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Superantígeno

SEB , un superantígeno bacteriano típico (PDB:3SEB). El dominio β-grasp se muestra en rojo, el barril β en verde y el " bucle disulfuro " en amarillo. SEC3 (amarillo) forma un c...

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SEB , un superantígeno bacteriano típico (PDB:3SEB). El dominio β-grasp se muestra en rojo, el barril β en verde y el " bucle disulfuro " en amarillo.
SEC3 (amarillo) forma un complejo con una molécula MHC de clase II (verde y cian). Los SAgs se unen adyacentes a la hendidura de presentación de antígenos (púrpura) en el MHC-II.
Representación esquemática de la clase II del MHC .
El complejo del receptor de células T con las cadenas TCR-α y TCR-β, CD3 y las moléculas accesorias de cadena ζ.

Los superantígenos ( SAgs ) son una clase de antígenos que provocan una activación excesiva del sistema inmunitario . Específicamente, causan una activación no específica de las células T, lo que resulta en una activación policlonal de las células T y una liberación masiva de citocinas . Los superantígenos actúan uniéndose a lasproteínas MHC en las células presentadoras de antígenos (APC) y a los TCR en sus células T auxiliares adyacentes, reuniendo las moléculas de señalización y, por lo tanto, conduciendo a la activación de las células T, independientemente del péptido presentado en la molécula MHC. [ 1 ] Los SAgs son producidos por algunosvirus y bacterias patógenos , muy probablemente como un mecanismo de defensa contra el sistema inmunitario. [ 2 ] En comparación con una respuesta normal de células T inducida por antígeno , donde se activa el 0,0001–0,001% de las células T del cuerpo, estos SAgs son capaces de activar hasta el 20% de las células T del cuerpo. [ 3 ] Además, los anticuerpos anti- CD3 y anti- CD28 ( CD28-SuperMAB ) también han demostrado ser superantígenos altamente potentes (y pueden activar hasta el 100% de las células T).

La gran cantidad de linfocitos T activados genera una respuesta inmunitaria masiva que no es específica para ningún epítopo particular del SAg, lo que socava una de las fortalezas fundamentales del sistema inmunitario adaptativo : su capacidad para atacar antígenos con alta especificidad. Más importante aún, la gran cantidad de linfocitos T activados secreta grandes cantidades de citocinas , la más importante de las cuales es el interferón gamma . Este exceso de IFN-gamma, a su vez, activa los macrófagos . Los macrófagos activados, a su vez, sobreproducen citocinas proinflamatorias como IL-1 , IL-6 y TNF . El TNF es particularmente importante como parte de la respuesta inflamatoria del organismo. En circunstancias normales, se libera localmente en bajas concentraciones y ayuda al sistema inmunitario a combatir los patógenos. Sin embargo, cuando se libera sistémicamente en la sangre y en altas concentraciones (debido a la activación masiva de linfocitos T resultante de la unión del SAg), puede causar síntomas graves y potencialmente mortales, incluyendo choque séptico e insuficiencia multiorgánica .

Estructura

Las SAgs son producidas intracelularmente por bacterias y se liberan tras la infección como toxinas maduras extracelulares. [ 4 ]

Las secuencias de estas toxinas bacterianas están relativamente conservadas entre los diferentes subgrupos. Más importante que la homología de secuencia, la estructura 3D es muy similar entre los diferentes SAg, lo que resulta en efectos funcionales similares entre los diferentes grupos. [ 5 ] [ 6 ] Hay al menos 5 grupos de superantígenos con diferentes preferencias de unión. [ 7 ]

Las estructuras cristalinas de las enterotoxinas revelan que son proteínas compactas y elipsoidales que comparten un patrón de plegamiento característico de dos dominios , que comprende un dominio globular de barril β en el extremo NH2, conocido como pliegue de oligosacárido / oligonucleótido , una larga hélice α que se extiende diagonalmente por el centro de la molécula y un dominio globular en el extremo COOH . [ 5 ]

Los dominios poseen regiones de unión para el complejo mayor de histocompatibilidad de clase II ( MHC clase II ) y el receptor de células T (TCR), respectivamente. Al unir estos dos, el SAg provoca una activación inespecífica. [ 8 ]

Vinculante

Los superantígenos se unen primero al MHC de clase II y luego se coordinan con la cadena alfa o beta variable de los receptores de células T (TCR) [ 6 ] [ 9 ] [ 10 ].

MHC Clase II

Los SAg muestran preferencia por la forma HLA-DQ de la molécula. [ 10 ] La unión a la cadena α coloca al SAg en la posición adecuada para coordinarse con el TCR.

Con menor frecuencia, los SAg se unen a la cadena β polimórfica del MHC de clase II en una interacción mediada por un complejo de coordinación de iones de zinc entre tres residuos de SAg y una región altamente conservada de la cadena β del HLA-DR . [ 6 ] El uso de un ion de zinc en la unión conduce a una interacción de mayor afinidad. [ 5 ] Varios SAg estafilocócicos son capaces de entrecruzar moléculas del MHC uniéndose tanto a las cadenas α como β. [ 5 ] [ 6 ] Este mecanismo estimula la expresión y liberación de citocinas en las células presentadoras de antígeno, además de inducir la producción de moléculas coestimuladoras que permiten a la célula unirse y activar las células T de manera más eficaz. [ 6 ]

receptor de células T

La región de unión a células T del SAg interactúa con la región variable en la cadena beta (región Vβ) del receptor de células T. Un SAg dado puede activar una gran proporción de la población de células T porque el repertorio de células T humanas comprende solo alrededor de 50 tipos de elementos Vβ y algunos SAg son capaces de unirse a múltiples tipos de regiones Vβ. Esta interacción varía ligeramente entre los diferentes grupos de SAg. [ 8 ] La variabilidad entre diferentes personas en los tipos de regiones de células T que son predominantes explica por qué algunas personas responden más fuertemente a ciertos SAg. Los SAg del grupo I contactan con la Vβ en la región CDR2 y la región del marco de la molécula. [ 11 ] [ 12 ] Los SAg del grupo II interactúan con la región Vβ utilizando mecanismos que son dependientes de la conformación . Estas interacciones son en su mayor parte independientes de las cadenas laterales de aminoácidos Vβ específicas. Se ha demostrado que los SAg del grupo IV se unen a los tres bucles CDR de ciertas formas Vβ. [ 11 ] [ 12 ] La interacción tiene lugar en una hendidura entre los dominios pequeño y grande del SAg y permite que el SAg actúe como una cuña entre el TCR y el MHC. Esto desplaza el péptido antigénico lejos del TCR y elude el mecanismo normal de activación de las células T. [ 6 ] [ 13 ]

La potencia biológica del SAg (su capacidad de estimulación) está determinada por su afinidad por el TCR. Los SAg con mayor afinidad por el TCR provocan la respuesta más fuerte. [ 14 ] SPMEZ-2 es el SAg más potente descubierto hasta la fecha. [ 14 ]

Señalización de células T

El SAg establece enlaces cruzados entre el MHC y el TCR, induciendo una vía de señalización que resulta en la proliferación celular y la producción de citocinas. Esto ocurre porque un antígeno específico activa una célula T no por su estructura en sí , sino porque su afinidad le permite unirse al TCR durante un período de tiempo suficientemente prolongado, y el SAg imita esta unión temporal. Se han encontrado niveles bajos de Zap-70 en células T activadas por SAg, lo que indica que la vía de señalización normal de activación de las células T está alterada. [ 15 ]

Se plantea la hipótesis de que Fyn, en lugar de Lck , es activada por una tirosina quinasa , lo que conduce a la inducción adaptativa de anergia. [ 16 ]

Se activan tanto la vía de la proteína quinasa C como la vía de la proteína tirosina quinasa, lo que resulta en una mayor producción de citocinas proinflamatorias. [ 17 ]

Esta vía de señalización alternativa perjudica ligeramente las vías de calcio/calcineurina y Ras/MAPquinasa, [ 16 ] pero permite una respuesta inflamatoria focalizada.

Efectos

Efectos directos

La estimulación de las células presentadoras de antígeno y las células T por SAg provoca una respuesta principalmente inflamatoria, centrada en la acción de las células T cooperadoras Th1 . Algunos de los principales productos son IL-1 , IL-2 , IL-6 , TNF , interferón gamma (IFN-γ), proteína inflamatoria de macrófagos 1α (MIP-1α), MIP-1β y proteína quimioatrayente de monocitos 1 ( MCP-1 ). [ 17 ]

Esta liberación excesiva y descoordinada de citocinas (especialmente TNF) sobrecarga el organismo y produce erupciones cutáneas, fiebre y puede provocar insuficiencia multiorgánica, coma y muerte. [ 10 ] [ 12 ]

La eliminación o anergia de las células T activadas se produce tras la infección. Esto se debe a la producción de IL-4 e IL-10 por la exposición prolongada a la toxina. La IL-4 y la IL-10 regulan negativamente la producción de IFN-gamma, MHC de clase II y moléculas coestimuladoras en la superficie de las APC. Estos efectos generan células de memoria que no responden a la estimulación antigénica. [ 18 ] [ 19 ]

Un mecanismo por el cual esto es posible implica la supresión de las células T mediada por citocinas. El entrecruzamiento del MHC también activa una vía de señalización que suprime la hematopoyesis y aumenta la apoptosis mediada por Fas . [ 20 ]

El IFN-α es otro producto de la exposición prolongada a SAg. Esta citocina está estrechamente relacionada con la inducción de autoinmunidad, [ 21 ] y se sabe que la enfermedad autoinmune de Kawasaki es causada por la infección por SAg. [ 14 ]

La activación de SAg en las células T conduce a la producción del ligando CD40 que activa el cambio de isotipo en las células B a IgG , IgM e IgE . [ 22 ]

En resumen, las células T se estimulan y producen cantidades excesivas de citocinas, lo que resulta en la supresión de las células T mediada por citocinas y la eliminación de las células activadas a medida que el cuerpo recupera la homeostasis. Los efectos tóxicos del microbio y del SAg también dañan los tejidos y los sistemas orgánicos, una condición conocida como síndrome de shock tóxico . [ 22 ]

Si la inflamación inicial persiste, las células del huésped se vuelven anérgicas o son eliminadas, lo que resulta en un sistema inmunológico gravemente comprometido.

Efectos independientes de la superantigenicidad (indirectos)

Además de su actividad mitogénica, los SAgs pueden causar síntomas característicos de infección. [ 2 ]

Uno de estos efectos es el vómito . Este efecto se produce en casos de intoxicación alimentaria , cuando las bacterias productoras de SAg liberan la toxina, que es altamente resistente al calor. Existe una región específica de la molécula que es activa en la inducción de toxicidad gastrointestinal . [ 2 ] Esta actividad también es muy potente , y cantidades tan pequeñas como 20-35  μg de SAg pueden inducir el vómito. [ 10 ]

Los SAgs pueden estimular el reclutamiento de neutrófilos al sitio de infección de forma independiente de la estimulación de las células T. Este efecto se debe a la capacidad de los SAgs para activar las células monocíticas , estimulando la liberación de la citocina TNF, lo que conduce a una mayor expresión de moléculas de adhesión que reclutan leucocitos a las regiones infectadas. Esto provoca inflamación en los pulmones, el tejido intestinal y cualquier lugar que las bacterias hayan colonizado . [ 23 ] Si bien pequeñas cantidades de inflamación son naturales y beneficiosas, la inflamación excesiva puede provocar destrucción tisular.

Uno de los efectos indirectos más peligrosos de la infección por SAg se refiere a la capacidad de los SAg para aumentar los efectos de las endotoxinas en el cuerpo. Esto se logra reduciendo el umbral de endotoxicidad. Schlievert demostró que, cuando se administran conjuntamente, los efectos de los SAg y las endotoxinas se magnifican hasta 50 000 veces. [ 9 ] Esto podría deberse a la menor eficiencia del sistema inmunitario inducida por la infección por SAg. Además de la relación sinérgica entre la endotoxina y los SAg, el efecto de "doble impacto" de la actividad de la endotoxina y los SAg produce efectos más perjudiciales que los observados en una infección bacteriana típica. Esto también implica a los SAg en la progresión de la sepsis en pacientes con infecciones bacterianas. [ 22 ]

Enfermedades asociadas a la producción de superantígenos

Tratamiento

Los objetivos principales del tratamiento médico son estabilizar hemodinámicamente al paciente y, si está presente, eliminar el microbio que produce los SAg. Esto se logra mediante el uso de vasopresores , reanimación con líquidos y antibióticos . [ 2 ]

El cuerpo produce de forma natural anticuerpos contra algunos SAg, y este efecto puede potenciarse estimulando la producción de estos anticuerpos por parte de las células B. [ 26 ]

Los conjuntos de inmunoglobulinas son capaces de neutralizar anticuerpos específicos y prevenir la activación de las células T. Se han creado anticuerpos y péptidos sintéticos para imitar las regiones de unión de SAg en el MHC de clase II, bloqueando la interacción y previniendo la activación de las células T. [ 2 ]

Los inmunosupresores también se emplean para prevenir la activación de las células T y la liberación de citocinas. Los corticosteroides se utilizan para reducir los efectos inflamatorios. [ 22 ]

Evolución de la producción de superantígenos

La producción de SAg corrompe eficazmente la respuesta inmune, permitiendo que el microbio que secreta el SAg se transporte y transmita sin control. Un mecanismo por el cual esto ocurre es mediante la inducción de anergia de las células T a antígenos y SAg. [ 15 ] [ 18 ] Lussow y MacDonald demostraron esto al exponer sistemáticamente a animales a un antígeno estreptocócico. Encontraron que la exposición a otros antígenos después de la infección por SAg no provocaba una respuesta inmune. [ 18 ] En otro experimento, Watson y Lee descubrieron que las células T de memoria creadas por estimulación antigénica normal eran anérgicas a la estimulación con SAg y que las células T de memoria creadas después de una infección por SAg eran anérgicas a toda estimulación antigénica. El mecanismo por el cual esto ocurrió no se determinó. [ 15 ] Los genes que regulan la expresión de SAg también regulan mecanismos de evasión inmune como la proteína M y la expresión de la cápsula bacteriana , lo que apoya la hipótesis de que la producción de SAg evolucionó principalmente como un mecanismo de evasión inmune. [ 27 ]

Al comparar la estructura de los dominios SAg individuales con otras proteínas estreptocócicas que se unen a inmunoglobulinas (como las toxinas producidas por E. coli ), se observó que los dominios se asemejan individualmente a miembros de estas familias. Esta homología sugiere que los SAg evolucionaron mediante la recombinación de dos motivos de hebra β más pequeños. [ 28 ]

Las toxinas "similares a superantígenos estafilocócicos" (SSL) son un grupo de proteínas secretadas estructuralmente similares a los SAgs. En lugar de unirse al MHC y al TCR, se dirigen a diversos componentes de la inmunidad innata, como el complemento , los receptores Fc y las células mieloides . Una forma en que las SSL se dirigen a las células mieloides es uniéndose al glicano sialilactosamina en las glicoproteínas de superficie. [ 29 ] En 2017, se descubrió que un superantígeno también tenía la capacidad de unirse a glicanos. [ 30 ]

Superantígenos endógenos y virales

Las exotoxinas estimulantes de linfocitos menores (Mls; P03319 ) se descubrieron originalmente en las células estromales del timo de ratones. Estas toxinas están codificadas por genes SAg que se incorporaron al genoma del ratón a partir del virus del tumor mamario del ratón (MMTV). La presencia de estos genes en el genoma del ratón permite que este exprese el antígeno en el timo como un mecanismo de selección negativa para los linfocitos con una región Beta variable susceptible a la estimulación por el SAg viral. Como resultado, estos ratones son inmunes a la infección por el virus en etapas posteriores de su vida. [ 2 ]

Aún no se ha identificado una selección endógena dependiente de SAg similar en el genoma humano, pero se han descubierto SAg endógenos y se sospecha que desempeñan un papel integral en la infección viral. Se sabe que la infección por el virus de Epstein-Barr , por ejemplo, causa la producción de un SAg en las células infectadas, pero no se ha encontrado ningún gen para la toxina en el genoma del virus. El virus manipula la célula infectada para que exprese sus propios genes SAg, y esto le ayuda a evadir el sistema inmunitario del huésped. Se han encontrado resultados similares con la rabia , el citomegalovirus y el VIH . [ 2 ] En 2001, se descubrió que el EBV en realidad transactiva un superantígeno codificado por el gen env ( O42043 ) de HERV-K18 . En 2006, se descubrió que el EBV lo hace acoplándose a CD2 . [ 31 ]

Los dos superantígenos virales no tienen homología con los superantígenos bacterianos mencionados anteriormente, ni tampoco son homólogos entre sí.

Referencias

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Lecturas adicionales

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