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Articulo de referencia

simportador de cloruro de sodio

El cotransportador de sodio-cloruro (también conocido como cotransportador de Na⁺ - Cl⁻ , NCC o NCCT , o como cotransportador de Na⁺ - Cl⁻ sensible a tiazidas o TSC ) es un cotr...

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El cotransportador de sodio-cloruro (también conocido como cotransportador de Na⁺ - Cl⁻ , NCC o NCCT , o como cotransportador de Na⁺ - Cl⁻ sensible a tiazidas o TSC ) es un cotransportador renal cuya función es reabsorber iones de sodio y cloruro del líquido tubular hacia las células del túbulo contorneado distal de la nefrona . Pertenece a la familia de cotransportadores SLC12 , cotransportadores de cloruro acoplados a cationes electroneutros. En humanos, está codificado por el gen SLC12A3 (miembro 3 de la familia 12 de transportadores de solutos), ubicado en 16q13 . [ 5 ]

La pérdida de la función de NCC causa el síndrome de Gitelman , una enfermedad autosómica recesiva caracterizada por pérdida de sal e hipotensión, alcalosis metabólica hipopotasémica, hipomagnesemia e hipocalciuria. [ 6 ] Se han identificado más de cien mutaciones diferentes en el gen NCC.

Biología molecular

El simportador de cloruro de sodio o NCC es un miembro de la familia de cotransportadores SLC12 de cotransportadores de cloruro acoplados a cationes electroneutros, junto con los cotransportadores de cloruro de potasio (cotransportadores K + -Cl− o KCC), los cotransportadores de cloruro de sodio-potasio (cotransportadores Na + -K + -Cl− o NKCC) y el miembro huérfano CIP ( proteína de interacción con el cotransportador ) y CCC9 . La secuencia de proteínas del simportador de cloruro de sodio tiene un alto grado de identidad entre diferentes especies de mamíferos (más del 90% entre humanos, ratas y ratones). El gen SLC12A3 codifica una proteína de 1002 a 1030 residuos de aminoácidos . NCC es una proteína transmembrana , que se presume tiene un núcleo hidrofóbico de 10 o 12 dominios transmembrana con dominios intracelulares en los extremos amino y carboxilo . Se desconoce la estructura exacta de la proteína NCC, ya que aún no se ha cristalizado . La proteína NCC forma homodímeros en la membrana plasmática.

La N-glicosilación se produce en dos sitios de un largo bucle extracelular que conecta dos dominios transmembrana dentro del núcleo hidrofóbico. Esta modificación postraduccional es necesaria para el correcto plegamiento y transporte de la proteína a la membrana plasmática . [ 7 ]

Función

Debido a que el NCC se localiza en la membrana apical del túbulo contorneado distal de la nefrona, se orienta hacia la luz del túbulo y está en contacto con el líquido tubular. Utilizando el gradiente de sodio a través de la membrana apical de las células del túbulo contorneado distal, el simportador de sodio-cloruro transporta Na + y Cl− desde el líquido tubular hacia estas células. Posteriormente, el Na + es bombeado fuera de la célula hacia el torrente sanguíneo por la Na + -K + ATPasa ubicada en la membrana basal , y el Cl− sale de las células a través del canal de cloruro basolateral ClC-Kb . El simportador de sodio-cloruro es responsable de la absorción del 5% de la sal filtrada en el glomérulo . Se sabe que la actividad del NCC tiene dos mecanismos de control que afectan el tráfico de proteínas a la membrana plasmática y la cinética del transportador mediante la fosforilación y desfosforilación de residuos de serina/treonina conservados.

Dado que la NCC debe estar en la membrana plasmática para funcionar, su actividad puede regularse aumentando o disminuyendo la cantidad de proteína en dicha membrana. Algunos moduladores de la NCC, como las quinasas WNK3 y WNK4, pueden regular la cantidad de NCC en la superficie celular induciendo la inserción o la eliminación, respectivamente, de la proteína de la membrana plasmática. [ 8 ] [ 9 ]

Además, muchos residuos de NCC pueden fosforilarse o desfosforilarse para activar o inhibir la captación de Na + y Cl− por NCC . Otros moduladores de NCC, como el agotamiento intracelular de cloruro, la angiotensina II , la aldosterona y la vasopresina , pueden regular la actividad de NCC fosforilando residuos de serina/treonina conservados. [ 10 ] [ 11 ] [ 12 ] La actividad de NCC puede ser inhibida por tiazidas , razón por la cual este simportador también se conoce como cotransportador de Na + -Cl− sensible a tiazidas . [ 5 ]

Patología

Síndrome de Gitelman

La pérdida de la función de NCC se asocia con el síndrome de Gitelman , una enfermedad autosómica recesiva caracterizada por pérdida de sal e hipotensión, alcalosis metabólica hipopotasémica, hipomagnesemia e hipocalciuria. [ 6 ]

Se han descrito más de cien mutaciones diferentes en el gen NCC como causantes del síndrome de Gitelman, incluyendo mutaciones sin sentido , con cambio de marco de lectura , en el sitio de empalme y de sentido erróneo. Existen dos tipos diferentes de mutaciones dentro del grupo de mutaciones de sentido erróneo que causan la pérdida de la función de NCC. Las mutaciones de tipo I causan una pérdida completa de la función de NCC, en la que la proteína sintetizada no se glicosila correctamente. La proteína NCC que alberga mutaciones de tipo I se retiene en el retículo endoplasmático y no puede transportarse a la superficie celular. [ 13 ] Las mutaciones de tipo II causan una pérdida parcial de la función de NCC en la que el cotransportador se transporta a la superficie celular pero tiene una inserción alterada en la membrana plasmática. El NCC que alberga mutaciones de tipo II tiene propiedades cinéticas normales pero está presente en cantidades menores en la superficie celular, lo que resulta en una menor captación de sodio y cloruro. [ 14 ] El NCC que alberga mutaciones de tipo II todavía está bajo el control de sus moduladores y aún puede aumentar o disminuir su actividad en respuesta a estímulos, mientras que las mutaciones de tipo I causan una pérdida completa de la función y regulación del cotransportador. [ 15 ] Sin embargo, en algunos pacientes con síndrome de Gitelman, no se han encontrado mutaciones en el gen NCC a pesar de un estudio genético exhaustivo.

Hipertensión y presión arterial

También se ha implicado a NCC en el control de la presión arterial en la población general, con polimorfismos comunes y mutaciones raras que alteran la función de NCC, la reabsorción renal de sal y, presumiblemente, la presión arterial. Se ha descubierto que los individuos con mutaciones raras en genes responsables del control de la sal en el riñón, incluido NCC, tienen una presión arterial más baja que los controles . [ 16 ] NCC que alberga estas mutaciones tiene una función menor que el cotransportador de tipo silvestre, aunque algunas mutaciones encontradas en individuos de la población general parecen ser menos perjudiciales para la función del cotransportador que las mutaciones en individuos con síndrome de Gitelman. [ 15 ]

Además, los portadores heterocigotos de mutaciones que causan el síndrome de Gitelman (es decir, individuos que tienen una mutación en uno de los dos alelos y no padecen la enfermedad) tienen una presión arterial más baja que los no portadores de la misma familia. [ 17 ]

Pseudohipoaldosteronismo tipo II

El pseudohipoaldosteronismo tipo II (PHA2), también conocido como síndrome de Gordon o hipertensión hiperpotasémica familiar (FHHt), es una enfermedad autosómica dominante en la que hay un aumento en la actividad de NCC que conduce a baja estatura, aumento de la presión arterial , aumento de los niveles séricos de K + , aumento de la excreción urinaria de calcio y acidosis metabólica hiperclorémica. Sin embargo, el PHA2 no es causado por mutaciones dentro del gen SLC12A3 (correspondiente a NCC), sino por mutaciones en los reguladores de NCC WNK1 , WNK4 , KLHL3 y CUL3 . [ 18 ] Los pacientes responden bien al tratamiento con diuréticos de tipo tiazídico.

Véase también

Referencias

  1. 1 2 3 GRCh38: Versión 89 de Ensembl: ENSG00000070915 – Ensembl , mayo de 2017
  2. 1 2 3 GRCm38: Versión 89 de Ensembl: ENSMUSG00000031766 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ↑ "Referencia humana de PubMed:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ↑ "Referencia de PubMed sobre el ratón:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE . UU .
  5. 1 2 Mastroianni N, De Fusco M, Zollo M, Arrigo G, Zuffardi O, Bettinelli A, et al. (agosto de 1996). "Clonación molecular, patrón de expresión y localización cromosómica del cotransportador humano sensible a tiazidas de Na-Cl (SLC12A3)". Genomics . 35 (3): 486– 493. doi : 10.1006/geno.1996.0388 . PMID 8812482 .  
  6. 1 2 Knoers NV, Levtchenko EN (julio de 2008). "Síndrome de Gitelman" . Orphanet Journal of Rare Diseases . 3 : 22. doi : 10.1186/1750-1172-3-22 . PMC 2518128. PMID 18667063 .  
  7. ↑ Gamba G (octubre de 2009). "El cotransportador Na+-Cl- sensible a tiazidas: biología molecular, propiedades funcionales y regulación por WNK" . American Journal of Physiology. Renal Physiology . 297 (4): F838– F848. doi : 10.1152/ajprenal.00159.2009 . PMC 3350128. PMID 19474192 .  
  8. ↑ Rinehart J, Kahle KT, de Los Heros P, Vazquez N, Meade P, Wilson FH, et al. (noviembre de 2005). "La quinasa WNK3 es un regulador positivo de NKCC2 y NCC, cotransportadores renales de cationes-Cl- necesarios para la homeostasis normal de la presión arterial" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 102 (46): 16777– 16782. Bibcode : 2005PNAS..10216777R . doi : 10.1073/pnas.0508303102 . PMC 1283841. PMID 16275913 .   
  9. ↑ Zhou B, Zhuang J, Gu D, Wang H, Cebotaru L, Guggino WB, et al. (enero de 2010). "WNK4 mejora la degradación de NCC a través de una vía lisosomal mediada por sortilina" . Journal of the American Society of Nephrology . 21 (1): 82– 92. doi : 10.1681/ASN.2008121275 . PMC 2799281. PMID 19875813 .   
  10. ↑ Pacheco-Alvarez D, Cristóbal PS, Meade P, Moreno E, Vazquez N, Muñoz E, et al. (septiembre de 2006). "El cotransportador Na+:Cl- se activa y fosforila en el dominio amino-terminal tras el agotamiento intracelular de cloruro" . The Journal of Biological Chemistry . 281 (39): 28755– 28763. doi : 10.1074/jbc.M603773200 . PMID 16887815 .  
  11. ↑ van der Lubbe N, Lim CH, Fenton RA, Meima ME, Jan Danser AH, Zietse R, et al. (enero de 2011). "La angiotensina II induce la fosforilación del cotransportador de cloruro de sodio sensible a tiazidas independientemente de la aldosterona" . Kidney International . 79 (1): 66–76 . doi : 10.1038/ki.2010.290 . PMID 20720527 .  
  12. ↑ Pedersen NB, Hofmeister MV, Rosenbaek LL, Nielsen J, Fenton RA (julio de 2010). "La vasopresina induce la fosforilación del cotransportador de cloruro de sodio sensible a tiazidas en el túbulo contorneado distal" . Kidney International . 78 (2): 160–169 . doi : 10.1038/ki.2010.130 . PMID 20445498 . 
  13. ↑ De Jong JC, Van Der Vliet WA, Van Den Heuvel LP, Willems PH, Knoers NV, Bindels RJ (junio de 2002). "Expresión funcional de mutaciones en el cotransportador humano de NaCl: evidencia de mecanismos de enrutamiento alterados en el síndrome de Gitelman" . Journal of the American Society of Nephrology . 13 (6): 1442– 1448. doi : 10.1097/01.ASN.0000017904.77985.03 . PMID 12039972 . 
  14. ↑ Sabath E, Meade P, Berkman J, de los Heros P, Moreno E, Bobadilla NA, et al. (agosto de 2004). "Fisiopatología de las mutaciones funcionales del cotransportador de Na-Cl sensible a tiazidas en la enfermedad de Gitelman". American Journal of Physiology. Renal Physiology . 287 (2): F195– F203. doi : 10.1152/ajprenal.00044.2004 . PMID 15068971 .  
  15. 1 2 Acuña R, Martínez-de-la-Maza L, Ponce-Coria J, Vázquez N, Ortal-Vite P, Pacheco-Alvarez D, et al. (Marzo de 2011). "Mutaciones raras en SLC12A1 y SLC12A3 protegen contra la hipertensión al reducir la actividad de los cotransportadores de sal renal". Revista de hipertensión . 29 (3): 475– 483. doi : 10.1097/HJH.0b013e328341d0fd . PMID 21157372 . S2CID 205630437 .   
  16. ↑ Ji W, Foo JN, O'Roak BJ, Zhao H, Larson MG, Simon DB, et al. (mayo de 2008). "Mutaciones independientes raras en genes de manejo renal de sal contribuyen a la variación de la presión arterial" . Nature Genetics . 40 (5): 592– 599. doi : 10.1038/ng.118 . PMC 3766631. PMID 18391953 .   
  17. ↑ Fava C, Montagnana M, Rosberg L, Burri P, Almgren P, Jönsson A, et al. (febrero de 2008). "Los sujetos heterocigotos para la pérdida genética de función del cotransportador sensible a tiazidas tienen presión arterial reducida". Human Molecular Genetics . 17 (3): 413– 418. doi : 10.1093/hmg/ddm318 . PMID 17981812 .  
  18. ↑ Boyden LM, Choi M, Choate KA, Nelson-Williams CJ, Farhi A, Toka HR, et al. (enero de 2012). " Las mutaciones en kelch-like 3 y cullin 3 causan hipertensión y anomalías electrolíticas" . Nature . 482 (7383): 98– 102. Bibcode : 2012Natur.482...98B . doi : 10.1038/nature10814 . PMC 3278668. PMID 22266938 .   

Lecturas adicionales

  • Kamdem LK, Hamilton L, Cheng C, Liu W, Yang W, Johnson JA, et  al. (junio de 2008). "Predictores genéticos de hipertensión inducida por glucocorticoides en niños con leucemia linfoblástica aguda". Farmacogenética y Genómica . 18 (6): 507– 514. doi : 10.1097/FPC.0b013e3282fc5801 . PMID 18496130. S2CID 1251203 .  
  • Coto E, Arriba G, García-Castro M, Santos F, Corao AI, Díaz M, et  al. (2009). "Hallazgos clínicos y analíticos en el síndrome de Gitelman asociado con homocigosidad para la mutación c.1925 G>A SLC12A3". American Journal of Nephrology . 30 (3): 218– 221. doi : 10.1159/000218104 . PMID 19420906. S2CID 41050205 .  
  • Yasujima M, Tsutaya S (abril de 2009). "[Análisis mutacional de un gen cotransportador de Na-Cl sensible a tiazidas (SLC12A3) en una población japonesa: el Proyecto de Promoción de la Salud de Iwaki]". Rinsho Byori. The Japanese Journal of Clinical Pathology . 57 (4): 391– 396. PMID 19489442 . 
  • Shao L, Liu L, Miao Z, Ren H, Wang W, Lang Y, et  al. (2008). "Una nueva mutación de empalme de SLC12A3 que omite dos exones y un análisis preliminar de variantes de empalme alternativas en el riñón humano". American Journal of Nephrology . 28 (6): 900– 907. doi : 10.1159/000141932 . PMID 18580052. S2CID 19321638 .  
  • van Rijn-Bikker PC, Mairuhu G, van Montfrans GA, Sijbrands EJ, Zwinderman AH, Guchelaar HJ, et  al. (Diciembre de 2009). "Los factores genéticos son determinantes relevantes e independientes de los efectos de los fármacos antihipertensivos en una población multirracial" . Revista Estadounidense de Hipertensión . 22 (12): 1295– 1302. doi : 10.1038/ajh.2009.192 . PMID 19779464 . 
  • Shao L, Ren H, Wang W, Zhang W, Feng X, Li X, et  al. (2008). "Nuevas mutaciones de SLC12A3 en pacientes chinos con síndrome de Gitelman". Nephron. Physiology . 108 (3): 29– 36. doi : 10.1159/000117815 . PMID 18287808 . S2CID 25283004 .  
  • Ji W, Foo JN, O'Roak BJ, Zhao H, Larson MG, Simon DB, et  al. (mayo de 2008). " Mutaciones independientes raras en genes de manejo renal de sal contribuyen a la variación de la presión arterial" . Nature Genetics . 40 (5): 592– 599. doi : 10.1038/ng.118 . PMC 3766631. PMID 18391953 .  
  • Riveira-Munoz E, Devuyst O, Belge H, Jeck N, Strompf L, Vargas-Poussou R, et  al. (octubre de 2008). "Evaluación de PVALB como gen candidato para casos negativos de síndrome de Gitelman SLC12A3" . Nefrología, diálisis, trasplante . 23 (10): 3120–3125 . doi : 10.1093/ndt/gfn229 . PMID 18469313 . 
  • Zhou B, Zhuang J, Gu D, Wang H, Cebotaru L, Guggino WB, et  al. (enero de 2010). "WNK4 mejora la degradación de NCC a través de una vía lisosomal mediada por sortilina" . Journal of the American Society of Nephrology . 21 (1): 82– 92. doi : 10.1681/ASN.2008121275 . PMC 2799281. PMID 19875813 .  
  • Hsu YJ, Yang SS, Chu NF, Sytwu HK, Cheng CJ, Lin SH (abril de 2009). "Mutaciones heterocigotas del cotransportador de cloruro de sodio en niños chinos: prevalencia y asociación con la presión arterial" . Nefrología, diálisis y trasplante . 24 (4): 1170–1175 . doi : 10.1093/ndt/gfn619 . PMID 19033254 . 
  • Nozu K, Iijima K, Nozu Y, Ikegami E, Imai T, Fu XJ, et  al. (noviembre de 2009). "Una mutación intrónica profunda en el gen SLC12A3 conduce al síndrome de Gitelman" . Investigación pediátrica . 66 (5): 590– 593. doi : 10.1203/PDR.0b013e3181b9b4d3 . PMID 19668106 . 
  • Ng DP, Nurbaya S, Choo S, Koh D, Chia KS, Krolewski AS (julio de 2008). "Es improbable que la variación genética en el locus SLC12A3 explique el riesgo de nefropatía diabética avanzada en caucásicos con diabetes tipo 2" . Nefrología, diálisis y trasplante . 23 (7): 2260–2264 . doi : 10.1093/ndt/gfm946 . PMID 18263927 . 
  • Aoi N, Nakayama T, Sato N, Kosuge K, Haketa A, Sato M, et  al. (mayo de 2008). "Estudio de casos y controles sobre el papel del gen del síndrome de Gitelman en la hipertensión esencial" . Endocrine Journal . 55 (2): 305– 310. doi : 10.1507/endocrj.K07E-021 . PMID 18362449 . 
  • Qin L, Shao L, Ren H, Wang W, Pan X, Zhang W, et al. (febrero de 2009). "  Identificación de cinco nuevas variantes en el gen del cotransportador de NaCl sensible a tiazidas en pacientes chinos con síndrome de Gitelman". Nefrología . 14 (1): 52– 58. doi : 10.1111/j.1440-1797.2008.01042.x . PMID 19207868. S2CID 38008467 .  
  • Ridker PM, Paré G, Parker AN, Zee RY, Miletich JP, Chasman DI (febrero de 2009). "Polimorfismo en la región del gen CETP, colesterol HDL y riesgo de infarto de miocardio futuro: análisis de todo el genoma entre 18 245 mujeres inicialmente sanas del Estudio de Salud del Genoma de la Mujer" . Circulation : Cardiovascular Genetics . 2 (1): 26– 33. doi : 10.1161/CIRCGENETICS.108.817304 . PMC 2729193. PMID 20031564 .  
  • Richardson C, Rafiqi FH, Karlsson HK, Moleleki N, Vandewalle A, Campbell DG, et  al. (marzo de 2008). " Activación del cotransportador Na+-Cl- sensible a tiazidas por las quinasas SPAK y OSR1 reguladas por WNK" . Journal of Cell Science . 121 (Pt 5): 675–684 . doi : 10.1242/jcs.025312 . PMID 18270262. S2CID 33009059 .  
  • Wang XF, Lin RY, Wang SZ, Zhang LP, Qian J, Lu DR, et  al. (febrero de 2008). "Estudio de asociación de variantes en dos genes de canales iónicos (TSC y CLCNKB) e hipertensión en dos grupos étnicos del noroeste de China". Clinica Chimica Acta; Revista Internacional de Química Clínica . 388 ( 1–2 ): 95–98 . doi : 10.1016/j.cca.2007.10.017 . PMID 17997379 . 
  • Miao Z, Gao Y, Bindels RJ, Yu W, Lang Y, Chen N, et  al. (agosto de 2009). "Coexistencia de aldosteronismo primario normotensivo en dos pacientes con síndrome de Gitelman y nuevas mutaciones del cotransportador de Na-Cl sensibles a tiazidas" . European Journal of Endocrinology . 161 (2): 275– 283. doi : 10.1530/EJE-09-0271 . hdl : 2066/80977 . PMID 19451210 . 
  • Zhan YY, Jiang X, Lin G, Li J, Sheng HH, Xiao HS, et  al. (Diciembre de 2007). "[Asociación de polimorfismos del gen cotransportador de Na + -Cl * sensible a tiazidas con el riesgo de hipertensión esencial]". Zhonghua Yi Xue Yi Chuan Xue Za Zhi = Zhonghua Yixue Yichuanxue Zazhi = Revista China de Genética Médica . 24 (6): 703– 705. PMID 18067089 .