Alan Fersht

Sir Alan Roy Fersht (nacido el 21 de abril de 1943) es un químico británico del Laboratorio de Biología Molecular del MRC en Cambridge y profesor emérito del Departamento de Química de la Universidad de Cambridge . ^{[ 6 ]} Fue director del Gonville and Caius College de Cambridge de 2012 a 2018. ^{[ 7 ]} Trabaja en la intersección de la química , la biología molecular y la biofísica en la ciencia de las proteínas, y a veces se le describe como uno de los fundadores de la ingeniería de proteínas . ^{[ 8 ] [ 9 ]}

Fersht nació el 21 de abril de 1943 ^{[ 10 ]} en Hackney , Londres, y creció en Chingford, al este de Londres . ^{[ 11 ]} Su padre, Philip, era sastre de señoras y su madre, Betty, modista. Sus abuelos eran inmigrantes judíos de Polonia, Lituania y Bielorrusia. Estudió en la Sir George Monoux Grammar School , una escuela secundaria solo para chicos en Walthamstow , Londres. ^{[ 7 ] [ 10 ]} Era un entusiasta jugador de ajedrez y fue campeón juvenil del condado de Essex en 1961. ^{[ 12 ]} Recibió una beca estatal para estudiar Ciencias Naturales en el Gonville and Caius College, Cambridge , donde obtuvo la máxima calificación en la Parte I del Tripos de Ciencias Naturales en 1964, la máxima calificación en la Parte II (Química) en 1965 y se doctoró en 1968. ^{[ 13 ]} Fue presidente del Club de Ajedrez de la Universidad de Cambridge en 1964-65 y recibió la distinción de medio blue en 1965. ^{[ 14 ]}

Pasó un año postdoctoral (1968–1969) en la Universidad de Brandeis trabajando con William Jencks . Regresó a Cambridge en 1969 como jefe de grupo en el Laboratorio de Biología Molecular del MRC hasta 1977 y becario de investigación junior en Jesus College, Cambridge hasta 1972. Fersht fue Profesor de Investigación Wolfson de la Royal Society y Profesor de Química Biológica en el Imperial College de Londres de 1978 a 1988. Pasó un año sabático en la Universidad de Stanford con una beca Eleanor Roosevelt de la Sociedad Americana del Cáncer con Arthur Kornberg (1978–79). Fersht fue Profesor Herchel Smith de Química Orgánica en Cambridge de 1988 a 2010. Fue Director del Centro de Ingeniería de Proteínas de Cambridge de 1990 a 2010 cuando, al alcanzar la edad de jubilación, se convirtió en Jefe de Grupo Emérito en el Laboratorio de Biología Molecular del MRC . Es miembro vitalicio del Gonville and Caius College .

Fersht estudió para su doctorado la catálisis intramolecular en la hidrólisis de la aspirina como modelo para la catálisis por enzimas. Fue reclutado por David Mervyn Blow y Max Perutz en el Laboratorio de Biología Molecular del MRC para trabajar en el mecanismo de las enzimas que allí se estaban investigando. Se convirtió en un enzimólogo autodidacta. Según Athel Cornish-Bowden , el último gran avance en la comprensión de la cinética en estado estacionario lo realizó Fersht, quien introdujo por primera vez una definición significativa de especificidad. Fersht señaló que${\displaystyle k_{\text{cat}}/K_{\mathrm {m} }}$La cinética de Michaelis-Menten es el parámetro que mide la capacidad de una enzima para discriminar entre sustratos disponibles simultáneamente, y por lo tanto proporciona la única definición fisiológica significativa de especificidad. ^{[ 15 ]} Por esa razón, la Unión Internacional de Bioquímica y Biología Molecular ha recomendado el nombre de constante de especificidad para esta relación. ^{[ 16 ]}

Fersht utilizó mediciones de ${\displaystyle k_{\text{cat}}/K_{\mathrm {m} }}$para cuantificar el papel de las energías de unión en la catálisis y la especificidad, particularmente en la fidelidad de la selección de aminoácidos durante la biosíntesis de proteínas por las aminoacil-ARNt sintetasas, donde formuló el mecanismo de edición de doble tamiz. ^{[ 17 ]} Fersht fue uno de los primeros enzimólogos clásicos en utilizar la tecnología de ADN recombinante , que aprendió en el laboratorio de Arthur Kornberg , mientras medía la fidelidad de la replicación del ADN a partir de la cinética de mutagénesis in vivo. En 1982, comenzó una colaboración con Sir Gregory Winter en la que fueron los primeros en diseñar una mutación en una proteína de estructura conocida, la tirosil-ARNt sintetasa. ^{[ 18 ]} Fersht pasó a ser pionero en la ingeniería de proteínas como herramienta para analizar la estructura y el mecanismo de las proteínas, mientras que Winter como herramienta para la ingeniería de anticuerpos. De 1990 a 2010, fueron respectivamente Director y Subdirector del Centro de Ingeniería de Proteínas . Fersht demostró que las relaciones de energía libre pueden aplicarse para analizar interacciones no covalentes en estados de transición de reacciones catalizadas por enzimas e inferir sus estructuras en un procedimiento análogo a los métodos fisicoquímicos para estados de transición en reacciones covalentes, midiendo cambios en la cinética y la termodinámica ante pequeños cambios en la estructura de los reactivos. Este procedimiento de estudio de mutantes de ingeniería de proteínas, denominado análisis del valor Phi , se aplicó posteriormente para inferir la estructura de los estados de transición del plegamiento de proteínas y dilucidar los mecanismos de plegamiento de proteínas. ^{[ 19 ] [ 20 ] [ 21 ]} El análisis del valor Phi del plegamiento de la proteína de dominio único inhibidor de quimotripsina 2 reveló un mecanismo de plegamiento fundamental, la “nucleación-condensación”, mediante el cual la cadena de plegamiento colapsa en un estado de transición extendido alrededor de un núcleo formado concomitantemente. ^{[ 22 ]} Sus intereses también incluyen el plegamiento incorrecto de proteínas , las enfermedades y el cáncer. ^{[ 1 ]}

Premios y distinciones

Fersht fue elegido miembro de la Royal Society (FRS) en 1983. ^{[ 24 ]} La Royal Society le otorgó la Medalla Gabor en 1991 por biología molecular, la Medalla Davy en 1998 por química, la Medalla Real en 2008 y la Medalla Copley en 2020 por el desarrollo y la aplicación de métodos de ingeniería de proteínas para proporcionar descripciones de las vías de plegamiento de proteínas a resolución atómica. ^{[ 25 ]} Es miembro internacional de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos , ^{[ 26 ]} miembro extranjero de la Sociedad Filosófica Estadounidense , miembro extranjero de la Accademia dei Lincei , miembro de la Academia Europaea , miembro honorario extranjero de la Academia Estadounidense de Artes y Ciencias y miembro de la Academia de Ciencias Médicas (FMedSci). ^{[ 27 ]} Su nominación para la Royal Society dice:

Destacado por su trabajo sobre los mecanismos de la catálisis enzimática , especialmente mediante métodos de flujo detenido y enfriado . Demostró que una relajación lenta de la quimotripsina no era un paso químico en la ruta de reacción , sino una isomerización dependiente del pH entre formas activas e inactivas, e investigó la energética y los equilibrios de la transición. Dilucidó la especificidad del grupo saliente, lo que condujo a una interpretación estructural detallada que mostró la energética de la "tensión" en el sitio de unión. Otro experimento disipó las últimas dudas sobre el papel de un intermedio tetraédrico . Más recientemente, Fersht ha estudiado un grupo de enzimas más complejo, las aminoacil-ARNt sintetasas . Demostró que su especificidad precisa depende de pasos de reconocimiento independientes consecutivos y, en condiciones apropiadas, atrapó un aminoacil-ARNt descargado transitoriamente . Fersht ha demostrado cómo la energía de unión puede usarse para mejorar la especificidad o la velocidad en una reacción enzimática, lo que llevó a una demostración de las limitaciones termodinámicas en los mecanismos del tipo "ajuste inducido". ^{[ 24 ]}

Fersht tiene doctorados honorarios de la Universidad de Uppsala (1999), ^{[ 28 ]} Vrije Universiteit Brussel (1999), el Instituto Weizmann de Ciencias (2004), la Universidad Hebrea de Jerusalén (2006) y la Universidad de Aarhus (2008). Es miembro honorario del Darwin College, Cambridge (2014) y del Jesus College, Cambridge (2017). ^{[ 10 ]}

Fersht ha recibido muchos premios y medallas, entre ellos: el Premio Aniversario de la FEBS ; el Premio Novo de Biotecnología; la Medalla Charmian de la Real Sociedad de Química ; la Conferencia y Premio Max Tishler de la Universidad de Harvard ; la Cátedra y Medalla Datta de la Federación de Sociedades Bioquímicas Europeas ; la Conferencia del Jubileo y la Medalla Harden de la Sociedad Bioquímica ; el Premio de la Fundación Feldberg, el Premio al Servicio Distinguido, el Simposio de Invierno de Biotecnología de Miami Nature ; el Premio Christian B. Anfinsen de la Sociedad de Proteínas; el Premio de Productos Naturales de la Real Sociedad de Química , el Premio Stein y Moore de la Sociedad de Proteínas; ^{[ 29 ] [ 30 ]} el Premio Bader de la Sociedad Química Estadounidense ; el Premio y Medalla Kaj Ulrik Linderstrøm-Lang ; Medalla Bijvoet del Centro Bijvoet para la Investigación Biomolecular de la Universidad de Utrecht en 2008 y la Medalla Gilbert N. Lewis de la Universidad de California, Berkeley , y la Medalla Wilhelm Exner en 2009. ^{[ 31 ]}

En 2003 fue nombrado caballero por su trabajo pionero en la ciencia de las proteínas. ^{[ 10 ]} Su mención al ser elegido miembro de la Academia de Ciencias Médicas dice:

Sir Alan Herchel Smith, catedrático de Química Orgánica en el Centro MRC de Ingeniería de Proteínas de Cambridge, es uno de los científicos de proteínas más destacados del mundo. Fue elegido miembro de la Royal Society a finales de sus treinta años, en 1983, por su trabajo que esclareció la catálisis enzimática y cómo las enzimas alcanzan una alta fidelidad en la traducción del código genético. Posteriormente, fue uno de los pioneros de la ingeniería de proteínas, desarrollándola como un procedimiento analítico para comprender las interacciones en las proteínas y la catálisis enzimática. Este enfoque radicalmente nuevo desveló las relaciones entre la estructura, la actividad y la función de las proteínas. El pleno potencial de sus métodos se hizo evidente en sus contribuciones fundamentales y de gran alcance al campo del plegamiento y la estabilidad de las proteínas. Estos estudios abrieron el camino al desarrollo de nuevas terapias para el cáncer y otras enfermedades. Actualmente trabaja en mutaciones que afectan la estabilidad y la actividad del supresor tumoral p53 y en cómo los mutantes pueden ser "rescatados" por fármacos de molécula pequeña. Sus contribuciones han sido ampliamente reconocidas a nivel nacional e internacional mediante premios de química y biología molecular, y mediante su pertenencia a academias extranjeras. ^{[ 27 ]}

Fersht se casó con Marilyn Persell en 1966 y tiene un hijo y una hija. ^{[ 10 ]} Sus pasatiempos incluyen el ajedrez , ^{[ 32 ] [ 33 ]} la relojería y la fotografía de vida silvestre . ^{[ 10 ]}