Sirtuina 1

• La laminina A es una proteína que fue identificada como un activador directo de la sirtuina 1 durante un estudio sobre la progeria . ^{[ 15 ]}
• Se ha afirmado que el resveratrol es un activador de la sirtuina 1, ^{[ 16 ]} pero este efecto ha sido cuestionado debido a que el ensayo de actividad utilizado inicialmente, que emplea un péptido sustrato no fisiológico, puede producir resultados artificiales. ^{[ 17 ] [ 18 ]} El resveratrol aumenta la expresión de SIRT1, lo que significa que sí aumenta la actividad de SIRT1, aunque no necesariamente por activación directa. ^{[ 10 ]} Sin embargo, posteriormente se demostró que el resveratrol activa directamente la sirtuina 1 frente a sustratos peptídicos no modificados. ^{[ 19 ] [ 20 ]} El resveratrol también mejora la unión entre la sirtuina 1 y la laminina A. ^{[ 15 ]} Además del resveratrol, se ha demostrado que una variedad de otros polifenoles derivados de plantas también interactúan con SIRT1. ^{[ 21 ]}
• Se ha afirmado que SRT-1720 y compuestos relacionados como SRT2104 son activadores de SIRT1, ^{[ 16 ]} pero esto ha sido posteriormente cuestionado. ^{[ 22 ] [ 23 ]}
• Azul de metileno ^{[ 24 ]} al aumentar la relación NADH/NAD+.
• La metformina activa tanto PRKA como SIRT1. ^{[ 25 ]}
• El miricanol activa NAMPT y SIRT1.

Aunque ni el resveratrol ni el SRT1720 activan directamente la SIRT1, el resveratrol, y probablemente el SRT1720, la activan indirectamente mediante la activación de la proteína quinasa activada por AMP (AMPK), ^{[ 26 ]} lo que aumenta los niveles de NAD+ (que es el cofactor necesario para la actividad de la SIRT1). ^{[ 27 ] [ 28 ]} Elevar el NAD+ es una forma más directa y fiable de activar la SIRT1. ^{[ 28 ]}

• 4-bromoresveratrol
• Selisistat

Las sirtuinas actúan principalmente eliminando grupos acetilo de los residuos de lisina dentro de las proteínas en presencia de NAD ⁺ ; por lo tanto, se clasifican como " desacetilasas dependientes de NAD ^{+ " y tienen} el número EC 3.5.1. ^{[ 38 ]} Agregan el grupo acetilo de la proteína al componente ADP-ribosa del NAD ⁺ para formar O-acetil-ADP-ribosa. La actividad HDAC de Sir2 da como resultado un empaquetamiento más compacto de la cromatina y una reducción en la transcripción en el locus del gen objetivo. La actividad de silenciamiento de Sir2 es más prominente en las secuencias teloméricas, los loci MAT ocultos (loci HM) y el locus del ADN ribosómico (ADNr) (RDN1) desde el cual se transcribe el ARN ribosómico .

La sobreexpresión limitada del gen Sir2 resulta en una extensión de la vida útil de aproximadamente un 30%, ^{[ 39 ]} si la vida útil se mide como el número de divisiones celulares que la célula madre puede experimentar antes de la muerte celular. De manera concordante, la eliminación de Sir2 resulta en una reducción del 50% en la vida útil. ^{[ 39 ]} En particular, la actividad de silenciamiento de Sir2, en complejo con Sir3 y Sir4, en los loci HM previene la expresión simultánea de ambos factores de apareamiento que pueden causar esterilidad y acortamiento de la vida útil. ^{[ 40 ]} Además, la actividad de Sir2 en el locus del ADNr está correlacionada con una disminución en la formación de círculos de ADNr. El silenciamiento de la cromatina, como resultado de la actividad de Sir2, reduce la recombinación homóloga entre repeticiones de ADNr, que es el proceso que conduce a la formación de círculos de ADNr. Dado que se cree que la acumulación de estos círculos de ADNr es la principal forma en que la levadura "envejece", entonces la acción de Sir2 para prevenir la acumulación de estos círculos de ADNr es un factor necesario para la longevidad de la levadura. ^{[ 40 ]}

La privación de nutrientes a las células de levadura conduce a una prolongación similar de la vida útil, y de hecho, la privación de nutrientes aumenta la cantidad disponible de NAD ⁺ y reduce la nicotinamida , ambas con el potencial de aumentar la actividad de Sir2. Además, la eliminación del gen Sir2 elimina el efecto de prolongación de la vida útil de la restricción calórica. ^{[ 41 ]} Experimentos en el nematodo Caenorhabditis elegans y en la mosca de la fruta Drosophila melanogaster ^{[ 42 ]} respaldan estos hallazgos. A partir de 2006, se están realizando experimentos en ratones . ^{[ 32 ]}

Sin embargo, otros hallazgos ponen en duda la interpretación anterior. Si se mide la vida útil de una célula de levadura como el tiempo que puede vivir en una etapa sin división, entonces silenciar el gen Sir2 en realidad aumenta la vida útil ^{[ 43 ].} Además, la restricción calórica puede prolongar sustancialmente la vida útil reproductiva en la levadura incluso en ausencia de Sir2 ^{[ 44 ] .}

En organismos más complejos que la levadura, parece que Sir2 actúa mediante la desacetilación de varias otras proteínas además de las histonas.

En la mosca de la fruta Drosophila melanogaster , el gen Sir2 no parece ser esencial; la pérdida de un gen de sirtuina tiene efectos muy sutiles. ^{[ 41 ]} Sin embargo, los ratones que carecían del gen SIRT1 (el equivalente biológico de sir2) eran más pequeños de lo normal al nacer, a menudo morían prematuramente o se volvían estériles. ^{[ 45 ]}