autosómica dominante de GTPCH y la deficiencia de tirosina hidroxilasa , ambas clasificadas como formas de distonía sensible a la DOPA. ^{[ 11 ]}

Dos hermanos turcos, un hombre y una mujer, presentaban hipotonía y parkinsonismo. Mediante la secuenciación del exoma , que secuencia una región codificante selectiva del genoma , los investigadores encontraron una deleción homocigótica de cinco nucleótidos en el gen SPR, lo que confirmó que ambos hermanos eran homocigotos. Se predice que esta mutación provoca una terminación prematura de la traducción. La traducción es el proceso biológico mediante el cual se fabrican las proteínas. La mutación homocigótica del gen SPR en estos dos hermanos que presentaban parkinsonismo de inicio temprano demuestra que las mutaciones del gen SPR pueden variar en combinaciones de síntomas clínicos y movimientos. Estas diferencias dan lugar a un espectro más amplio para el fenotipo de la enfermedad y aumentan la heterogeneidad genética, lo que dificulta el diagnóstico. ^{[ 3 ]}

Este estudio examinó la historia clínica del LCR y la orina de dos hermanos griegos diagnosticados con deficiencia de SR. Ambos presentaban retraso en el desarrollo psicomotor y un trastorno del movimiento. El diagnóstico se confirmó mediante la medición de la actividad de la enzima SR y el análisis de mutaciones. El análisis de mutaciones del gen se realizó utilizando ADN genómico aislado de muestras de sangre. Los resultados concluyeron que ambos pacientes presentaban bajas concentraciones de HVA y HIAA y altas concentraciones de sepiapterina en el LCR, pero la neopterina y la biopterina solo estaban alteradas en uno de los hermanos. Los resultados de esta investigación indican que, al diagnosticar la deficiencia de SR, la cuantificación de sepiapterina en el LCR es más importante e indicativa de la deficiencia de SR que el uso de neopterina y biopterina por sí solas. Los resultados también muestran que las concentraciones urinarias de metabolitos de neurotransmisores son anormales en pacientes con este trastorno. Este hallazgo puede proporcionar una indicación inicial y más sencilla de la deficiencia antes de realizar el análisis del LCR. ^{[ 12 ]}