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Trasplante de microbiota fecal

El trasplante de microbiota fecal ( TMF ), también conocido como trasplante de heces , [ 2 ] es el proceso de transferir bacterias fecales y otros microbios de un individuo sano...

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El trasplante de microbiota fecal ( TMF ), también conocido como trasplante de heces , [ 2 ] es el proceso de transferir bacterias fecales y otros microbios de un individuo sano a un individuo enfermo. El TMF es un tratamiento eficaz para la infección por Clostridioides difficile (ICD). [ 3 ] [ 4 ] [ 5 ] Para la ICD recurrente, el TMF es más eficaz que la vancomicina sola y puede mejorar el resultado después de la primera infección índice. [ 3 ] [ 5 ] [ 6 ]

Los efectos secundarios incluyen un riesgo de infecciones ; por lo tanto, los donantes deben someterse a pruebas de detección de patógenos . [ 7 ]

Con la creciente prevalencia de la infección por C. difficile (ICD), el trasplante de microbiota fecal (TMF) está ganando relevancia. Algunos expertos abogan por que se convierta en la terapia de primera línea para la ICD. [ 8 ] El TMF se ha utilizado experimentalmente para tratar otras enfermedades gastrointestinales, como la colitis, el estreñimiento, el síndrome del intestino irritable y afecciones neurológicas , como la esclerosis múltiple y la enfermedad de Parkinson . [ 9 ] [ 10 ] En Estados Unidos , las heces humanas se regulan como fármaco experimental desde 2013. En el Reino Unido , la regulación del TMF está bajo la jurisdicción de la Agencia Reguladora de Medicamentos y Productos Sanitarios . [ 11 ]

Usos médicos

Infección por Clostridioides difficile

Micrografía electrónica de barrido de bacterias Clostridioides difficile de una muestra de heces.

El trasplante de microbiota fecal tiene una eficacia aproximada del 85-90% en personas con infección por Clostridium difficile (ICD) en quienes los antibióticos no han funcionado o en quienes la enfermedad reaparece después del tratamiento con antibióticos. [ 12 ] [ 13 ] La mayoría de los pacientes se recuperan con un solo tratamiento de trasplante de microbiota fecal. [ 8 ] [ 14 ] [ 15 ]

Un estudio de 2009 encontró que el trasplante de microbiota fecal (TMF) era un procedimiento eficaz y sencillo que resultaba más rentable que la administración continua de antibióticos y reducía la incidencia de resistencia a los antibióticos . [ 16 ]

Considerada en su momento una "terapia de último recurso" por algunos profesionales médicos, debido a su naturaleza inusual e invasiva en comparación con los antibióticos, el riesgo potencial percibido de transmisión de infecciones y la falta de cobertura de Medicare para las heces de donantes, las declaraciones de posición de especialistas en enfermedades infecciosas y otras sociedades [ 14 ] han avanzado hacia su aceptación como terapia estándar para la CDI recurrente y hacia Medicare de EE. UU. [ 17 ]

Se ha recomendado que el trasplante de microbiota fecal endoscópico se eleve al tratamiento de primera línea para personas con deterioro y recaída grave de la infección por C. difficile . [ 8 ]

En noviembre de 2022, el FMT (Biomictra) fue aprobado para uso médico en Australia, [ 1 ] [ 18 ] y la microbiota fecal viva (Rebyota) fue aprobada para uso médico en los Estados Unidos. [ 19 ]

Las esporas de microbiota fecal vivas (Vowst) fueron aprobadas para uso médico en los Estados Unidos en abril de 2023. [ 20 ] [ 21 ] Es el primer producto de microbiota fecal que se toma por vía oral . [ 20 ]

Colitis ulcerosa

En mayo de 1988, el profesor australiano Thomas Borody trató al primer paciente con colitis ulcerosa mediante trasplante de microbiota fecal (TMF), lo que condujo a la resolución duradera de los síntomas. [ 22 ] Posteriormente, Justin D. Bennet publicó el primer informe de caso que documentaba la reversión de su propia colitis mediante TMF. [ 23 ] Si bien C. difficile se erradica fácilmente con una sola infusión de TMF, generalmente no ocurre lo mismo con la colitis ulcerosa. La experiencia publicada sobre el tratamiento de la colitis ulcerosa con TMF muestra en gran medida que se requieren infusiones múltiples y recurrentes para lograr una remisión prolongada o la curación. [ 22 ] [ 24 ]

Fibromialgia y síndrome del intestino irritable

Una revisión de 2024 encontró que el trasplante de microbiota fecal puede reducir la intensidad del dolor y mejorar la fatiga y la calidad de vida en pacientes con fibromialgia . [ 25 ] [ 26 ] [ 27 ] Una revisión de 2023 encontró que el trasplante de microbiota fecal mejoró los síntomas del síndrome del intestino irritable en comparación con un placebo. [ 28 ]

Efectos adversos

Los efectos adversos no se comprendían bien en 2016. [ 29 ] Estos incluían infecciones bacterianas de la sangre , fiebre, síndrome similar al SIRS , exacerbación de la enfermedad inflamatoria intestinal en personas que también padecían dicha afección y molestias gastrointestinales leves que generalmente se resuelven poco después del procedimiento, como flatulencia, diarrea , irregularidades intestinales, distensión/hinchazón abdominal, dolor/sensibilidad abdominal, estreñimiento, calambres y náuseas. [ 29 ] [ 30 ] También existe la preocupación de que pueda propagar la COVID-19 . [ 31 ]

En 2019, una persona falleció en Estados Unidos tras recibir un trasplante de microbiota fecal (TMF) que contenía bacterias resistentes a los medicamentos, y otra persona que recibió el mismo trasplante también resultó infectada. [ 32 ] [ 33 ] La Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos (FDA) emitió una advertencia sobre las consecuencias potencialmente mortales del trasplante de material procedente de donantes que no habían sido sometidos a un control adecuado. [ 32 ]

Técnica

Existen guías de consenso basadas en la evidencia para la administración óptima del trasplante de microbiota fecal (TMF). Estos documentos describen el procedimiento del TMF, incluyendo la preparación del material, la selección y evaluación del donante y la administración del TMF. [ 11 ] [ 14 ] [ 34 ] [ 35 ]

La microbiota intestinal comprende todos los microorganismos que residen a lo largo del tracto gastrointestinal, incluidos los organismos comensales, simbióticos y patógenos. El trasplante de microbiota fecal (TMF) consiste en la transferencia de material fecal que contiene bacterias y antibacterianos naturales de un individuo sano a un receptor enfermo. [ 14 ]

Selección de donantes

La preparación para el procedimiento requiere una cuidadosa selección y evaluación del donante potencial. A menudo se eligen familiares cercanos debido a la facilidad de la evaluación; [ 14 ] [ 34 ] [ 36 ] sin embargo, en el caso del tratamiento de C. diff. activo , los miembros de la familia y los contactos íntimos pueden ser más propensos a ser portadores. [ 14 ] Esta evaluación incluye cuestionarios de historial médico, detección de diversas enfermedades crónicas (p. ej. , síndrome del intestino irritable , enfermedad de Crohn , cáncer gastrointestinal , etc.), [ 34 ] [ 37 ] [ 38 ] [ 39 ] y pruebas de laboratorio para infecciones gastrointestinales patógenas (p. ej., CMV , C. diff. , salmonela , giardia , parásitos gastrointestinales, etc.). [ 14 ] [ 34 ] [ 38 ]

Preparación de la muestra

No se han acordado estándares de laboratorio, [ 38 ] por lo que las recomendaciones varían en cuanto al tamaño de la muestra a preparar, que va de 30 a 100 gramos (1,1 a 3,5 onzas) de material fecal para un tratamiento eficaz. [ 13 ] [ 34 ] [ 36 ] [ 39 ] Se utiliza heces frescas para aumentar la viabilidad de las bacterias dentro de las heces [ 38 ] [ 39 ] y las muestras se preparan dentro de 6 a 8 horas. [ 34 ] [ 38 ] [ 39 ] Luego, la muestra se diluye con 2,5 a 5 veces el volumen de la muestra con solución salina normal, [ 34 ] [ 38 ] agua estéril, [ 34 ] [ 38 ] o leche al 4%. [ 14 ] Algunos lugares mezclan la muestra y el solvente con un mortero y una mano de mortero, [ 39 ] y otros usan una licuadora. [ 34 ] [ 38 ] [ 39 ] Existe preocupación por el uso de la licuadora debido a la introducción de aire que puede disminuir la eficacia [ 9 ] así como la aerosolización de las heces que contaminan el área de preparación. [ 34 ] [ 39 ] La suspensión se filtra a través de un filtro y se transfiere a un recipiente de administración. [ 34 ] [ 38 ] [ 39 ] Si la suspensión se va a utilizar más tarde, se puede congelar después de diluirla con glicerol al 10% , [ 34 ] [ 38 ] [ 39 ] y utilizarla sin pérdida de eficacia en comparación con la muestra fresca. [ 34 ] [ 36 ] El material de trasplante fecal se prepara y administra en un entorno clínico para garantizar que se tomen las precauciones. [ 9 ]

Administración

Después de preparar las heces en suspensión, el material fecal puede administrarse a través de sondas nasogástricas y nasoduodenales, o a través de un colonoscopio o como enema de retención . [ 14 ]

Mecanismo de acción

Una hipótesis sobre el trasplante de microbiota fecal se basa en el concepto de interferencia bacteriana, es decir, el uso de bacterias inocuas para desplazar organismos patógenos , como por ejemplo mediante la exclusión competitiva de nichos. [ 40 ] En el caso de la CDI, el patógeno C. difficile es identificable. [ 41 ] Recientemente, en un estudio piloto de cinco pacientes, se demostró que el filtrado fecal estéril tenía una eficacia comparable a la del MMF convencional en el tratamiento de la CDI recurrente. [ 42 ] La conclusión de este estudio fue que los componentes solubles del filtrado (como bacteriófagos , metabolitos y/o componentes bacterianos, como enzimas ) pueden ser los mediadores clave de la eficacia del MMF, en lugar de las bacterias intactas. Ahora se ha demostrado que el valerato , un ácido graso de cadena corta, se restaura en muestras fecales humanas de pacientes con CDI y en un modelo de biorreactor de CDI recurrente mediante el MMF, pero no mediante la suspensión de antibióticos sola; [ 43 ] por lo tanto, este puede ser un mediador clave de la eficacia del MMF. Otros estudios han identificado cambios de inicio rápido pero bien mantenidos en el perfil de bacteriófagos intestinales después de un FMT exitoso (con colonización del receptor con bacteriófagos del donante), [ 44 ] [ 45 ] y esta es, por lo tanto, otra área clave de interés.

Por el contrario, en el caso de otras afecciones como la colitis ulcerosa , aún no se ha identificado un único culpable. [ 46 ] Sin embargo, el análisis de los cambios en el microbioma y el metaboloma intestinales tras el trasplante de microbiota fecal como tratamiento para la colitis ulcerosa ha identificado algunos posibles candidatos de interés. [ 47 ]

Historia

El primer uso de heces de donantes como agente terapéutico para la intoxicación alimentaria y la diarrea fue registrado en el Manual de Medicina de Urgencias por un hombre chino, Hong Ge, en el siglo IV. Mil doscientos años después, el médico de la dinastía Ming, Li Shizhen, utilizó la "sopa amarilla" (también conocida como "jarabe dorado"), que contenía heces frescas, secas o fermentadas, para tratar enfermedades abdominales. [ 48 ] La "sopa amarilla" se preparaba con materia fecal y agua, y la persona la bebía. [ 49 ]

El consumo de "heces de camello frescas y tibias " también ha sido recomendado por los beduinos como remedio para la disentería bacteriana ; su eficacia, probablemente atribuible a la subtilisina antimicrobiana producida por Bacillus subtilis , fue confirmada anecdóticamente por soldados alemanes del Afrika Korps durante la Segunda Guerra Mundial . [ 50 ] Sin embargo, es probable que esta historia sea un mito; investigaciones independientes no pudieron verificar ninguna de estas afirmaciones. [ 51 ]

El primer uso del TMF en la medicina occidental fue publicado en 1958 por Ben Eiseman y sus colegas, un equipo de cirujanos de Colorado, quienes trataron a cuatro personas gravemente enfermas con colitis pseudomembranosa fulminante (antes de que se conociera la causa por C. difficile ) utilizando enemas fecales, lo que resultó en una rápida recuperación. [ 52 ] Durante más de dos décadas, el TMF ha sido proporcionado como una opción de tratamiento en el Centro de Enfermedades Digestivas en Five Dock, Australia , por Thomas Borody , el defensor actual del TMF. En mayo de 1988, su grupo trató al primer paciente con colitis ulcerosa utilizando TMF, lo que resultó en la resolución completa de todos los signos y síntomas a largo plazo. [ 22 ] En 1989 trataron a un total de 55 pacientes con estreñimiento, diarrea, dolor abdominal, colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn con TMF. Después del TMF, 20 pacientes fueron considerados "curados" y otros nueve pacientes tuvieron una reducción de los síntomas. [ 53 ] Los trasplantes de heces se consideran aproximadamente un 90 por ciento efectivos en aquellos con casos graves de colonización por C. difficile , en quienes los antibióticos no han funcionado. [ 12 ]

El primer ensayo controlado aleatorizado sobre la infección por C. difficile se publicó en enero de 2013. [ 3 ] El estudio se detuvo antes de tiempo debido a la efectividad del FMT, con un 81 % de los pacientes que lograron la curación después de una sola infusión y más del 90 % que lograron la curación después de una segunda infusión.

Desde entonces, varias instituciones han ofrecido el TMF como una opción terapéutica para diversas afecciones. [ 22 ]

Sociedad y cultura

Regulación

El interés en el trasplante de microbiota fecal (TMF) creció en 2012 y 2013, según lo medido por el número de ensayos clínicos y publicaciones científicas. [ 54 ]

En Estados Unidos , la FDA anunció en febrero de 2013 que celebraría una reunión pública titulada "Microbiota fecal para trasplante", que tuvo lugar del 2 al 3 de mayo de 2013. [ 55 ] [ 56 ] En mayo de 2013, la FDA también anunció que había estado regulando el material fecal humano como medicamento. [ 57 ] La Asociación Americana de Gastroenterología (AGA), el Colegio Americano de Gastroenterología (ACG), la Sociedad Americana de Endoscopia Gastrointestinal (ASGE) y la Sociedad Norteamericana de Gastroenterología, Hepatología y Nutrición Pediátrica (NASPGHAN) solicitaron aclaraciones, y el Centro de Evaluación e Investigación de Productos Biológicos (CBER) de la FDA declaró que el FMT se encuentra dentro de la definición de un producto biológico según lo definido en la Ley del Servicio de Salud Pública y la definición de un medicamento en el sentido de la Ley Federal de Alimentos, Medicamentos y Cosméticos . [ 58 ] Argumentó que, dado que el TMF se utiliza para prevenir, tratar o curar una enfermedad o afección, y está destinado a afectar la estructura o cualquier función del cuerpo, "un producto para tal uso" requeriría una solicitud de Nuevo Fármaco en Investigación (IND). [ 58 ]

En julio de 2013, la FDA emitió una política de cumplimiento ("guía") con respecto al requisito de IND para el uso de FMT para tratar la infección por C. difficile que no responde a las terapias estándar ( 78 FR 42965 , 18 de julio de 2013). [ 59 ]

En marzo de 2014, la FDA emitió una propuesta de actualización (llamada "borrador de guía") que, una vez finalizada, pretende reemplazar la política de aplicación de julio de 2013 para el TMF para tratar infecciones por C. difficile que no responden a las terapias estándar. Propuso un período de aplicación discrecional provisional, si 1) se utiliza el consentimiento informado, mencionando el aspecto de investigación y los riesgos, 2) el donante de heces es conocido por la persona con la afección o el médico, y 3) el donante de heces y las heces son examinadas y analizadas bajo la dirección del médico ( 79 FR 10814 , 26 de febrero de 2014). [ 60 ] Algunos médicos y personas que desean utilizar el TMF han estado preocupados de que la propuesta, si se finaliza, cierre el puñado de bancos de heces que han surgido, utilizando donantes anónimos y enviando a proveedores a cientos de millas de distancia. [ 54 ] [ 61 ] [ 62 ]

A partir de 2015El trasplante de microbiota fecal (TMF) para infecciones recurrentes por C. difficile se puede realizar sin necesidad de cribado obligatorio de donantes y heces, mientras que el TMF para otras indicaciones no se puede realizar sin una autorización de investigación de nuevos fármacos (IND). [ 57 ]

La FDA ha emitido tres alertas de seguridad con respecto a la transmisión de patógenos. La primera alerta, emitida en junio de 2019, describió la transmisión de un organismo multirresistente a los medicamentos a partir de heces de un donante, lo que provocó la muerte de una persona. [ 63 ] La segunda alerta, emitida en marzo de 2020, se refería al trasplante de microbiota fecal (TMF) producido a partir de heces de donantes analizadas incorrectamente en un banco de heces, lo que resultó en varias hospitalizaciones y dos muertes. [ 64 ] Una alerta de seguridad a finales de marzo de 2020 se debió a la preocupación por la transmisión de COVID-19 en las heces de los donantes. [ 65 ]

En noviembre de 2022, la Administración Australiana de Productos Terapéuticos aprobó la microbiota fecal bajo la marca Biomictra , [ 1 ] [ 18 ] y la FDA de EE. UU. aprobó un tratamiento específico de microbiota fecal para C. difficile bajo la marca Rebyota , [ 19 ] administrado por vía rectal. En abril de 2023, la FDA aprobó una cápsula de esporas vivas que se puede tomar por vía oral, bajo la marca Vowst . [ 20 ] [ 66 ]

Bancos de heces

En 2012, un equipo de investigadores del Instituto Tecnológico de Massachusetts fundó OpenBiome , el primer banco público de heces en los Estados Unidos. [ 67 ]

En toda Europa, han surgido numerosos bancos de heces para atender la creciente demanda. Si bien existe consenso, [ 34 ] los procedimientos operativos estándar aún difieren. Las instituciones en los Países Bajos han publicado sus protocolos para la gestión del trasplante de microbiota fecal (TMF), [ 39 ] y en Dinamarca las instituciones gestionan el TMF de acuerdo con la Directiva Europea sobre Tejidos y Células. [ 38 ]

Nombres

Los términos anteriores para el procedimiento incluyen bacterioterapia fecal , transfusión fecal , trasplante fecal , trasplante de heces , enema fecal e infusión de probióticos humanos ( IPH ). Dado que el procedimiento implica la restauración completa de toda la microbiota fecal, no solo un agente o una combinación de agentes, estos términos han sido reemplazados por el término trasplante de microbiota fecal . [ 14 ]

Investigación

Se están estudiando bacterias intestinales cultivadas como alternativa al trasplante de microbiota fecal. [ 68 ] Un ejemplo es la bacterioterapia rectal (RBT), desarrollada por Tvede y Helms, que contiene 12 cepas cultivadas individualmente de bacterias anaerobias y aerobias procedentes de heces humanas sanas. [ 69 ] También se han realizado investigaciones para identificar los microbios más relevantes dentro de los trasplantes fecales, que luego podrían aislarse y fabricarse mediante fermentación industrial ; estos productos estandarizados serían más escalables, reducirían el riesgo de infecciones por microbios no deseados y mejorarían el estudio científico del enfoque, ya que se administraría la misma sustancia cada vez. [ 70 ]

Uso veterinario

Los elefantes , hipopótamos , koalas y pandas nacen con intestinos estériles y, para digerir la vegetación, necesitan bacterias que obtienen al comer las heces de sus madres, una práctica denominada coprofagia . Otros animales comen estiércol. [ 71 ]

En medicina veterinaria , el trasplante de microbiota fecal se conoce como transfaunación y se utiliza para tratar animales rumiantes , como vacas y ovejas, alimentando el contenido ruminal de un animal sano a otro individuo de la misma especie para colonizar su tracto gastrointestinal con bacterias normales. [ 72 ]

Referencias

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